药物依赖性临床科研设计及论文评价

药物依赖性临床科研设计及论文评价 药物依赖性临床是临床医学的一个分支，研究成果的主要现形式是论文。一篇好的论文要求简明并且客观地反映出事物的本质和，给读者以明确的论点和有益的或启发。随着研究水平的提高，过去采用的经验回顾的由于论证强度较低，已不适应现在的临床科研要求，因此需要对研究的课题事先进行设计。科研设计是根据课题的性质选择最佳#设计#，同时也要结合具体的条件使方案具有可行性。有了好的研究结果还需要很好地将表达出来，论文写作是科研 1选题 工作的结尾阶段，是将研究工作进行总结、提炼和升华的阶段。 选题是科研的基础，体现了研究者的学术水平、对学科的掌握程度及对事物本质的观察能力。好的选题须具备明确的目的性、性、新颖性及可行性。研究的目的必须明确，做到有的放矢，面面俱到只会造成杂乱无章，最终什么都没能解决。临床科研是一项严肃的工作，所选择的研究项目要有科学依据，所取得的结果须具有一定的学术价值，能够对临床及学术提高起一定的作用。医疗水平的发展是靠不断创新的研究推动的，完全重复和摹仿是没有价值的。科学研究有继承性，都是在前人研究的基础上不断发展，完全创造一个新的研究内容不大可能，对别人研究过的相同问题应从研究角度、研究方法等方面有所创新;有了好的研究项目还要看自己实际的工作条件能否执行，最好是和自己实际工作内容紧密相关的课题，研究所需的条件能够达到，实施起来不会对现实的工作造成太大的。 如何选题可以从以下几个方面考虑。 1.1从实践中选择 临床实际中尚未解决的问题很多，值得医务工作者研究解决。我国解放以后绝迹多年的吸毒现象随着边境的开放流入国内，并在全国呈蔓延趋势。药物依赖性研究也成为医学上的一个新的问题，需要研究的内容很多。长期在临床中工作的医师都会积累很多经验，这些经验通过科学系统的研究整理可以对临床工作起到很好的指导作用。有些国外的经验可以借鉴，但是否适合国内的情况还需要实践证实。例如《药物依赖性通报》1993年第1期刊载了“可乐定快速无成瘾性戒毒的效能评估研究”、“美沙酮替代递减法用于海洛因依赖者戒毒治疗的评估性研究”和“阿片递减法对阿片依赖者的戒毒研究”3篇论文，可乐定和美沙酮在国外早已应用，是否适用于国内需要进行临床验证，阿片片剂在国内使用较久，但用于脱毒还需要系统的研究验证。这3篇论文都是根据国内的临床工作需要，借鉴国外的经验或国内的临床应用体会进行研究的，所取得的结果成为卫生部阿片类依赖脱毒治疗指导原则制定的基础。 临床工作中发现，使用可乐定时加地西泮效果要好些，病房管理较为轻松，甚至可降低可乐定的用量。《中国药物依赖性通报》1996年第1期刊载的“可乐定加地西泮治疗海洛因成瘾125例临床总结”便是临床实践的归纳。 临床中不够明确、尚存争论、各临床医师按各自的经验应用、甚至出现各位医师之间的应用出现矛盾的问题可以立题研究。《中国药物依赖性通报》1994年第4期刊载的“苯海索在精神科长期联合使用的必要性探讨”澄清了使用抗精神病药物时是否应该长期并用苯海索的问题。 1.2在别人的基础上进一步研究 从资料上看到的内容，经过实践发现有不完善之处，甚至错误的结论，可以作 为选题进行研究。医学研究是一项不断探索的过程，开始阶段不可能完全研究清楚的问题，需要在以后的实践中不断完善、不断纠正。盐酸二氢埃托啡作为高效镇痛药，初期阶段经过动物实验及各期临床试验都证实具有镇痛效果高，依赖性较低的特点。《中国药物依赖性通报》1994年第1期上刊载的“盐酸二氢埃托啡与盐酸丁丙诺啡联合用于海洛因依赖患者戒毒治疗”一文表明，盐酸二氢埃托啡除镇痛外，还可用于戒毒。但在实践中也发现，上市以后有滥用的倾向。《中国药物依赖性通报》1995年第1期上刊载的“二氢埃托啡使用情况的调查”和“185例盐酸二氢埃托啡滥用者的调查”证实了这个发现，第2期中的“盐酸二氢埃托啡的精神依赖性潜力”，用动物实验方法说明盐酸二氢埃托啡有较高的依赖性潜力，并且是造成滥用的根本原因。这些研究为政府部门 1.3采取相应的措施和及时控制盐酸二氢埃托啡的滥用问题提供了依据。 