盐酸厄洛替尼片

盐酸厄洛替尼片 ?? 核准日期:2006年10月 修改日期:2006年11月 2007年03月 请仔细阅读并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称:盐酸厄洛替尼片 商品名称:特罗凯?? 英文:Tarceva?? 英文名称:Erlotinib Hydrochloride Tablets 汉语拼音:Yansuan Eluotini Pian 【成份】 本品主要成份为盐酸厄洛替尼。 化学名称: N-3-乙炔苯基-67-双2-甲氧乙氧基-4-喹啉胺盐酸盐 化学结构式: 分子式:C22H23N3O4?HCl 分子量:429.90 【性状】 25mg片剂:圆形、双凸、白色包衣片，一面印有橙色“Tarceva”、“25”和特罗凯标识，另一面空白。 100mg片剂:圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色“Tarceva”、“100”和特罗凯标识，另一面空白。 150mg片剂:圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色“Tarceva”、“150”和特罗凯标识，另一面空白。 【适应症】 厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项?期临床研究结果得出。 对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。 两个多中心安慰剂对照随机的?期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗(卡铂，紫杉醇;或者吉西他滨，顺铂)同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。 【规格】 ?25毫克 ?100毫克 ?150毫克 【用法用量】 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据明进展后继续治疗能使患者受益。 患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗(参见【注意事项】警告,肺脏毒性)。 腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。 如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。 同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰顾于?字裉颐顾兀?AO)和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。 治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。 厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停(参见【药代动力学】特殊人群,肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】)。 【不良反应】 安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。 服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告,肺脏毒性和【用法用量】剂量调整)。 NSCLC 在17个国家731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照实验BR.21，患者按2:1 的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。 不计原因最常见的不良反应是皮疹(75)和腹泻(54)。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9和6。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1。分别有6和1的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。 在BR.21中，厄洛替尼治疗组有至少10的患者发生不良事件，较安慰剂组高(?3)，NCI-CTC分级总结见表1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。 1BR.21310 厄洛替尼 N485 安慰剂 N242 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 有AE的总患者 99 40 22 96 36 22 感染和侵染 感染 24 4 0 15 2 0 代谢和营养异常 食欲下降 52 8 1 38 5 lt1 眼疾 结膜炎 12 lt1 0 2 lt1 0 干燥性角结膜炎 12 0 0 3 0 0 呼吸道、胸部和纵隔异常 呼吸困难 41 17 11 35 15 11 咳嗽 33 4 0 29 2 0 胃肠道异常 腹泻 54 6 lt1 18 lt1 0 恶心 33 3 0 24 2 0 呕吐 23 2 lt1 19 2 0 口腔炎 17 lt1 0 3 0 0 腹痛 11 2 lt1 7 1 lt1 皮肤和皮下组织异常 皮疹 75 8 lt1 17 0 0 瘙痒 13 lt1 0 5 0 0 皮肤干燥 12 0 0 4 0 0 全身不适和用药部位情况 乏力 52 14 4 45 16 4 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。 在厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常(包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高)。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现2度ALT升高(gt2.5,5.0倍正常上限)分别为4和lt1。厄洛替尼治疗患者中未出现3度ALT升高(gt5.0,20.0倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗(参见【用法用量】剂量调整)。 接受100mg厄洛替尼，吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼，吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2的患者进行减量治疗，不超过1的患者停药。 150mg组(23例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。 关键研究PA.3中，100mg厄洛替尼，吉西他滨治疗组至少10的患者发生不良事件，不良反应发生率高于安慰剂，吉西他滨组(?3)，不良事件的NCI-CTC分级总结见表2。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。 2PA.3100mg103 厄洛替尼，吉西他滨 1000mg/?IV，N259 安慰剂，吉西他滨 1000mg/?IV，N256 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 疲劳 73 14 2 70 13 2 皮疹 69 5 0 30 1 0 恶心 60 7 0 58 7 0 食欲下降 52 6 lt1 52 5 lt1 腹泻 48 5 lt1 36 2 0 腹痛 46 9 lt1 45 12 lt1 呕吐 42 7 lt1 41 4 lt1 体重下降 39 2 0 29 lt1 0 感染 39 13 3 30 9 2 浮肿 37 3 lt1 36 2 lt1 发热 36 3 0 30 4 0 便秘 31 3 1 34 5 1 骨痛 25 4 lt1 23 2 0 呼吸困难 24 5 lt1 23 5 0 口腔粘膜炎 22 lt1 0 12 0 0 肌痛 21 1 0 20 lt1 0 抑郁 19 2 0 14 lt1 0 消化不良 17 lt1 0 13 lt1 0 咳嗽 16 0 0 11 0 0 眩晕 15 lt1 0 13 0 lt1 头痛 15 lt1 0 10 0 0 失眠 15 lt1 0 16 lt1 0 脱发 14 0 0 11 0 0 焦虑 13 1 0 11 lt1 0 神经病变 13 1 lt1 10 lt1 0 肠胃胀气 13 0 0 9 lt1 0 寒战 12 0 0 9 0 0 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓(发生率3.9)。