氧氟沙星

氧氟沙星 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 氧氟沙星(Ofoxacin) 异 名 :氟嗪酸、奥氟哌酸、泰利必妥、Tarivid、oflocin Floxstat、Bactoction、OFLX、Ofloxacine、Oflocet、DL-8280、Hoe-280 化学名 :(?)9,氟,2，3,二氢,3,甲基,10,(4,甲基,1,哌嗪基),7,氧,7H,吡啶并[1，2，3,de],[1，4]苯并噁嗪,6,羧酸 (?)9,Fluoro,2，3,dihydro,3,methyl,10,(4,methyl,1,piperazinyl),7,oxo,7H,pyrido[1，2，3,de],[1，4]benzoxazine,6,carboxylic acid 分子结构式 : O FCOOH HCNNN3 O CH3( I ) 氧氟沙星为第三代喹诺酮类药物。可抑制细菌DNA旋转酶活性，抑制细菌DNA复制。氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，不仅对需氧性草蓝氏阳性和阴性菌有抗菌活性，而且对部分厌氧菌。军团病菌属，支原体等也有良好的抗菌作用。尤其对肺炎球菌的作用是氟喹诺酮类中最强的。用于敏感菌引起的急慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张症、扁桃体炎等炎症。氧氟沙星是由德国Hoechst公司和日本第一制药株式会社开发，于1985年在德国上市。目前国内的生产厂家有:吉林省力源药业股份有限公司，济南永宁制药股份有限公司，中国药大制药，浙江(新昌)京新制药。 一、合成方法 国内外氧氟沙星的路线较多，主要有: 1.1 合成路线一 由2，3，4,三氟硝基苯开始，先形成苯并吡啶酮酸，然后环合形成苯并异噁嗪，共七步反应: NONOHNHCOOC22225 CHOCHCOH25FOH( III )NaOH(20%)Ni, HCOOCH2 25 常压常温 回流1小时FFF FFF( II ) COOCH25 NHCHCOCOOCH25OH BrCHCHCHFCOOH23( IV )DowthermBr oKCO, DMFF80-110C 7小时23FN HFOH 20 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 OO FHCOOC25FCOOHHCNNH3 CHCOOH, HCl3( I )FNoFN 100-110C 3小时OOCH3 CH3 1)主要中间体2，3，4,三氟硝基苯(?)的合成:由胺苯磺胺开始共( 五步反应。 NHCl2 ClClHCl, HOHSO2224 HNSONHHNSONH222222oo45C165C Cl NO2NO2F FClClCl四氟化硼NaNOHNOKF23 HClooo235CC15060CFF ( II )FCl (2)主要中间体乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(?)的合成:由丙二酸二乙酯开始一步反应而得。 COOCHHCOOC2525 ZnCl2HC2(CHCO)O++(CHO)CHCHOCHC23225325 COOCHCOOCH2525( III ) (3)主要中间体1，2,二溴丙烷(?)的合成:由1,溴丙烷开始，一步反应。 AlCl3BrCHCHCH ( IV )23BrCHCHCH223BrBr2 1.2 合成路线二 也由2，3，4,三氟硝基苯开始，先合成异噁嗪环，再合成并吡啶酮酸，共七步，其中采用氟化硼形成络合物的反应步骤为六步。 NONO22 NO2CHCOCHCl32FOH( V )OCHCOCHNaOH23 KCONi, H232o18-20C 回流4小时 FoF25C 常压F 5小时FF ( II )F H COOCCOOCH25HC253HClCHCNCH=CH2 HCOOCNCH253HCNCHCOOCH3325HClNCH3( VI ) FOFO OFFFF HCOOC25 CHOCH=C25COOCH25 21 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 F3 BOO HCNNHFC3 BF,THFO3 o C220-240FNO OCHFCOOH3 HCNNN3OO FCOOHCH3( I ) HCNNH聚磷酸3FNo C140-150OCH3 (1)主要中间体二甲氨基亚甲基丙二酸二乙酯(?)