获取信息捕捉选题意念 经常阅读自己本学科甚至其它学科的文献，与同行多进行学术交流，掌握学科发展动态，别人好的研究思路、好的方法，结合自己的工作实际，从中捕捉选题灵感。对药物依赖者的治疗最关键的是预防复吸，对复吸问题尚无有效的治疗方法，也是研究的难点问题。有关防复吸的论文并不多，如果能利用自己的条件在该领域进行可行的选题将是很有价值的。《中国药物依赖性通报》1997年第2期刊载的“海洛因滥用者脱毒后复吸的若干问题”和“药物依赖的复发及其预防”提供了有关防复吸的概况，“国产盐酸纳曲酮对阿片类依赖脱毒治疗后预防复吸的疗效观察”一文提供了药物干预复吸的方法。第3期刊载的“阿片依赖者脱毒治疗后复吸因素调查”显示了导致复吸的主要因素，为解决该问题提供了着手方向。但是这些研究离实际需要还远远不够，需要解决的问题还很多，有待于进行更多更进一步的研究，该领域的选题无疑是很重要很有价值的。 了解其它学科的动态或者与其它学科的专业人员交流，进行跨学科研究，会有效地推动本学科的发展。《中国药物依赖性通报》1996年第4期刊载的“海洛因依赖者T细胞亚群阳性率研究”是将免疫学内容与海洛因依赖相结合的例子。1.4利用写综述的方法选题 写综述是对本学科某一问题进行全面深入了解的好办法。综述是整理他人的研究成果加以综合评述并结合自己的认识写成的论文，是作者在大量阅读原始论文的基础上，经过自己的消化吸收，综合分析，归纳整理而成。综述不是某一科研课题的，也不是原始论文的摘录汇集，而是将众多的分散的国内外文献资料广泛收集阅读后，有目的地加以取舍分类，归纳综合，分析整理，撰写成能够综合、系统地阐述学科中某一专题学术研究状况的论文。写综述可以了解有关研究领域的和现状，争论的焦点和存在的问题，各种论点的依据和实验依据，解决问题可能的方法和途径;写综述可以澄清思路，锻炼综合思维能力;写综述可以提高检索文献能力，提高论文写作技巧。完成一篇综述后，一般对该专题会有一定的了解，知道该专题已有的研究结果，研究所采用的方法，尚待解决的问题，今后可能的进展方向。有了这些了解后，如果自己要从事该专题的研究也会有一个初步的轮廓。有时候查阅大量文献，有了选题，并已完成自己的研究后，最后再写出综述。《中国药物依赖性通报》1997年第1期刊载的“慢性海洛因中毒对男性性腺功能的影响”是一篇综述，第3期刊载的“海洛因依赖及戒断后雄性大鼠性腺轴组织病研究”及1996年第1期刊载的“慢性海洛因中毒致大鼠睾丸、附睾及精囊组织病理学改变”则是对该专题作者自己进行的研究论文。 以上提到的几种选题方法并不是孤立的，应该综合起来应用，在实际中有时候无法分清到底是用哪一种方法选的题。选择好题目后需要 对其进行审查确定。首先是查阅国内外的相关文献，掌握别人对该专题的研究结果，别人采用的方法以及对该专题的认识等，汲取别人的优点，了解别人研究中的不足，确立自己研究的特点，充分发挥自己的长处，努力使选题达到目的性、科学性、新颖性及可行性的要求。 2常见的临床科研设计方案 当有了好的选题后，则需要选择实现选题目标的设计方案。根据工作开始执行的时候相对于原始资料来源所处的时间及特点，分为前瞻性、回顾性、横断面以及叙述性四大类设计方案。现将常见的临床科研设计方案具体介绍如下，其中随机同期对照试验作为性最强、论证强度最高的方案予以重点介绍。 2.1随机对照试验 2.1.1随机对照试验的概念随机同期对照试验属于前瞻性研究，是采用随机数表或其它的随机，将符合入组要求的研究对象随机分配到试验组或对照组，接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应对试验结果进行科学的衡量和评价的试验设计。现在已被公认为研究和评价性试验的金标准方法。 在实际中均采用盲法评定。盲法试验是试验的研究者或受试者不知道试验对象分配的所在组接受的是试验措施还是对照措施，其目的是为了有效地避免研究者或受试者的偏倚和主观偏见。