血管炎肾损害

第三章  血管炎肾损害 一、概述 系统性血管炎(systemic vasculitis)是指一组血管壁炎症坏死为病理特性的多系统损害的疾病，又称血管炎综合征。按其病因可分为原发性和继发性两类，原发性者病因未明，约占70％，继发性者如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、贝切特病、过敏性紫癜、特发性混合性冷球蛋白血症、乙肝病毒感染、恶性肿瘤及放射性等所致的血管炎。 原发性系统性血管炎按受累的血管大小，可分为三类，即大血管炎、中血管炎及小血管炎。大血管炎如巨细胞性动脉炎(主要侵犯颞动脉，多伴风湿性肌痛)及大动脉炎(又称Takayasu动脉炎),主要累及主动脉及其分支，可发生无脉症或肾动脉狭窄性高血压；中血管炎如经典结节性多动脉炎及川崎病(Kawasaki病,又称黏膜皮肤淋巴结综合征,累及各种动脉，多见于儿童；小血管炎如韦格纳(Wegener肉芽肿病)、显微型多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、过敏性紫癜以及皮肤白细胞破碎性血管炎等。 1994年在美国Chapel Hill召开的国际会议上将原发性系统性血管炎分为大、中、小血管受累。原发性小血管炎，指以小血管（包括小动脉、微小动脉、毛细血管和小静脉）受累的一组疾病，患者常有不规则发热、关节及肌肉疼痛、体重下降等非特异性症状，并可累及全身多个系统，临床上的疾病谱主要包括韦格纳氏肉芽肿病（WG）、显微镜下型多血管炎（MPA）、变应性肉芽肿性血管炎（CSS）等。原发性小血管炎最常见的受累器官是肾脏和肺脏，而眼、耳、鼻、皮肤、关节、肌肉、胃肠道和外周神经等也很常见，但常被误漏诊。组织病理学的检查是最为重要的诊断依据。原发性小血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征，即现为小血管节段性纤维素样坏死，和(或)中性粒细胞碎裂。不仅小动脉，有时中动脉也可受累，但最常被侵犯的是毛细血管(如肾小球毛细血管和肺泡毛细血管)、小静脉，微小动脉。坏死性小血管炎可发生在不同组织器官，引起相应组织器官的临床症状，故而临床表现不尽相同。 以中等大小的血管炎为主的疾病，往往有小血管炎病变存在，以小血管炎为主的疾病，也可存在中血管炎病变。此外，巨细胞性动脉炎，Kawasaki病，结节性多动脉炎及显微型多动脉炎等在病理上无肉芽肿形成，而Takayasu动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎及Wegener肉芽肿病等在病理上有肉芽肿病变：因此，至目前为止，还没有一个合理而公认的分类法。 至于血管炎综合征导致肾损害问题，目前认为大、中血管很少引起坏死性肾小球肾炎，主要由于肾前血管或肾小球前血管因炎症、坏死导致血管狭窄或闭塞，引起肾小球缺血性病变，或因肾动脉狭窄性高血压致使肾损害；小血管炎如显微型多血管炎、Wegener肉芽肿病及变应性肉芽肿性血管炎均直接侵害肾小球毛细血管,导致坏死性血管炎伴新月体形成。本章节主要讨论原发性小血管炎。 二、诊断思路 （一）病史要点 原发性小血管炎好发于中老年，50-60岁为肾脏受累高发病龄，男性多见。多数患者有上呼吸道感染样或药物过敏样前驱症状，好发于冬季。 肾外表现    患者常有不规则发热、疲乏、皮疹、关节疼痛、肌肉病、消化道症状(如腹痛)、神经炎及体重下降等非特异性症状。原发性小血管炎几乎可累及任何一个系统器官，其中较为常见的受累脏器为肾脏、皮肤、关节、肺等。