2012年拯救严重脓毒症和感染性休克治疗国际指南

2012年拯救严重脓毒症和感染性休克治疗国际指南 拯救脓毒症运动（SSC）会议于2012年对2008年“拯救脓毒症和感染性休克治疗国际指南”进行了修订，相关内容发表在2013年2月出版的《重症医学》（Crit Care Med）杂志上。 严重脓毒症（继发于已有或可疑感染的急性器官功能障碍）和感染性休克（严重脓毒症伴经液体复苏难以逆转的低血压）是影响人类健康的重要问题，每年影响了全球数百万患者，其中有1/4或更多的患者发生死亡，并且病死率仍在不断增加。与多发性创伤、急性心肌梗死或卒中类似，严重脓毒症发生第一时间内所采取的治疗及时程度及恰当性很可能影响患者的转归。 来自30个国际学术组织的68名国际专家通过分组、远程电话、电子邮件以及全体会议等方式进行讨论，应用推荐等级的评估、制定与（The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）系统方法对证据的质量及建议等级进行再次评价，对2008年“拯救脓毒症和感染性休克治疗国际指南”相关内容进行了修订。此次发布的指南旨在为临床医师治疗严重脓毒症或感染性休克提供指导，主要就以下方面的问题提出了建议： 严重脓毒症的治疗 A. 早期复苏 1. 对于脓毒症诱导的组织灌注不足（表现为采用早期液体冲击疗法后，低血压持续存在或血乳酸浓度≥4 mmol/L）患者，进行程序性定量复苏。一旦确定组织灌注不足即应开始复苏，而不是延迟到患者转入ICU后开始实施。在进行复苏的最初6 h内，脓毒症诱导组织灌注不足的早期复苏目标为：（a）中心静脉压（CVP）8~12 mm Hg；（b）平均动脉压（MAP）≥65 mm Hg；（c）尿量≥0.5 mL·kg-1·h-1，（d）中心静脉（上腔静脉）血氧饱和度（ScvO2）或混合静脉血氧饱和度（SvO2）分别为70%或65%（1C），并将此目标作为治疗的一部分。 2. 对于以乳酸浓度升高为标志的组织灌注不足患者，复苏目标为使乳酸浓度恢复至正常水平（2C）。 B. 脓毒症的筛查及改善预后 1. 对于可能感染严重疾病的患者，常规筛查有无严重脓毒症，以早期发现脓毒症，并早期采取治疗（1C）。 2. 应尽最大努力改善严重脓毒症患者的转归（UG）。 C. 诊断 1. 如果获得培养结果不会显著延迟（＞45 min）开始抗生素治疗的时间，那么在开始抗生素治疗之前先获取适宜的培养标本（1C）。为了更有效地得到病原体，建议在开始抗生素治疗之前对患者至少采集两处血液标本（需氧瓶和厌氧瓶），一处为经皮穿刺抽取，另一处为经血管内置管处留取血液标本（除非为不足48 h的近期置管）。如果从不同的部位采集血液标本，则可同时采集上述血液标本。其他方面的培养（条件允许时尽可能留取），包括尿液、脑脊液、伤口、呼吸道分泌物或其他体液也可能为感染源，如果获得上述培养不会显著延迟开始抗生素治疗的时间，在开始抗生素治疗之前，获取上述标本（1C）。 2. 采用血浆(1,3)-β-D葡聚糖（2B）、甘露聚糖和抗-甘露聚糖抗体检测（2C），对侵袭性念珠菌感染进行鉴别诊断。 3. 对患者快速进行影像学检查，以确定潜在的感染源。一旦明确存在潜在感染源，立即获取其标本，同时还应考虑到患者转运及进行有创操作（如，如果决定转运患者进行CT引导下细针穿刺活检检查，应该认真权衡该有创监测）的危险。除了进行影像学检查，床旁超声可以避免患者转运（UG）。 D. 抗生素治疗 1. 确认感染性休克（1B）或严重脓毒症未出现感染性休克（1C）时，1 h内静脉给予有效的抗生素治疗。 2a. 