单盲只是研究对象不知道他们是在治疗组或对照组，或者检验人员、病医师或放射科医师等非临床研究医师不知道病人的诊断治疗情况;双盲是受试者和观察者双方都不知道分组情况，也不知道受试者接受的是哪种干预措施;三盲法是受试者、观察者和资料或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组和接受哪种干预措施。单盲法不能避免观察者主观意愿的干扰，三盲法比较复杂，实际执行有一定的困难，在临床试验中，最常用的是双盲法。 2.1.2随机对照试验的特点随机对照试验主要用于临床治疗性或预防性的研究，探讨和比较某一新药或新的治疗措施对疾病的治疗和预防效果，为正确的决策提供科学的依据。 随机对照试验的最大特点，是通过随机抽样及随机分配的方法主动控制及消除某些已知或未知的偏倚因素的干扰，使研究的结果有良好的真实性。在临床科研工作中，显然不可能将全部希望研究的对象纳入研究，实际上只能从中选择一定的样本，所选择的样本必须具有总体代表性，这就需要采用随机抽样方法，其意义是使每一个被研究的对象都具有相同的被选择的机会，避免人为的干预。每一个被选择到的样本是分配到试验组还是分配到对照组，也需要相同的机会，避免研究者主观意愿对分组的干扰。疾病在临床过程中的变化是难以预测的，同一种疾病在不同个体的表现千差万别，既使同一个体在不同的时期，其疾病的临床表现也是复杂的，只有采用随机的方法才能较好地避免这些因素对研究结果的。另外，除了已知的影响因素，很可能存在某些可影响研究结果的未知因素，随机方法可以使这些因素在试验组与对照组之间的分布大致相等，保持两组之间具有较好的可比性。 2.1.3随机对照试验中需注意的 2.1.3.1用于治疗性随机对照试验的对象一定是需要治疗的，不治疗通常对患者的健康不利。如果在研究的过程中，不需治疗就可以痊愈的患者，由于可出现假阳性反应，因此不适宜作为治疗试验的对象。阿片类药物依赖者的急性躯体戒断症状发生在10天以内，10天以后即使不治疗也会自行消失，仅留下稽延性戒断症状。治疗阿片类急性躯体戒断症状的药物评价，都是在这一期间，尤其是开始几天戒断症状最重的时候更重要。 2.1.3.2试验组与对照组必须同步开展研究，不能先作一组，再作另一组，并且试验的条件和环境必须一致，否则将会对结果造成影响，导致结论错误。 2.1.3.3试验组与对照组的试验期必须一致，不能一组观察时间长，另一组观 察时间短。 2.1.3.4要有明确公认的诊断标准，筛选出的研究对象是确诊的。 2.1.3.5要有合理的纳入与排除标准，选择合格的研究对象，排除合并有其它可能不适于参加试验的研究对象。 2.1.3.6有合适的样本含量，样本量太少不能达到试验的目的，样本量太多会造成人力物力等方面的浪费。 2.1.3.7试验目的如果是检验某药对某种疾病是否有效最好采用安慰剂作为阴性对照，如果是检验某药的效果是否有新的突破，则采用当前公认的有效制剂作为阳性对照。 2.1.4随机对照试验的实例《药物依赖性通报》1997年第4期刊载的“丁丙诺啡用于镇痛随机双盲双模拟对照多中心的临床试验”是一篇随机对照试验的临床研究论文。该研究采用了最常用的双盲法，试验研究对象为术后疼痛患者，试验药为盐酸丁丙诺啡片，对照药为硫酸吗啡片，有明确的纳入标准及排除标准，试验目的是检验盐酸丁丙诺啡片的镇痛效应。该研究采用了双模拟药，目的是为了更好地达到双盲条件。研究在3个不同的医疗单位进行，即多中心研究。多中心研究是对某一重大的研究课题，有多个单位和专业的研究人员，在统一的组织和领导下，执行同一研究方案，为着共同的目标，于相对短的时间内，力求获得满意研究结果的一种研究组织形式。多中心研究既可以克服个体研究认识上可能产生的偏差，也可以克服个别研究结果代表的局限性，并且能在相对短的时期内，提供足够量的研究对象。 2.2队列对照研究 队列对照研究可采用前瞻性方式，也可以采用回顾性方式，将被观察的人群按其是否接触可能的致病因素或措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中，新发生病例数或某种效应的差异。在队列研究中开始观察的时间，选用现在始点为前瞻性队列研究，选用过去始点为回顾性队列研究。 