的合成:由二甲基甲酰胺与二氯亚硫酰反应，再与2,钠丙二酸酯缩合而得，共三步反应。 COOCH25NaCH HCCOOCH3HC25HC3COOCH325NCOH+SOCl2NCH=CN=CHClCl CH3CCOOCHHCH3253CH3 ( VI )o<20C (2)主要中间体氯丙酮(?)得合成:丙酮氯化一步反应。 Cl2CHCOCHCHCOCHCl3332o ( V )60C 18-20小时 1.3 合成路线三 1986年日本第一制药公司报道了一条新的合成工艺路线，由2，3，4，5,四氟苯甲酰乙酸酯开始，四步反应而得。 OO FCFCCOOCH25C H)CH(OCCHCOOCH253225KF, DMFCH(CHCO)O32 FFFFCHCHCHOHNH32F ( VII )FNH2CCHOHHCH( VIII )32 OO HFCOOC25FCOOCH25 CHNNH-3OH( I )FN HCNNN3OO CH3CH3 (1)主要中间体2，3，4，5,四氟苯甲酰乙酸酯(?)的合成:由苯二甲酰亚胺开始，六步反应。 FFFOO FFCOOHF触媒KF PH 1.2,2NRNR11HSO24触媒o FFCOOHFCOOH>120COoOFC120-180FF 22 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 COOCH25COOCH25 CHOCH25FCOCHFCOClHCOOCSOCl25HCOOC2-CO252 ( VII )回流 FFFF FF 2)主要中间体2-氨基丙醇(?)的合成:方法较多，如果由α,丙氨酸( 开始，四步反应，较方便。 HCCOOHCHHCCOOCCHHCO)O(CHHCCOOCCHHHOHC33253232525 NH2NHNHCOCH23 Ni, H2HCCHCHOHHCl32HCCHCHOH 32( VIII )oNHCOCHCHOH253NH100C2 二、推荐合成路线 NHCl2 ClCl HCl, HOHSO2224HNSONHHNSONH222222 ( 1 )( 3 )( 2 )Cl NO2F NBF24ClNaNOHClHNO2发烟ClClHSO324ClCl HBF4 F( 5 )( 4 )( 6 )Cl NONO2NO22 COCHClFCH32OCHCOCHOH23OKOH, HKCO2DMSO23KF +-KICHN(CH)Br163233FFF CHCOCH33( II )FFF( 7 )( 8 ) OCOCHCOCOH33B OOH FCNCH(CH)N3HCNNH2533ONi, H1EMME2 2CDMSOHOHB(OCOCH)2533OFNF ( 10 )FO( 9 ) CH3 OCOCHCOCOH 33BO OOFCOOHCHOH, HOFC32 O HCNNN3HCNNN3O CHO3CH3( I ) ( 11 ) 23 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 三、推荐合成路线的工艺条件 (1)3，5,二氯,4,氨基苯磺酰胺(2)的制备 在反应瓶中，加入对氨基苯磺酰胺50g(0.29mol)、浓盐酸50ml和水500ml。搅拌至溶解，再加入浓盐酸450ml，升温至45?，加入30,过氧化氢65g(0.58mol)(反应放热，温度迅速上升，5min后溶液中出现大量固体)，10min后，内温升至60?，保温继续搅拌15min，冷却至室温，析出固体，过滤，干燥，得暗红色固体(2)。 (2)2，6,二氯苯胺(3)的制备 在反应瓶中，加入3，5,二氯,4,氨基苯磺酰胺(2)11g(0.046mol)、70,硫酸55ml，于165,170?搅拌2h。反应毕，水蒸汽蒸馏，馏出液冷却，析出白色结晶，过滤，干燥，得2，6,二氯苯胺(3)62g(83.9%)，mp38.5~39?。 (3)2，6,二氯重氮苯氟硼酸盐(4)的制备 在反应瓶中，加入2，6,二氯苯胺(3)8.1g(0.05mol)、浓盐酸20ml和水20ml，加热搅拌使二氯苯胺(3)全部溶解，冷却至0?以下，滴加24,亚硝酸钠溶液 ?)，滴毕，于0~5?搅拌1h，于剧烈搅拌下加入15ml(0.052mol) (内温不超过5 40,氟硼酸15g(0.075mol)，继续保温搅拌0.5h。