早期经验性抗感染治疗包括一种或者更多的药物，这些药物可以对抗所有的可能病原体[细菌和（或）真菌或病毒]，并且要有足够的药物浓度可以渗透到可能导致脓毒症的组织中（1B）。 2b. 每天对抗生素治疗方案进行评估，以逐渐减少药物使用，防止产生耐药，减少毒性及降低费用（1B）。 3. 对于出现脓毒症但随后无感染证据的患者，临床医师可根据低原降钙素水平或相似的生物标志，协助停止经验性抗生素治疗（2C）。 4a. 基于患者的已存疾病和局部感染情况，经验性抗生素治疗应能对抗最可能的病原体。对于合并中性粒细胞减少的严重脓毒症患者（2B）以及合并多重耐药菌（如不动杆菌和假单胞菌）感染的难治性患者（2B），进行经验性抗生素联合治疗。对于合并由呼吸衰竭和感染性休克引起的严重感染患者，采用超广谱β内酰胺酶与氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类药物联合治疗绿脓杆菌菌血症（2B）。与之类似，对于感染性休克患者，建议采用更复杂的超广谱β内酰胺酶和大环内脂类药物联合治疗肺炎链球菌感染引起的菌血症（2B）。 4b. 对于严重脓毒症患者，建议经验性抗生素联合治疗不超过3~5 d。一旦确定病原体，应逐渐减少药物至选择最恰当的单药治疗（2B）。例外情况包括，通常应避免氨基糖苷类抗生素单药治疗，尤其是对于合并绿脓杆菌感染引起的脓毒症患者，对于合并心内膜炎患者，应延长抗生素联合治疗的疗程。 5. 临床上，典型的治疗疗程一般为7~10 d；对于临床治疗反应慢、感染病灶未完全清除、合并金黄色葡萄球菌感染引起的菌血症；有真菌及病毒感染或包括中性粒细胞减少在内的免疫缺陷患者，应当适当延长治疗疗程（2C）。 6. 此次发布指南建议对于由病毒感染引起的严重脓毒症或感染性休克患者，尽早开始抗病毒治疗（2C）。 7. 对于被确定由非感染性因素引起的严重炎症患者，不应使用抗生素治疗（UG）。 E. 感染源的控制 1. 对于需要紧急控制感染源的特定解剖学感染，如坏死性软组织感染、腹膜炎、胆管炎、肠梗死，应尽快寻找病因并确定或排除诊断，如果可行，在确诊后12 h内采取干预措施以控制感染源（1C）。 2. 当确定胰腺周围坏死并可能成为潜在的感染源时，最好延迟至能够明确区分有活力组织和坏死组织后再采取干预措施（2B）。 3. 对于合并严重感染性休克的患者，当需要控制感染源时，采用对生理损伤最小的有效干预措施，如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流（UG）。 4. 建立其他血管通路后，应立即去除那些可能成为严重脓毒症或感染性休克感染源的血管辅助装置（UG）。 F. 感染的预防 1a. 采用或探讨选择性口咽去污（SOD）和选择性消化道去污（SDD）方法，以降低呼吸机相关肺炎（VAP）的发生率；这些感染控制方法可在医疗保健单位或区域实施，因为它们已被证明在上述场所仍然有效（2B）。 1b. 对于患严重脓毒症的ICU患者，可口服葡萄糖酸氯己定进行口咽部去污，从而降低VAP的发生危险（2B）。 血流动力学支持与辅助疗法 G. 严重脓毒症的液体疗法 1. 对于严重脓毒症及感染性休克患者，早期复苏应选择晶体液（1B）。 2. 对于严重脓毒症及感染性休克患者，避免采用羟乙基淀粉（HES）进行液体复苏（1B）。 3. 对于严重脓毒症及感染性休克患者，当患者需要大量晶体液进行液体复苏时，可应用白蛋白（2C）。 4. 对于合并脓毒症诱导的组织灌注不足且怀疑血容量不足的患者，初始液体冲击疗法应达到以最小30 mL/kg的剂量输注晶体液（此方法的部分作用与输注白蛋白等效）。对于某些患者，可能需要以更快的速度输入更大量的液体（1C）。 5. 