队列对照研究是群体研究中常用的方案，被观察的人群是否接触某种致病因素，是分配而形成的两个群体，研究者既不能随机安排，也不可能加以控制。研究对象要有足够的观察时间，在自然病程中要有充分的时间，使危险因素的作用能够表现出来。全部被观察者都必须进行随访，队列中失访人数增加，将会影响所观察的结果。 凡在群体中研究可能的致病因素或某项处理措施对固定人群的影响，均可使用队列研究，常用于病因研究，治疗性研究，预防性研究或预后研究。 2.3前与后对照研究 前与后对照研究属于前瞻性研究，是将前后两个阶段，不同措施或治疗方法的结果进行比较，此方案至少要有两种或两种以上的处理措施，每种措施使用数日到数周，然后与另一种措施的结果进行比较。两种措施之间，由于不同疾病的症状或药物的作用各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔，可根据具体疾病或使用药物的性能而定。该方案仅适用于慢性复发性疾病的治疗性试验，两个阶段的时间通常相等。 药物依赖者的戒断症状有自愈的特性，因此不适于采用该方案。药物依赖者合并的其它持续存在、没有自愈特性的疾病则可以考虑采用。 2.4交叉对照试验 交叉对照试验属于前瞻性研究，是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施，最后将结果进行对照比较的设计方法。每个受试者或先或后都接受试验组或对照组的处理和治疗，至于谁先进入试验组或对照组，可采用随机的方法确定。 该方案有两个处理阶段，两个阶段之间有一个药物清洗期，以避免第一阶段的处理措施或治疗药物的顺序效应。清洗期的长短需结合试验药物的半衰期，药物效应以及血药浓度等方面来决定，务必使受试者的情况在第二阶段开始前同第一阶段开始前基本相同。 交叉对照试验适用于治疗效果的研究，尤其是症状或体征在病程中反复出现的慢性疾病。 2.5患病率调查 患病率调查属于横断面研究，是在某个 时间或短时期内，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，比较患者和非患者致病因素种类及其暴露量。该方案常用于卫生防疫和预防医学研究，调查某特定时间、时期内，人群患某疾病例数及其有关的致病因素，为病因研究提供线索，为防治措施提供依据。 2.6病例与对照研究病例与对照研究属于回顾性研究，是观察性研究中常用的一种设计方案，是在患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或者是在具有某项特征的病例和不具有某项特征的病例中进行，调查过去或最近有无暴露于某因素的，而该因素被疑为和该病的发生有联系，或者调查是否存在某因素，而该因素疑为和疾病的某项特征有联系。然后比较两组的暴露情况或具有某因素的情况，验证某因素和疾病是否确实存在联系，联系的性质和程度。 病例与对照研究可用于对疾病致病因素或危险因素的调查，药物有害作用的研究，探讨影响疾病 2.7叙述性研究 叙述性研究是将既成事实的现预后的因素等研究。 成临床资料加以叙述描写，统计分析，得出结论。论文形式包括一般的病例分析、个案报告、评论、述评、编者的话、专家经验谈等。该方案可用来探讨病因，分析某种疾病的临床表现特征，评价某种预防或治疗措施的效果等，但科研论证力弱，研究结论可能有较大偏倚，往往不容易重复验证，科学性较差。 叙述性研究论证力虽然较差，但对探索某些特殊病例，或新发现疾病的临床表现，叙述性研究仍有一定的意义，可为进一步的研究提供重要线索。 科研设计方案由于设计的严谨性性不同，其科学论证度也会不同。常用的临床科研设计方案中，科学论证度最高的是随机对照试验，其次是前瞻性队列、前与后对照研究、交叉对照研究、病例与对照研究、横断面研究等，最差的是叙述性研究。在现实条件允许的情况下，尽可能采用科学论证度高的方案，这样得出的结果科学性较强。 3.2 真正做到随机 随机分配是临床科研的重要之一，是科研质量的基本保证。