反应毕，析出大量固体，过滤，水洗至pH7，用少量乙醇洗涤，干燥，得微黄色粉末(4)11.2g(86,)。 (4)2，6,二氯氟苯(5)的制备 在干燥反应瓶中，加入2，6,二氯重氮苯氟硼酸盐(4)11.2g(0.0431mol)，缓慢加热分解，所产生的气体用冰冷的5,氢氧化钠溶液吸收，控制分解速度使分解产物能及时冷凝。分解毕，用5,氢氧化钠溶液洗涤反应瓶及冷凝管，合并洗液和吸收液，水蒸汽蒸馏，冰盐浴冷却馏出液，析出白色固体，过滤，干燥，得2，6,二氯氟苯(5)5.4g(76,)。 5)2，4,二氯,3,氟硝基苯 (6)的制备 ( 在干燥反应瓶中，加入98,浓硫酸13.3ml、99,发烟硝酸6.6ml，于搅拌下 ,二氯氟苯(5)10g(0.0606mol)，于50~60?搅拌1h。反应毕，加分数次加入2，6 入碎冰20g，水蒸汽蒸馏，馏出液静置，分出油层，得黄色油状液体(6)12.4g(97.4,) (可直接用于下步反应)。减压蒸馏，收集bp88?/0.133kPa馏份，可得精晶(6)(可供分析用)。 (6)2，3，4,三氟硝基苯(?)的制备 在干燥反应瓶中，加入2，4,二氯,3,氟硝基苯(6)16g(0.0762mol)、研细的无水氟化钾19g(0.328mol)、溴化十六烷基三甲基铵1.5g和无水二甲基亚砜44ml，于150~155?剧烈搅拌14h。反应毕，水蒸汽蒸馏，馏出液静置，分出油层，得黄色油状液体粗品(?)7.9g(58.5,)(含量约96,，薄层扫描UV检测)。减压蒸馏，收集bp 58?/1.066kPa馏份，得(?)(34,)(含量98.6,，HPLC)。 (7)2，3,二氟,6,硝基苯酚(7)的制备 在干燥反应瓶中，加入2，3，4,三氟硝基苯(?)1.77g(0.01mol)、氢氧化钾1.68g(0.03mol)和水10ml，于室温搅拌5h。反应毕，加入水40ml，用二氯甲烷提取数次，合并有机层并弃去，水层用浓盐酸调至pH1~2，用戊烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，析出固体，干燥，得(7)1.58g(90,)，mp61~62?。 (8)2,丙酮氧基,3，4,二氟硝基苯(8)的制备 在干燥反应瓶中，加入2，3,二氟,6,硝基苯酚(7)1.75g(0.01mol)、一氯丙酮1.11g(0.012mol)、碳酸钾1.66g(0.012mol)、丙酮25ml和碘化钾 24 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 0.25g(0.015mol)，加热搅拌回流8h。反应毕，过滤，除去不溶物。滤液回收溶剂 至尽，剩余物溶于适量二氯甲烷中，经硅胶柱(洗脱剂:苯)纯化，收集洗脱液， 回收溶剂，析出固体，干燥，得2,丙酮氧基,3，4,二氟硝基苯(8)2.1s(90%)， mp 47~48.5?。 (9)7，8,二氟,2，3,二氢,3,甲基,4H,[1，4]苯并噁嗪(9)的制备 在干燥反应瓶中，加入2,丙酮氧基,3，4,二氟硝基苯(8)1.0g(0.004mo1)、 雷尼镍1.0g和乙醇10ml，于29.4kPa氢压下通氢20min。反应毕，过滤，回收 8,二氟,2，3,二氢,3,甲基,4H催化剂。滤液减压回收溶剂至尽，得7， ,[1，4]苯并噁嗪(9)0.76g(95,)(可直接用于下步反应)。 (10)9，10,二氟,2，3,二氢,3,甲基,7H,7,氧代吡啶并[1，2，3 ,de][1，4]苯并噁嗪,6,羧酸根,二醋酸根一合硼(10)的制备 在干燥反应瓶中，加入7，8,二氟,2，3,二氢,3,甲基,4H,[1，4]苯 并噁嗪(9)1g(0.0054mol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯l.12g(0.0096mol)，于 142~145?搅拌1.5h，再加入二苯乙烷10ml，于220?继续搅拌1h，然后加入三 乙酸硼1.25g(0.0065mol)，于220?搅拌0.5h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤， 用甲醇洗涤，得(10)1.22g(55.3,)，mp261~264?。 (11)氧氟沙星(?)的合成 在干燥反应瓶中，加入(10)0.41g(0.001mol)、二甲基亚砜1ml、三乙胺20ml 和4,甲基哌嗪0.12g(0.0012mol)，于40?