采用液体冲击疗法持续补液，直至基于动态指标（如脉压、每搏输出量改变）或静态指标（动脉压、心率）评估，血流动力学得到改善（UG）。 H. 血管升压类药物 1. 应用血管升压药治疗的初始目标为，使MAP达到65 mm Hg（1C）。 2. 将去甲肾上腺素作为首选血管升压药（1B）。 3. 当需要更多的血管升压药才能维持足够的血压时，应用肾上腺素（加用或替代去甲肾上腺素）（2B）。 4. 可在去甲肾上腺素基础上加用血管升压素（达0.03 U/min），以达到目标MAP，或减少去甲肾上腺素剂量（UG）。 5. 不建议初始单一应用小剂量血管升压素治疗脓毒症诱导低血压，剂量高于0.03~0.04 U/min的血管升压素应用作挽救治疗（应用其他血管升压药未达到足够的MAP）（UG）。 6. 仅在快速性心律失常及绝对或相对心动过缓发生风险低的高度选择性患者中，以多巴胺作为去甲肾上腺素的替代血管升压药（2C）。 7. 不建议应用去氧肾上腺素治疗感染性休克，除外下列情况：(a) 应用去甲肾上腺素引起严重心律失常，(b) 心输出量偏高和血压持续偏低，(c) 当正性肌力药物/血管升压药与小剂量血管升压素联合应用未能达到目标MAP，应用去氧肾上腺素进行挽救治疗（1C）。 8. 不建议将小剂量多巴胺作为肾脏保护药物（1A）。 9. 对于所有需要应用血管升压药治疗的患者，如果条件允许，尽快置入动脉导管（UG）。 I. 正性肌力药物治疗 1. 存在下列情况时，以达20 μg·kg-1·min-1的速度试验性输注多巴酚丁胺或已使用血管升压药时加用多巴酚丁胺：（a） 心脏充盈压升高、心输出量降低提示心肌功能障碍，（b） 尽管已取得了充足的血容量和足够的MAP，仍出现灌注不足征象（1C）。 2. 反对通过应用增加心脏指数的方法来预先确定超常水平（1B）。 J. 皮质类固醇 1. 对于成人感染性休克患者，如果通过充分的液体复苏和血管升压药治疗能够使血流动力学恢复稳定，则不建议静脉给予氢化可的松。如果患者对上述方法不敏感，只建议以200 mg/d剂量静脉给予氢化可的松（2C）。 2. 不建议采用促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验，鉴别需要接受氢化可的松治疗的成人感染性休克患者亚群（2B）。 3. 当不再需要血管升压类药物时，建议临床医师放弃对患者进行类固醇治疗（2D）。 4. 对于脓毒症未发生休克的治疗，不建议应用皮质类固醇（1D）。 5. 当给予小剂量氢化可的松时，建议采用连续静脉输注，而不是重复推注（2D）。 严重脓毒症的支持疗法 K. 血制品输注 1. 一旦发现成人患者的组织灌注不足难以减轻，如心肌缺血、严重低氧血症、急性出血或缺血性冠状动脉疾病，建议当血红蛋白水平下降至＜70 g/L时，输注红细胞，使血红蛋白水平维持在70~90 g/L（1B）。 2. 不建议将促红细胞生成素作为严重脓毒症所致贫血的特殊治疗（1B）。 3. 在无出血或进行有创操作时，如果凝血试验异常，不建议使用新鲜冰冻血浆进行纠正（2D）。 4. 不建议应用抗凝血酶治疗严重脓毒症和感染性休克（1B）。 5. 对于严重脓毒症患者，当血小板计数≤10,000/mm3(10×109/L)且无明显出血时，或当血小板计数≤20,000/mm3(20×109/L)且有明显出血危险时，建议预防性输注血小板。对于有活动性出血、进行手术或有创操作时，建议当出现较高的血小板计数[≥50,000/mm3(50×109/L)时，考虑预防性输注血小板（2D）。 L. 免疫球蛋白 1. 对于成人严重脓毒症或感染性休克患者，不建议静脉给予免疫球蛋白（2B）。 M. 硒 1. 不建议静脉给予硒治疗严重脓毒症（2C）。 O. 脓毒症诱导急性呼吸窘迫综合征的机械通气 1. 对于脓毒症诱导急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的机械通气，建议临床医师将潮气量按预测体重设定为6 mL/kg（1A 对 12 mL/kg）。 2. 对于脓毒症诱导ARDS患者，监测的平台压，将被动通气患者的最初平台压高限设置为≤30 cm H2O（1B）。 3. 应用呼气末正压（PEEP）通气，以避免呼气末肺泡塌陷（肺不张损伤）（1B）。 4. 对于脓毒症诱导中重度ARDS患者，采用较高水平而非较低水平的PEEP（2C）。 5. 对于合并ARDS引起的严重难治性低氧血症脓毒症患者，采用肺复张手法（2C）。 6. 在有经验的单位，对于氧合指数（PaO2/FiO2）≤100 mm Hg的脓毒症诱导ARDS患者，建议采取俯卧位机械通气（2B）。 7. 对于接受机械通气的脓毒症患者，建议将床头抬高30~45°，以减少误吸风险，预防VAP的发生（1B）。 8. 对于少数脓毒症诱导ARDS患者，若已对无创面罩通气（NIV）进行认真考虑，并且认为NIV的获益超过风险，则建议应用NIV（2B）。 9. 建议制定一套适当的脱机计划，患有严重脓毒症的机械通气患者应常规进行自主呼吸试验，以评估脱离机械通气的能力，同时患者符合以下：（a）可唤醒；（b）血流动力学稳定（未应用血管升压药）；（c）无新的潜在严重疾病；（d）只需要低通气量和低PEEP；（e）只需要吸入低浓度氧，通过面罩或鼻导管给氧即可满足吸氧浓度。如果自主呼吸试验成功，应考虑拔管（1A）。 10. 对于脓毒症诱导ARDS患者，反对常规置入肺动脉导管（1A）。 11. 对于无组织灌注不足证据、确诊脓毒症诱导ARDS的患者，采用保守的液体策略（1C）。 12. 对于脓毒症诱导ARDS患者，若无特殊适应证（如支气管痉挛），反对应用β2-激动剂进行治疗（1B）。 P. 脓毒症患者的镇静、镇痛和神经肌肉阻滞 1. 对于接受机械通气脓毒症患者，建议连续性或间歇性镇静应减到最小，达到预定特殊终点（1B）。 2. 对于未合并ARDS的脓毒症患者，建议尽可能避免应用神经肌肉阻滞剂（NMBA），因为停药后神经肌肉阻滞持续时间延长。如果必须应用NMBA，无论采取间断推注还是持续静脉输注，均应使用四个成串刺激（Train-of-Four Stimulation, TOF）监测阻滞深度（1C）。 3. 对于PaO2/FiO2＜150 mm Hg的早期脓毒症诱导ARDS患者，建议短疗程（≤48 h）应用NMBA（2C）。 Q. 血糖控制 1. 对于合并严重脓毒症的ICU患者，建议采取标准方法进行血糖管理，当连续2次血糖检查结果均＞180 mg/dL时，开始胰岛素治疗。使得血糖控制在目标上限≤180 mg/dL，而非控制在目标上限≤110 mg/dL（1A）。 2. 每1~2小时监测一次血糖水平，直至血糖水平和胰岛素输注速率稳定，此后每4小时监测一次血糖水平（1C）。 3. 若采用床旁检测（point-of care testing）方法监测末梢血血糖水平，应对结果谨慎处理，因为该方法测得的血糖水平不能准确评估动脉血或血浆血糖水平（UG）。 R. 肾脏替代治疗 1. 对于严重脓毒症合并急性肾功能衰竭患者，连续肾脏替代治疗与间歇性血液透析是等效的，因为上述方法使患者获得了相似的短期存活率（2B）。 2. 对于血流动力学不稳定的脓毒症患者，采用连续肾脏替代治疗有利于液体平衡管理（2D）。 S. 碳酸氢盐治疗 1. 对于灌注不足诱导乳酸血症且pH≥7.15的患者，反对应用碳酸氢钠来改善血流动力学或减少血管升压药使用（2B）。 T. 预防深静脉血栓形成 1. 严重脓毒症患者可以每日使用药物预防静脉血栓栓塞（VTE）（1B）。建议每日皮下注射低分子量肝素（LMWH）[1B 对 普通肝素（UFH）每日2次，2C；对 UFH，每日3次]。如果肌酐清除率＜30 mL/min，建议应用达肝素（1A）或另一种较少通过肾脏代谢的LMWH（2C）或UFH（1A）。 2. 如有可能，严重脓毒症患者可采用药物和间歇性充气加压装置（intermittent pneumatic compression devices）联合治疗（2C）。 3. 对于对肝素有禁忌（如，出现血小板减少、严重凝血病、活动性出血、近期脑出血）的脓毒症患者，不建议预防性应用药物治疗（1B），而是采取机械性预防措施，如逐渐加压袜或间歇压迫器（2C），除非有禁忌证。若危险降低，建议开始预防性应用药物治疗（2C）。 U. 预防应激性溃疡 1. 对于有出血危险因素的严重脓毒症和（或）感染性休克患者，应用H2阻滞剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡（1B）。 2. 就应激性溃疡的预防而言，建议应用质子泵抑制剂，而非H2受体拮抗剂（H2RA）（2C）。 3. 对于无危险因素的患者，不建议其采取预防应激性溃疡的措施（2B）。 V. 营养 1. 在诊断严重脓毒症和（或）感染性休克后第一个48 h内，如果患者能够耐受，必要时采取经口或肠道喂养，而不是令患者完全空腹或仅静脉给予葡萄糖（2C）。 2. 在诊断严重脓毒症和（或）感染性休克第1周内，建议避免强制性足热量喂养，采取低热量喂养（500 kcal/d），仅在患者能够耐受时采取高热量喂养（2B）。 3. 在诊断严重脓毒症和（或）感染性休克后第1周，建议采用静脉输注葡萄糖和肠内营养，而非单纯全胃肠外营养（TPN）或胃肠外营养联合肠内喂养（2B）。 4. 对于严重脓毒症患者，营养支持不需补充特殊免疫调节剂（2C）。 W. 治疗目标 1. 建议与患者及其家属讨论治疗的目标及预后（1B）。 2. 建议将治疗目标融入治疗及生命终期护理规划，适当时机应采用姑息治疗原则（1B）。 3. 建议尽早实现治疗目标，最迟在入住ICU 72 h内实现（2C）。 严重脓毒症患儿方面的考虑 A. 早期复苏 1. 对于合并呼吸窘迫和低氧血症的患儿，建议开始给予面罩吸氧，必要时，给予高流量鼻导管吸氧或鼻咽连续气道正压通气（CPAP）。可使用外周静脉通路或骨髓腔内通路进行液体复苏，当未置入中心静脉导管时，可静脉输注正性肌力药物。如果需要进行机械通气，则心脏复苏后，插管期间很少出现血流动力学不稳定（2C）。 2. 感染性休克早期复苏的终点为，毛细血管充盈≤2 s，相对于其年龄而言，血压正常，脉搏正常，外周和中心动脉脉搏无差异，四肢温暖，尿量＞1 mL·kg-1·h-1，精神状态正常。此后目标为中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥70%，心脏指数介于3.3~6.0 L·min-1·m-2之间（2C）。 3. 建议根据美国重症医学院-儿童高级生命支持指南（American College of Critical Care Medicine-Pediatric Advanced Life Support guidelines）治疗感染性休克（1C）。 4. 对于难治性感染性休克患者，建议评估并逆转气胸、心包填塞及内分泌急症（1C）。 B. 抗生素治疗及感染源控制 1. 建议在确认严重脓毒症1 h内，给予经验性抗生素治疗。