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓(发生率1.2)。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似: 厄洛替尼，吉西他滨组为11，安慰剂，吉西他滨组为9。 厄洛替尼，吉西他滨组与安慰剂，吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。 在厄洛替尼，吉西他滨组中发生率在5以下的严重不良事件(?NCI-CTC3度)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全(见【注意事项】警告)。 接受厄洛替尼，吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。表3中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药(见【用法用量】剂量调整部分)。 3NCI-CTC100mg 厄洛替尼，吉西他滨 1000mg/?IV，N259 安慰剂，吉西他滨 1000mg/?IV，N256 NCI-CTC分级 2度 3度 4度 2度 3度 4度 胆红素 17 10 lt1 11 10 3 ALT 31 13 lt1 22 9 0 AST 24 10 lt1 19 9 0 安全性资料来自800多例至少接收一剂150mg厄洛替尼单药治疗的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗的患者。 以下的不良反应是在接受厄洛替尼150mg单药治疗或者厄洛替尼100mg或150mg与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。 以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级:非常常见(?1/10);常见(?1/100，lt1/10);不常见(?1/1000，lt1/100);罕见(?1/10000，lt1/1000);非常罕见(lt1/10000)，包括单个报告。 非常常见的不良反应见表1和表2，其他频率的不良反应分类总结如下。 胃肠道异常: 在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关(参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。 肝功能异常: 厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST、胆红素升高)，PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。 眼疾: 角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。 角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。 呼吸道、胸部和纵隔异常: 厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD)样事件包括死亡(见注意事项)。 鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。 皮肤和皮下组织异常: 皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于NSCLC的试验中。 总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参见【注意事项】和【老年人用药】)。 【禁忌】 对本品及成份过敏者禁用。 【注意事项】 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。 厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。 因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率(0.8)在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中,联合吉西他滨(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼，吉西他滨组为2.5，在安慰剂，吉西他滨组为0.4。 所有试验中(包括无对照组试验和有同时化疗的试验)共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.6。怀疑为 间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上(中位39天)出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。 一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD(间质性肺病)，如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗(参见【不良反应】和【用法用量】)。 接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗(见【不良反应】)。罕有伴随低钾血症和肾衰竭包括致命的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群(例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群)，应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。 / 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3)发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞(发生率1.2)，其中1例由于心肌梗塞死亡。 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3)发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者(发生率0.8)发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。 厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼(见【不良反应】)。 离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加(参见【药代动力学】特殊人群,肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整)。 临床试验中报告了国际标准化比(INR)升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR(参见【不良反应】)。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 D 未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。 不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。 