约70％原发性小血管炎有肾外表现，其中约1／3患者仅有肺部受累的临床表现。 肾脏表现   70％—80％原发性小血管炎有肾脏受累的临床表现，但病理学检查则几乎所有患者均有肾脏受累的病理改变。25％—30％原发性小血管炎仅累及肾脏，即表现为坏死性新月体肾炎。受累患者几乎均有血尿(肾小球源性血尿)，可伴有红细胞管型，肉眼血尿约占1／3病例。多伴有不同程度的蛋白尿，国外学者报道很少出现肾病综合征范畴的蛋白尿(<10％)，但国内报道呈大蛋量白尿或肾病综合征表现的患者比例明显较高，可达1/2—2／3。高血压并不多见或较轻，偶有少数患者出现严重或急进性高血压。约半数患者呈急进性肾炎综合征，早期出现少尿、无尿、肾功能进行性恶化，但也有部分患者为非少尿型急性肾功能衰竭。少数患者肾功能呈缓慢渐进性减退，偶见个别患者肾功能可维持正常。一般认为肾功能恶化程度与新月体形成的广泛程度和大小相关。 1、Wegener肉芽肿病为一种小动脉、毛细血管及小静脉肉芽肿性炎症坏死病变。（图3-3）主要侵犯呼吸道、肾脏及其他部位的小血管。按临床特征和病理学的差异，可分为周身型和局限型。约70％—80％病人常先有鼻塞，鼻衄及脓性分泌物等鼻咽及鼻旁窦坏死性肉芽肿血管炎，继发细菌感染、粘膜糜烂，破坏鼻中隔及骨质，形成马鞍鼻。继之出现咳嗽、胸痛、咯血等肺炎及胸膜炎症状，x线胸片可见结节或薄壁空洞，或见浸润阴影，此称Wegener肉芽肿二联征。如同时侵害肾脏则称三联征。此外，尚可有结膜炎、巩膜炎、眼球突出、视力障碍、耳痛、鼓膜穿孔及耳聋。半数病人可有紫斑、淤斑及坏死性丘疹等皮肤坏死性血管炎表现。文献报道Wegener肉芽肿病约77．8％有肾内坏死性血管炎，发生肉芽肿病变占66．7％，故为本病的主要表现，并决定预后。轻者呈局灶性或轻度系膜增殖性肾炎，重者为弥漫增殖性肾炎伴广泛新月体形成或坏死性肾小球肾炎。临床上，轻者仅为无症状性尿异常，可出现肾病综合征，约半数发展为急进性肾炎。 2、微型多血管炎(MPA)的临床特征为急进性肾小球肾炎，同时累及肺，出现坏死性肺泡毛细血管炎（图3-4，5）。病人有咯血、呼吸困难，胸片见到两肺中下部炎症改变，Falk(1990)称之为肺肾综合征，在RPGN Ⅲ型，即所谓无或微量免疫球蛋白沉积型约80％是由此型小血管炎所引起。 3、变应性肉芽肿性血管炎又称Churg-Strauss综合征。病变可累及全身小血管，血管壁除炎症、坏死之外，有肉芽肿形成及嗜酸性白细胞浸润（图3-6）。本病有三个临床特点：①过敏性哮喘，过敏性鼻炎或鼻息肉；②血中嗜酸性白细胞增多（>10％）；③心、胃肠道及皮肤可出现血管炎病变。心脏受累导致心律失常、心包炎、缺血性心脏病或心力衰竭为本病死亡的主因。以往认为侵犯肾小血管较少见，但肾内小血管及肾小球毛细血管可呈现局灶节段性坏死炎症，肾间质嗜酸性白细胞浸润或肉芽肿形成，重者肾小球有大量新月体形成，呈急进性肾小球肾炎，很快发生肾功能衰竭。    （二）查体要点 （三）辅助检查 1．主要检查 （1）最有价值的是血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）测定，即使缺乏病理根据，ANCA亦可帮助诊断。但ANCA阳性亦可偶见于继发性小血管炎、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、冷球蛋白血症等，应注意鉴别。抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)用荧光免疫方法检查有两种图型：①胞浆型(C—ANCA)，粒细胞浆均匀着色，对Wegener肉芽肿有很高特异性。