设计方案有条件达到随机的，一定严肃认真地做到，万万不可将随机分配做成“随意”分配，否则会严重结果的可靠性。采用随机法得出的结论比非随机法得出的论证强度要高得多，更能令人信服。常用的简单随机法有抛硬币法、抽签法、掷骰子法及随机数表法等。事先设定硬币的正面或反面为试验组或对照组，再抛硬币，决定入组，这种方法即为抛硬币法。抽签法、掷骰子法与抛硬币法大同小异，随机数表法是根据随机数表决定入组，该方法较为科学，随机数表在有关的统计学后附有。其它较复杂的随机法如间隔抽样、区组随机法等可有关的统计学书籍。 3.3 影响盲法的一些因素 盲底应由不参与试验的专人封存，到试验结束的时候才能揭密，中途泄密可导致试验失败。试验药与对照药的外观、气味等方面都需注意做到一致，防止研究人员和研究对象猜测药品。试验药或对照药如果有特征性的效果或不良反应，可能影响盲法的真实性。选择的阳性对照药必须是疗效肯定，能得到公认的。 3.4 对照组的样本量 一般来说，对照组的样本量应与试验组的样本量相同。如果试验的目的是为验证某一新药的疗效是否优于的标准疗法，选择的阳性对照药的疗效是确定的，而病员来源较困难，经费有限，又需要尽快得结果，可采用非等量对照方法，即对照组的样本量比试验组少。一般可采用试验组与对照组2:1或3:2的比例。 3.5 注意依从性 依从性是患者对规定执行的医疗或科研的试验措施所接受和执行的客观行为及其程度。在实际工作中，要求全部患者达到完全依从是很难做到的。对于前瞻性的研究课题，最终的病例数不应少于进入试验时总病例数的80,，最好达到90,以上。脱失率超过20,，就会对研究质量产 生影响，严重的甚至会失去研究的意义。对于能坚持完成试验的研究对象，也要保证能够完全遵守试验要求的各项措施。提高依从性首先是诊断正确，不正确的诊断，其治疗措施必然是不正确的，要求病人执行错误的治疗，本身就已经是错误的;用于治疗性研究的措施或药物要有科学依据，在这样的基础上鼓励病人依从才有价值;要在方案实施前仔细考虑可能影响依从性的因素，采取有效的控制措施。 3.6 症状的衡量标准 对于治疗效果是否有效应有明确的衡量标准，该标准必须是公认的，不能自己想当然地制定一个“独创”的有效或无效标准。但临床症状，尤其是药物依赖性研究中的症状，无法用客观的指标衡量。对这些症状，前人已做了大量的研究工作，制定出了症状评定量表，这些量表经实践考验，有些被淘汰，有些则留了下来，成为普遍采用的症状衡量工具。如果所研究的症状前人未做过深入的研究，缺乏测定工具，这种情况则可以自己编制相应的评定量表。但遇到这种情况要极其慎重，认真检索，很多时候不是别人没做过，而是自己查阅文献不够，不知道而已。 3.7 注意医学研究道德 临床医学研究的目的是为了解除病人的痛苦，增强病人的健康，不能为获取个人名利而把病人当作试验品。在试验中如果发现可能对病人造成伤害的情况，要及时处理，必要时停止试验。研究方法要符合医德要求，必须贯穿于整个研究过程中，要实事求是，不隐瞒不利于自己的结果，不能伪造，更不能为了发表论文而无中生有地编造出与某某“结果一致”的研究结果，况且，简单的重复本身就没有多少价值。 4 查阅文献完善设计 一项临床科研设计初步完成后，不要急于实施，还需要一个完善的阶段。除了邀请同行进行评议外，最主要的办法是查阅文献。通过查阅文献，可以对所立项目的新颖性、所选择方法的先进性和科学性进行自我评价。 现在检索文献已非常方便，可以通过因特网直接检索，也可以利用光盘检索。一般来说，对某一临床国内外都没有研究的可能性不大，或多或少都能检索到相关的研究文献。根据检索到的文献，从设计的各个方面，如病例纳入标准、排除标准、症状评定的工具、是否盲法、盲法有无可能被猜到、样本含量、对照组的设置、试验组与对照组的年龄性别、病情轻重等是否平衡、采用的统计学方法等等，对比自己的设计与文献中的设计孰优孰劣，结合实际条件，看看自己的设计中是否还有改进的余地。 平时经常浏览高水平的专业期刊，而且不要局限于自己的专业，往往其它专业的期刊上有研究方案设计得非常好的论文，从中可以到对自己有帮助的设计思路及方法。