搅拌2h。减压回收2/3量三乙胺，加 入甲醇20ml、水2ml，加热回流0.5h，减压回收溶剂，析出固体，得粗晶(?)。 )0.26g(71.9,)，mp261~262?。 用乙醇重结晶，得(? 四、参考文献: [1] 王世玉，王普善.合成药物与中间体手册[M].化学工业出版社,2004,213~214 [2] 伍卫，张旭明. 辛伐他汀的临床应用与展望[J]. 中国药学杂志，2000，35(1):5~7 [3] 孙忠实(辛伐他汀的评价[J]，中国药学杂志，2003，38(9):711~712 [4] 任素梅，徐杰，孙明昆.辛伐他汀的半合成[J].中国药物化学杂志，2003，13(1):38~39 [5] Stouffville RK, Winnipeg JR. Process for producing simvastatin and analogs thereof[P].US:5393893, 1995-02-28 [6] Willard AK, Smith RL, Hoffman WF, 6(R)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl (or hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the pharmaceutically acceptable salts of said hydroxy acids, and the lower alkyl, and phenyl, dimethylamino or acetylamino substituted lower alkyl esters of said hydroxy acid, processes for preparing the same, and a pharmaceutical antihypercholesterolemic composition containing the same[P].EP: 0033538, 1981-08-12 [7] Y.库马,RK塔普,S米斯等.从洛伐他汀或每夫诺林酸制拉备辛伐他汀的方法 [P].CN:1102588, 1997-05-30 [8] Frans VD, Maria LJ, Philomina VH, et al. Process for producing simvastatin and/or its derivatives[P].WO:9945003,1999-09-10 [9] Verhoeven T R , Askin D. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group of mevinolin and analogs thereof[P]. US:4820850, 1989-04-11 [10] 周学良.精细化工产品手册——药物[M].化学工业出版社，2003，541~544 [11] 朱占元，吴庭照，牟玲.辛伐他汀的合成[J].浙江化工，2002，33(1):49，55 [12] Hoffman WF,Smith RL, Willard AK, et al. Antihypercholesterolemic compounds [P].US: 25 化 学 制 药 工 艺 学 新 编 —— 氧 氟 沙 星 4444784, 1984-04-24 [13] Kobe NT, Kakogawa KI. Process for producing simvastatin[P].US:6331641, 2001-12-18 [14] 丁洪，吴林森，陈永乐.四种半合成及全合成他汀类药物的研究与开发[J].药学进展， 1999，23(2):56~71 [15] 陈宇瑛.辛伐他汀的研究[J].精细与专用化学品，2003，10:16~18 [16] Kumar Y, Thaper RK, Misra S, et al. Process for manufacturing simvastatin from Lovastatin or Mevinolinic acid[P].US:5763646,1998-06-09 [17] Dabora RL,Mass A,Tewait GL, et al. Process to simvastatin ester[P].US:5159104, 1992-10-27 26