如有可能，给予抗生素前获得血培养结果，但不应延迟抗生素治疗的开始时间。经验性治疗的抗生素选择应该随流行病及当地情况（如，H1N1, 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐氯喹疟疾、耐青霉素肺炎球菌、最近入住ICU、中性粒细胞减少）而改变（1D）。 2. 建议应用克林霉素和抗毒素治疗伴难治性低血压的中毒性休克综合征（2D）。 3. 建议早期、进行性控制感染源（1D）。 4. 如果患者能够耐受，口服抗生素治疗难辨梭菌感染所致的结肠炎。首选口服万古霉素治疗严重结肠炎（1A）。 C. 液体复苏 1. 在工业化时代里，随着正性肌力药和机械通气的应用，建议对于低血容量性休克的早期复苏，首先静脉输注等渗晶体液或白蛋白，以达20 mL/kg的剂量推注晶体液（与输注白蛋白等效）超过5~10 min。逐渐滴定以逆转低血压，增加尿量，使毛细血管充盈、外周动脉脉搏和意识水平达到正常，并且不会诱导出现肝肿大或啰音。如果出现肝肿大和啰音，给予正性肌力药物支持，而非进行液体复苏。对于不伴有低血压的严重溶血性贫血（严重疟疾或镰状细胞危象）患儿，输血优于推注晶体液或白蛋白（2C）。 D. 正性肌力药/血管升压药/血管扩张药 1. 对于对液体复苏无应答的患儿，建议在中心静脉通路建立之前，先经外周静脉通路给予正性肌力药物(2C)。 2. 对于心输出量偏低、全身血管阻力增加、血压正常的患儿，除了正性肌力药物，还可给予血管扩张药（2C）。 E. 体外模式氧合 1. 对于合并难治性感染性休克或脓毒症所致难治性呼吸衰竭的患儿，可应用体外模式氧合（ECMO）（2C）。 F. 皮质类固醇 1.  对于合并对液体复苏、儿茶酚胺不敏感的感染性休克以及怀疑或已知患绝对（典型）肾上腺皮质功能不全的患儿，建议及时给予氢化可的松治疗（1A）。 H. 血制品和血浆疗法 1. 建议儿童输注血制品的血红蛋白目标与成人相似。当上腔静脉血氧饱和度较低（<70%）时，输注血制品，以使血红蛋白维持在100 g/L。休克和低氧血症得以纠正并稳定后，维持血红蛋白＞70 g/L也是合理的（1B）。 2. 建议儿童的血小板输注目标与成人相似（2C）。 3. 建议采用血浆疗法纠正脓毒症诱导的血栓性紫癜，包括进行性弥散性血管内凝血、继发性血栓性微血管病和血栓性血小板减少性紫癜（2C）。 I. 机械通气 1. 对于儿童的机械通气，采取肺保护性通气策略（2C）。 J. 镇静/镇痛/药物毒性 1. 对于接受机械通气的严重脓毒症患儿，建议给予镇静，并实现镇静目标（1D）。 2. 建议监测药物毒性实验室检查结果，因为严重脓毒症患儿的药物代谢下降，使得儿童发生药物相关不良事件的危险增加（1C）。 K. 血糖控制 1. 对于脓毒症及感染性休克患儿，应控制高血糖，控制目标与成人相似(≤180 mg/dL)。对于脓毒症及感染性休克新生儿和儿童，应采取输注葡萄糖及胰岛素的治疗方法（2C）。 L. 利尿药和肾脏替代治疗 1. 当休克不能被成功缓解时，应用利尿剂逆转液体超负荷，然后采用连续静脉血液滤过或间歇性血液透析，以预防出现超过10%总体重的超负荷液体（2C）。 M. 预防DVT 1. 对于青春期前严重脓毒症患儿，此次发布指南未提出关于DVT预防的建议。 N. 预防应激性溃疡 1. 未给出关于应激性溃疡预防的建议。 O. 营养 1. 如果患儿能够耐受，采取肠内营养；如果患儿不能耐受，采取胃肠外喂养（2C）。 未来研究 尽管指南为静态的，而严重脓毒症和感染性休克的最佳治疗为动态的，并且不断发展。未来临床研究有必要对这些循证医学建议进行优化，对新干预措施加以证实，对已明确的干预措施进行改良。