活动期的全身性Wegener肉芽肿病人绝大多数为阳性，缓解后一般效价下降或转阴，C—ANCA所识别的抗原是一种位于中性粒细胞颗粒内，分子量为29KD的丝氨酸蛋白酶(PR3)；②核周型(P—ANCA)，着色集中在分叶核的核周边，除见于Wegener肉芽肿，也见于其他血管炎，如显微镜下多动脉炎，新月体性肾炎及结缔组织病如红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病等。P—ANCA所识别的抗原主要是髓过氧化酶(MPO)。ANCA对血管炎可能有致病作用。图3-1，2 （2）、组织活检对诊断很重要。 ANCA阳性肾小球肾炎的特征是肾小球毛细血管壁坏死及新月体形成，免疫荧光镜检为无或微量免疫沉积物。ANCA阳性、微量免疫沉积物的肾小球肾炎病人约75％存在系统性小血管炎。光学显微镜检查肾小球绝大多数表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成(90％患者)，一般肾小球内无明显细胞增殖，肾小球 毛细血管袢坏死区域基底膜断裂，肾小囊壁粘连、破裂，肾小球周围可伴有多核巨细胞浸润。多种不同病变和(或)病变的不同阶段可同时存在，如细胞性和纤维性新月体、肾小球节段性坏死及肾小球硬化可同时发现。受累的肾小血管病变呈局灶节段性分布，肾活检标本中20％-50％显示肾小球以外的肾小动脉呈纤维素样坏死。常有不同程度、范围不一的肾间质炎症病变，炎症细胞通常为淋巴细胞、单核细胞及浆细胞，偶尔有较丰富的嗜酸性粒细胞。间质病变程度、范围与肾小球病变的严重性和受累肾小球的比例相关。病变后期或慢性病变时可有肾间质广泛纤维化和肾小管萎缩。 在肾间质偶尔可见上皮样细胞和巨细胞形成的以血管为中心的肉芽肿样病变。肾小管周围血管炎偶可引起出血性髓质间质炎。免疫荧光和电子显微镜检查一般无免疫复合物或电子致密物发现，或仅有微量沉着。 2．其他检查 普通的实验室检查缺乏诊断特异性。病人可有血沉快，C反应蛋白阳性，γ-球蛋白升高，类风湿因子阳性，补体C3多正常，血白细胞多见升高，血小板可增高，多有正细胞正色素性贫血。部分患者，特别是过敏性肉芽肿性血管炎患者嗜酸性粒细胞可增高，其中血沉和C反应蛋白与病情活动相关，虽不如ANCA特异、敏感，但对判断病情活动、预测复发有较为重要的价值。血管造影对原发性小血管炎诊断无帮助，肌肉活检敏感性较差。 （四）诊断 原发性小血管炎肾损害的诊断有: ①中、老年人有原因不明发热、体重下降、贫血、蛋白尿、血尿、水肿、肾功能进行性减退、伴或不伴多脏器损害; ②皮肤、肌肉、肾脏活检有节段性坏死性小管炎及节段性坏死性肾小球肾炎或伴有新月体形成, 免疫荧光检查免疫球蛋白阴性或弱阳性在肾小球血管壁沉积。③血清学检查ANCA 阳性, 并用酶联免疫 吸附法测到特异抗原的M PO 或PR3, 可提高诊断的阳性率。 以上3 条可诊断系统性小血管炎, 结合临床对有肉芽肿炎症, 伴有肺部及鼻腔坏死性血管炎或肉芽肿形成患者可诊断韦格纳氏肉芽肿; 对没有肉芽肿炎症、有肺部病变者可诊断显微镜下多血管炎; 对肉芽肿、伴有肺部气喘发作者, 血中嗜酸性细胞增多者, 诊断为过敏性肉芽肿性血管炎;没有肾外表现者可诊断为特发性坏死性小血管炎或特发性坏死性新月体肾炎。 （五）诊断步骤  临床表现出现以下症状应想到血管炎：①多系统损害；②活动性肾小球肾炎；③缺血性或淤血性症状和体征，特别是年轻人；④隆起性紫癜以及其他结节性坏死性皮疹；⑤多发性单神经炎；⑥不明原因的发热。图3-7 （六）鉴别诊断 区别韦格纳(Wegener肉芽肿病)、显微型多血管炎（MPA）、变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）这三种原发性小血管炎，主要凭临床诊断和病理学诊断，血清P—ANCA和C—ANCA在这三种小血管炎均可阳性。MPA并发的肾小球肾炎病人不发生哮喘，无肉芽肿形成；Wegener肉芽肿病所致的，常有肺出血、皮肤紫斑、腹痛、多发性单神经炎，并侵犯上或下呼吸道，无哮喘病史。Churg-Strauss综合征所致者有血中嗜酸性白细胞增多及哮喘史。 三、治疗措施 （一）．去除病因，如避免或消除药物过敏原，对病因进行治疗如抗感染等。感染可能是原发性小血管炎复发和(或)发病的诱因，尤其是韦格纳肉芽肿。近年来有研究认为鼻部携带金黄色葡萄球菌是韦格纳肉芽肿复发的重要原因，应用复方新诺明可明显减少复发。 （二）治疗基础疾病，如结缔组织病，肿瘤。 （三）对局限在皮肤的血管炎常用抗组胺类药，如氯苯那敏12mg/d，苯茚胺75mg/d，分3次服，及非甾体抗炎药，如吲朵美辛，75～150mg/d，布洛芬1.2～2g/d，分3次服。 （四）全身性血管炎一般需用肾上腺糖皮质激素，如为坏死性血管炎通常应加免疫抑制剂，如环磷酰胺，根据病情选择口服给药或静脉冲击疗法。尽管对原发性小血管炎及其肾损害的治疗并无完全统一的，但国内外研究均表明肾上腺皮质类固醇与细胞毒药物联合使用可明显提高生存率，治疗效果明显优于单独使用肾上腺皮质类固醇。近年来采用联合用药治疗方案，显微镜下小血管炎1年存活率达80％—100％、5年存活率达70％—80％，韦格纳肉芽肿1年存活率可达80％—95％。 对原发性小血管炎治疗可分为初期(诱导)治疗和维持治疗，对重症患者应采取必要的抢救措施。泼尼松(龙)初期治疗剂量为1mg／(kg·d)，顿服或分次服，一般治疗4-8周后，每l-2周减5mg，直到全部撤完，整个疗程至少6个月。部分学者坚持少量泼尼松(龙)(10-20mg )治疗应维持2年，甚至更长。 环磷酰胺（CTX）治疗一般在泼尼松(龙)治疗后l0-14天开始，初期治疗口服剂量为1-3 mg/(kg·d)，持续12周或初期治疗即静脉用药，剂量为每次15mg／kg或0.6-1.0／次，每月1次，连续6次，维持治疗为每2-3月1次，剂量同前。因原发性小血管炎复发率为30％—50％，为了减少停药后复发，应较长时间维持使用细胞毒药物。对中度肾脏损害的患者， 经过诱导缓解之后，采用硫唑嘌呤进行维持治疗，与继续应用环磷酰胺相比，疗效相当，但远期毒性明显减轻。欧州学者推荐此后应用硫唑嘌呤2mg／(kg.d)口服，作为维持治疗，一般维持治疗时间1.5-2年。 合并有肺出血或其他明显活动，重度肾脏受累的患者，尤其是急进型肾小球肾炎，应积极进行免疫抑制疗法，因为新月体性ANCA阳性肾小球肾炎约80％迅速进入终末期肾脏病（ESRD）。甲泼尼龙7mg／(kg·d)静脉冲击3日，继之服泼尼松l mg／(kg．d)，同时口服CTX 2mg／(kg·d)，或静脉冲击CTX 0.5-0.8g／m2每月1次，严重肺出血可用血浆置换术，其治疗作用对肺出血较为肯定、迅速。诱导治疗阶段加血浆置换优于单用药物冲击治疗，诱导治疗一般采用强化血浆置换疗法，每次置换血浆3-4L，每日1次，连续7天，其后可数日1次。 （五）可加用抗血小板聚集剂，如阿司匹林3～10mg/kg·d，次服血管扩张药，如硝苯地平30mg/d，硝酸异山梨醇酯30mg/d，分3次服。坏死性血管炎病人不宜用肝素及双香豆素类抗凝剂，以免发生严重出血。 （六）联合应用抗CD4和抗CD52人源的单克隆抗体治疗部分难治性韦格纳肉芽肿可诱导其缓解，这一疗法起效迅速，并有利于糖皮质类固醇和细胞毒药物撤退，感染等不良反应的发生减少。这一治疗方法为今后尝试治疗原发性小血管炎甚至其他自身免疫性疾病提供了一种新的途径。 （七）其他  血浆置换疗法可用于治疗冷球蛋白血症性血管炎。对其他类型血管炎无肯定疗效。将特异性ANCA靶抗原（MPO）结合到树脂上，用于吸附患者血清中相应的ANCA，目前已有少数病例的试验治疗报道。在完成人工重组多种ANCA特异性靶抗原基础上，应用特异性免疫吸附法是一种值得探索的特异性治疗途径。10％-20％原发性小血管炎患者进入ESRD，而依赖维持透析。原发性小血管炎肾损害有复发倾向，已有移植肾再次受累的报道。 （八）连续监测ＡＮＣＡ的滴度、临床表现以及炎症活动指标（如Ｃ反应蛋白与血沉）对调整治疗方案很有帮助。 （九）治疗步骤  图3-8 四．预后评估 血管炎肾损害① 早期诊断比较困难，常常延误治疗；② 治疗无特异性，１０％～３０％的患者常规治疗无效；③ 治疗相关的并发症发生率高；④ 诱导缓解后的复发率高达２０％～２５％以上；⑤ 远期肾存活率低，５年肾存活率不足７５％。A1tman提议病变局限于上呼吸道不损害肾，预后较好，有可能自缓，称为Wegener肉芽肿；能侵犯上呼吸道、下呼吸道、肾脏、皮肤及眼部者，预后较差，可迅速致死，称为Wegener肉芽肿病。 五、最新进展和展望 除硫唑嘌呤以外，其他药物，例如甲氨蝶呤、霉酚酸酯（ＭＭＦ）及／或抗肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）治疗等在维持治疗阶段是否有效尚需进行研究证实。对于标准治疗方案无反应的患者，已经证实静脉注射丙种球蛋白以及抗Ｔ细胞与抗Ｂ细胞治疗是有效的。这些治疗药物均十分昂贵，是否可以降低血管炎患者的住院费用目前还不得而知。据统计，在美国每年因此将花费超过１.5亿美元。其他药物，如环孢素、抗ＴＮＦ抗体、来氟米特，１５－去氧精胍素、甲氨蝶呤以及ＭＭＦ的作用目前正在评估之中。正在进行的有关ＡＮＣＡ相关性血管炎治疗的临床研究还有ＭＥＰＥＸ试验（观察甲泼尼龙或血浆置换对重症肾脏血管炎的疗效）、ＮＯＲＡＭ试验（观察甲氨蝶呤与环磷酰胺对早期系统性血管炎的疗效）、ＣＹＣＬＯＰＳ试验（每日口服环磷酰胺与静脉冲击环磷酰胺治疗肾脏血管炎疗效的比较）以及ＳＯＬＵＴＩＯＮ（抗胸腺细胞球蛋白对顽固性血管炎的作用）等。 （毛慧娟） [参考文献] 1、肾脏病学（第二版）。王海燕主编。人民卫生出版社 2、肾脏病学（第三版）。钱桐荪主编。华夏出版社 3、当代肾脏病学。林善锬主编。上海科技教育出版社 4、实用内科。黄峻，陆凤翔主编。江苏科学技术出版社 5、实用肾脏病学。董德长主编。上海科学技术出版社 6、R.J. Falk, J.C. Jennette。Thoughts about the classification of small vessel vasculitis. J      NEPHROL 2004; 17: 3-9 7、Langford, C. A. et. al. Ann Intern Med 1998;129:49-58 图3-2免疫荧光法检测C-ANCA 图3-1 免疫荧光法检测P-ANCA 图3-3 WG见肾小球周肉芽肿形成 图3-4 MPA 见肾小动脉炎 图3-5 MPA见肾小球中新月体形成 图3-6 变应性肉芽肿性血管炎患者胸膜活检见嗜酸性细胞血管炎 图3-8 治疗步骤图 图3-7 诊断流程图 图9 WG见肾小球周肉芽肿形成