【儿童用药】 未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。 【老年用药】 参加NSCLC随机试验的总人群中，62的患者小于65岁，而38的患者为65以上。在两个年龄组中都可获得生存受益(参见【临床试验】)。在胰腺癌试验中，53的患者小于65岁，而47的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安 全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。 【药物相互作用】 厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。 CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑(200mg每天2次服用5天)通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼暴露增加(平均厄洛替尼暴露增加86AUC)，Cmax增加69。厄洛替尼与CYP3A4和CYP1A2抑制剂环丙沙星联合时，厄洛替尼的暴露量AUC及Cmax本别增加39和17。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂或与CYP3A4/CYP1A2抑制剂联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。 CYP3A4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg厄洛替尼后利福平(600mg每天1次服用7天)通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC降低69。 若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后厄洛替尼的平均暴露量【AUC】是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼后的57.5。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼，强CYP3A4诱导剂(如利福平)治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。 厄洛替尼预治疗或合用对原型CYP3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP3A4底物清除之间显著的相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24，但这并非CYP3A4活性的影响所致。 厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解性降低?,蚵逄婺嵊胫首颖靡种萍涟旅览蚝嫌茫蚵逄婺岜?禔UC和最大浓度Cmax分别降低了46和61。Tmax或半衰期无变化。因此，影响上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。 吸烟可能会降低厄洛替尼的血浆浓度，建议吸烟者戒烟(见【药代动力学】)。 【药物过量】 健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者每周单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件(如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】)。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。 【临床试验】 以下资料均来自于国外临床研究。 在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗(厄洛替尼组488例，安慰剂组243例)，直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间(PFS)，也评价缓解持续时间，主要疗效指标是生存期，试验在17个国家开展，大约1/2患者(326例)有EGFR表达情况资料。 表4总结了试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体能评分(PS)为2分，9基线ECOG PS为3分。50患者既往仅接受过一个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。 4 厄洛替尼(N488) 安慰剂(N243) 特点 n n 性别 女 173 (35) 83 (34) 男 315 (65) 160 (66) 年龄(岁) lt65 299 (61) 153 (63) ?65 189 (39) 90 (37) 人种 白种人 379 (78) 188 (77) 黑人 18 (4) 12 (5) 亚洲人 63 (13) 28 (12) 其它 28 (6) 15 (6) 基线ECOG行为状态评分 0 64 (13) 34 (14) 1 256 (52) 132 (54) 2 126 (26) 56 (23) 3 42 (9) 21 (9) 之前6月体重下降 lt5 320 (66) 166 (68) 5,10 96 (20) 36 (15) gt10 52 (11) 29 (12) 不详 20 (4) 12 (5) 吸烟史 不吸烟 104 (21) 42 (17) 吸烟或戒烟 358 (73) 187 (77) 不详 26 (5) 14 (6) 组织学分型 腺癌 246 (50) 119 (49) 鳞癌 144 (30) 78 (32) 未分化大细胞癌 41 (8) 23 (9) 混合非小细胞癌 11 (2) 2 (lt1) 其它 46 (9) 21 (9) 诊断到随机分组时间(月) lt6 63 (13) 34 (14) 6,12 157 (32) 85 (35) gt12 268 (55) 124 (51) 基线时对既往化疗的最好疗效 CR/PR 196 (40) 96 (40) PD 101 (21) 51 (21) SD 191 (39) 96 (40) 基线时既往化疗方案数 1 243 (50) 121 (50) 2 238 (49) 119 (49) 3 7 (1) 3 (1) 基线时既往化疗含铂类 是 454 (93) 224 (92) 否 34 (7) 19 (8) 基线时的分层因素;分布上与随机化时报告的值稍有差异。 试验结果见表5。 5 厄洛替尼 安慰剂 风险比(1) 95可信区间 p值 生存期 中位6.7月 中位4.7月 0.73 0.61,0.86 lt0.001(2) 1年生存率 31.2 21.5 无进展生存期 中位9.9周 中位7.9周 0.59 0.50,0.70 lt0.001(2) 肿瘤缓解率(CR，PR) 8.9 0.9 lt0.001(3) 缓解时间 中位34.3周 中位15.9周 (1)以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型。 (2)以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。 (3)双侧Fishers精确检验。 在有治疗意向人群中进行生存期分析。图1显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。 1Kaplan-Meier 注意:HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。 在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图2显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显:肿瘤EGFR阳性的患者(HR0.68)和不吸烟患者(HR0.42)。下面进一步讨论这些亚组情况。 2 注意:显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂.