胶原蛋白的神奇疗效

胶原蛋白的神奇疗效 胶原蛋白的神奇疗效 江晃荣 目录 第一章 胶原蛋白基本概念 一(生物大分子的发展 二(胶原蛋白本质 三(胶原蛋白存在部位 第二章 胶原蛋白的组成与生化性质 一 胶原蛋白的类型 二(胶原蛋白之构造 三(胶原纤维之构造 四(胶原蛋白一般生化特性 第三章 胶原蛋白在人体之功能 一(对皮肤功能:保湿、具适当弹性 二(骨骼坚硬具弹性，不致疏松脆弱 三(胶原蛋白使眼睛能够透光，眼角膜保持透明 四(促使肌肉细胞连接并具弹性与光泽 五(保护及强化内脏功能 第四章 胶原蛋白在医学及工业上的用途 一(生物医学材料必备特性 二(未来生物医学材料发展的方向 三(医药品与医学用途 四(化工原料与化妆品用途 五(食品工业 六(研究用途 七(其他胶原蛋白研究趋势 八(台湾地区市场情况 第五章 胶原蛋白的制造技术及生物医学产品 一(胶原蛋白与明胶的制造方法 二(生物医学用途胶原蛋白产品 三(生物大分子(胶原蛋白，几丁质)人工皮肤 四(外科美容用胶原蛋白 第六章 胶原蛋白保健食品面面观 一(提高免疫机能 二(抑制癌细胞 三(活化细胞机能 四(止血作用 五(活化筋骨，治疗关节炎及酸痛 六(防止皮肤老化，去皱纹 七(胶原蛋白保健食品最新研究 1 第七章 胶原蛋白在皮肤保健，防老化及化妆品之应用 一(皮肤类型 二(皮肤老化原因与现象 三(老化皮肤的治疗与预防 四(胶原蛋白在皮肤老化预防与治疗上的功用 五(常见胶原蛋白料理 六(胶原蛋白并用葡萄糖胺与鲨鱼软骨素对人体的功效 七(高品质食用胶原蛋白之条件 八(胶原蛋白在体内消化吸收机制 第八章 疯牛病，口蹄疫与胶原蛋白 一(疯牛病事件的历史沿革 二(疯牛病致病原因探讨 三(疯牛病对经济的冲击 四(胶原蛋白与疯牛病，猪口蹄疫 第九章 胶原蛋白简易生化常识 附录一.明胶规格 附录二.胶原果酸换肤 附录三.生命科学正热门—生物医学材料红不让 附录四.生物技术产业 参考资料 全书由浪遏飞舟整理，欢迎访问本人博客交流: 浪遏飞舟-专注于生物医药与质谱技术 2 第一章 胶原蛋白的基本概念 一、 生物大分子的发展 二次世界大战之后，由于石化工业的兴起，塑胶类高分子化工产品取代了传统产品，塑胶工业成为重要的产业。而1970年代生物技术兴起之后，高分子工业又掀起了另一波革命，而此次革新的目标则是以来自生物体(动植物与微生物)的高分子为主，亦即所谓生物大分子或称为生物性高分子聚合物。 生物性高分子聚合物可分为两大类别: 1( 由生物体生合成者:如蛋白质，动物胶，多糖类等。 2( 使用于生物体之高分子聚合物:如人工脏器(artificial organs)、释放控制系统(controlled release system)、目标输送系统 (targeted delivery) 等。 而经由生物体生合成之高分子聚合物有纤维素(cellulose)、橡胶(rubber)、蛋白质(protein)、碳水化合物(carbohydrate)等，其中蛋白质或碳水化合物为最具工业潜力之生物性高分子聚合物(一)。 表一 生物大分子(Biopolymer)种类 多糖类:几丁质(chitin)，几丁聚糖(chitosan)(甲壳类物质) 纤维素物质(cellulosic material) 蛋白质:胶原蛋白 (collagen) 地球上最后可资利用之生物质(biomass) 生物性高分子聚合物在工业上可应用于粘着剂(Adhesives)、涂料(Coatings)、弹性体Elastomers)、纤维(Fibers)、胶类(Gum)或塑胶(Plastics)等特用高分子(Specialty polymers) 方面，在医学上这是生物医学材料的一种。 (一) 粘着剂 海洋动物如贝类及其它甲壳动物等会产生一种蛋白质性粘着剂，以将其本身固定于固体物质上，此种粘着剂之最大优点为其可处于湿润环境中。目前有Bio-polymers与 Genex二家公司在发展此种蛋白质性粘着剂，前者并不利用重组DNA技术(Recombinant DNA technology)，而是集中于医药与牙医上之应用;后者在美国海军合约下进行重组DNA研究。大体上，此类蛋白质之工业用途并不是以作为粘着剂为主，仍在于如何应用于海洋环境中作为保护性涂料(Portective coating)。 (二) 纤维类 丝是一种天然蛋白质纤维。SYNTRO公司在美国海军合约下，近日已在基因重组微生物内产生类似丝的蛋白质。许多年前，曾将玉蜀黍蛋白质转变成衣用纤维，亦曾上市，但在商业上仍无法与其他人造纤维竞争。新的蛋白纤维大概只有在相当少的市场上可以竞争，如机械零件、太空装备、军事装备、防护衣、过滤及薄膜材料等。 (三) 胶类 微生物所产生之胶已广泛地应用于医药及食品上，此外目前最大之工业市场为处理油井以增加石油回收率。Pfizer公司生产输油管用Xanthan Gum及其他处理油井之生物性高分子聚合物，在EOR上居于领导地位。 市场预测在EOR方面，生物性高分子聚合物将成功地与合成材料竞争，即胶类应用于EOR者约占75%左右，其它则应用于纺织，制纸，涂料配方等。 (四) 塑胶 由微生物产生的Polyhydroxybutyrate(PHB)可用作塑胶为已知的事实。英国ICE现在已将PHB 3 商业化生产并应用于医药品上。PHB与低石油原料之塑胶制品比较，其最大优点为具有生物可分解性，但此优点在今日而言，并不是塑胶制造业者首先考虑的因素。 来自植物体的纤维素是应用得很广泛的生物质(biomass)资源，虽然纤维素是属于再生性资源(renewable resources)，理论上是取之不尽，用之不竭的，但近年来由于人类对森林资源的滥砍，育林的速度没能跟进，以致于纤维素资源已日益枯竭，所以有许多研究人员认为，甲壳类物质以及胶原蛋白是人类最后可资利用的生物质。 第二章 胶原蛋白的组成与生化性质 一、 胶原蛋白的类型 胶原蛋白属糖蛋白(glycoprotein)之一种，除了蛋白质外，胶原蛋白还与糖相结合，脊髓动物中的胶原蛋白约含六碳醣(hexoses)0.5,1.3,，如葡萄糖、半乳糖等，而非脊髓动物胶原蛋白则含醣类3,4,。这些醣类常与胶原蛋白之羟离氨酸这类氨基酸以糖链键结而结合。 胶原蛋白是动物结缔组织重要的蛋白质，结缔组织一般除了含60,70,的水分以外，胶原蛋白占了约20,30,，也因为含高量胶原蛋白，因此结缔组织具有一定的结构与机械力学性质，如张力强度、拉力、粘弹力等以达到支持、保护等功能。多细胞动物体内所含胶原蛋白成分，目前已知种类至少有十九种，这些分子中之遗传基因均相异。 (表三) 胶原蛋白类型之组成及其在组织中之分布 形 式 各单链分子量 组织分布 ? 100，000 皮肤、骨骼、血管等多数结缔组织 ?-trimer 100，000 细胞培养、肿瘤 ? 100，000 软骨 ? 100，000 血管、皮肤、肉芽组织 ? 175，000,185，000 细胞基底膜 ? 透明软骨外之大部分细胞周围组织 ? 子宫、胎盘与皮肤 ? 表皮细胞与基底膜 ? 180，000 主动脉血管细胞、角膜内细胞 ? 69，000,85，000 软骨、眼后房水 ? 59，000 肥厚组织、软骨 ? 皮肤、筋、软骨 X? 表面组织、小肠粘膜 X? 软骨、皮肤、筋、胎盘 X? 织维母细胞 X? 立方羊膜表皮之下 X? 大水疱性类疱疮 胶原蛋白的种类虽然这么多，但实际应用时要针对不同用途，使用正确的种类。例如目前很热门的胶原蛋白用在修复皮肤疤痕、抗老、淡斑及美白等方面，许多商品都强调第?、?及?型者，主要着眼为这类美容品能让?、?及?型胶原蛋白增生，?型胶原蛋白在基底膜还能达到70,80,。针对?型胶原蛋白增生产品，宣称可淡化眼纹、眼袋基阴影，并具保湿功能。另有活化?、?、?型胶原蛋白的产品，只要作用在第?型胶原蛋白，能使基底膜维持正常养分与水分的正常传送。 胶原蛋白之氨基酸组成亦极具特色而与其他蛋白质有别。如胶原蛋白含有甘氨酸(glycine) 4 25,30,、脯氨酸(proline)12,及高量之羟脯氨酸(hdroxyproline )10,，而一般动物性蛋白质之羟脯氨酸含量则极微。此外，丙氨酸(alanine)有11,，羟离氨酸(hydroxylysine)则至少有0.5,。 第三章 胶原蛋白在人体之功能 一、对皮肤功能:保护、具适当弹性 皮肤可分表皮、真皮及皮下组织三层，最外表为表皮，只有0.2公厘厚，可防止外界异物入侵。由表皮外侧往内，依次是角质层、透明层、颗粒层、有棘细胞层及基底细胞层等五层细部结构，由于基底细胞层会有老旧细胞向上层顶升，大约两个星期左右到达最外层，所以角质层最后会成为污垢而剥落。 表皮下层，占有大部分结构的是真皮层，厚度为2公厘左右，又可分为三层，即乳头层、乳头下层及网状层等，大部分由蛋白质所构成，此部分蛋白质是同胶原蛋白及弹性蛋白(elastin)组成，其他则是神经、毛细血管、汗腺及皮脂腺、淋巴管及毛根等(图三、四) 皮肤成分中有70%是由胶原蛋白组成，皮肤有如一个大套子紧紧包住身体各处，表面积相当大，人体四肢活动时，皮肤中胶原蛋白发挥功能，使皮肤具有保护功能，又有适当弹性及坚硬度。 表皮的基底膜与真皮中的胶原蛋白紧密结合，真皮呈现波浪状也使得表皮随之起伏。手脚能自由弯曲，跳高时具有弹性，主要归功于胶原蛋白。胶原蛋白在皮肤结构中是紧紧包住真皮层中的毛根皮脂腺以及细胞。皮肤老化后会失去弹性，主要也与胶原蛋白有关。 胶原蛋白是维持皮肤与肌肉弹性的主要成分。但随着年龄增加，皮肤与肌肉中的水分会减少这是老化的开始。此时，胶原蛋白纤维开始变为细小，弹性蛋白之弹性也会减低，原先真皮中胶原蛋白与弹性蛋白交互构成有规则的网目结构会逐渐崩解，最后导致皱纹的生成。所以补充胶原蛋白能使皮肤保持年轻，道理即在于此。(图五、六) 5 二、骨骼坚硬具弹性，不致疏松脆弱 骨骼中含钙质成分，当牙齿中所含钙质流失时会造成牙齿病变，容易蛀牙及得牙周病等，骨骼钙流失时则导致骨质疏松。胶原蛋白能使得钙质与骨细胞能结合，不致流失。 骨骼中的胶原蛋白流失时会使得骨中钙量也降低，此时只增加钙摄取量的话，也不易改善这种骨质疏松的现象，因为钙无法在骨中保住，多吃钙也会流失，主要由于胶原蛋白量已减少。所以要保住骨本，可由食物中摄取或是以胶原蛋白保健食品来补充。 真皮中胶原蛋白与弹性蛋白含量比例为45:1左右，而骨骼中胶原蛋白含量约占20%，在皮肤与骨中胶原蛋白都是主要蛋白质成分，以骨中总蛋白质量来计算的话则有80%是胶原蛋白。因为含有胶原蛋白，所以骨骼与牙齿在坚硬中同时还带有弹性。 骨骼与肌肉能够相互联接也是靠胶原蛋白，而此处的胶原蛋白特称为肌腱。骨与骨相连接部分，如膝盖、关节等软骨组织主要成分也是胶原蛋白，使得运动时筋骨可保持柔软而具有弹性。 一般动物筋骨中也含有许多胶原蛋白，称之为“骨胶原”，动物筋骨中能抽取胶原蛋白及明胶，可以用在医药及工业用途。 三、胶原蛋白能使眼睛能够透光，眼角膜保持透明 眼角膜是眼睛中重要结构之一，其中所含胶原蛋白纤维呈现规则排列，此种结构不但可以让光线透过，也因为此种胶原蛋白纤维特殊的排列方式，眼角膜呈现透明。由于胶原蛋白是眼角膜主要成分蛋白质，所以以胶原蛋白为原料所制造的隐形眼镜很适合人体也就是身体合适性高，而且比其他材料为原料的隐形眼镜保水性还佳(图七)。 四、促使肌肉细胞连接并具弹性与光泽 肌肉主要是由肌纤蛋白及肌球蛋白所构成，而细胞与细胞之间是利用胶原蛋白进行粘合的，同时也是身体构成材料之一。胶原蛋白分子所形成的立体骨架可以使身体保持良好姿势，并呈现适当柔软度。 6 吃牛肉时，常会有较为坚硬的[牛筋]，主要成分就是胶原蛋白。 五、保护及强化内脏功能 人体主要的内脏器官及组织都含有胶原蛋白，在这些脏器表皮结构的下方是胶原蛋白，最大功能在保护及强化脏器，例如胃或肠即是例子。 吃猪脑或是猪肝时，常感到异常柔软，不像猪脚那么坚硬、具弹性，主要理由是这些脏器所含胶原蛋白较少。虽然如此，胶原蛋白仍是这些器官不可或缺的成分。 第四章 胶原蛋白在医学及工业上的用途 由于胶原蛋白具有下列特殊性质，因此能发挥多种生物功能: 1. 组织与架构 2. 支持及保护 3. 生物力学物性----强韧性及延展性 4. 控制分子通透性 5. 促进伤口愈合与组织修复 6. 调节细胞与组织的生物功能 胶原蛋白生物大分子化合物目前用途非常广泛，遍及医药 、化工 、食品等领域(表四)，产品有各种不同形状及用途(表五)，并依其形状，配合各项用途 。其中生物医学材料与药品方面的应用是热门研究的课题 。 表四 胶原蛋白的应用 机能 各 种 应 用 生物医学材料 人工皮肤 、人工食道 、人工气管 、烧伤保护膜 医药品与医学用途 整形外科 、缓释性药物 、膀胱失禁用药等 化妆品 护肤霜(膏) (保水性) 、润发剂 等 食品工业 保健食品 、饮料 化工原料 涂料 、塑料 、油墨 等 研究用途 细胞培养用 、 生物感测器 、生物反应器担体膜 、血小板凝集用试药 其他 胶原蛋白与树脂结合偿还香烟滤嘴与滤过剂之材料 表五 胶原蛋白的用途 7 项 目 用 途 美容医学 脸部皮肤组织的修补，如:皱纹的消除及凹洞的填补 整容造型 鼻形改造 、丰颊 、下巴重建 、眼袋消除 、唇形美化 、耳垂加大 尿失禁的治疗 、声带修补 、骨折再生 、人造皮肤 、齿槽重建 、牙周病临床治疗 的组织再生 目前许多医学研究单位，正尝试将胶原蛋白做成各种不同用途的临床实验，如用处理过含用丰富胶原蛋白的生猪皮，覆盖在烧 、烫伤病患的伤口上;利用提炼出来的胶原蛋白，促进移入表皮细胞与生长能力，大幅缩短伤口愈合的时间，提高烧烫伤病患的存活能力 。由于胶原蛋白具有保护 、支持人体组织与骨骼张力强度以及具有粘性、弹性等特性，所以可作为生物医学材料，用在骨科、整形外科、皮肤科、心脏血管外科、神经外科、牙科及眼科等，在临床应用的前景看好。 另一方面，由于胶原蛋白可有效改善关节炎及骨质疏松症。由于胶原蛋白是构成骨骼中骨质之主要蛋白质成分，在缺乏胶原蛋白的情况下，不易固定钙质，钙质流失的情况将无法获得改善，容易影响到骨质的密度而有骨质疏松的情形发生。关节与软骨间的胶原蛋白，能够强化关节软骨在运动摩擦时的润滑度，降低关节炎的发生率，同时可避免关节退化症。 一、 生物医学材料必备特性 生物医学材料广泛地应用于所有医疗器材中，像注射筒、血袋、引流插管及植入体(implant)、人工脏器等，这些生物医学材料不断地研发改良，其中最富挑战性，最被科学界、医学界关心研究的即为植入性，需直接与生物体接触的植入体及人工脏器等生物医学材料的发展。 生物医学材料必备的特性有: 1. 具有生物机能 2. 无毒性 3. 可杀菌消毒性 4. 适当机械学性质 5. 生物适合性 但依使用目的，各种特性的得重要性有很大的不同。 (一) 具有生机体能 目前生物医学材料能够做的功能仅限于简单的物质分离或是生物构造的支持;例如血液有毒物质的过滤(人工肾脏)，血液输送(人工心脏)，力的传达，缓冲(人工关节)等，与人体所具有的生理功能(新陈代谢、内分泌等高层次的化学的反应)相关甚远。唯一般短暂的代行人体功能尚可达到目的。 (二) 无毒性 所谓毒性指的是发烧、溶血、过敏与致癌等身体不良的作用，这些是由于低分子或高分子(往往是由于强碱性)所引起的细胞伤害，以及由于抗原侵入引起的生物防御反应，或是反复的机械刺激所引起，这些原因可经由高分子材料的纯化、化学处理等方法消毒。 (三) 可杀菌、消毒性 生物医学材料因使用于人体，使用前需防备微生物混入或附着于材料上面。目前采用的杀菌或消毒法有加热法(直接加热、蒸气加热、煮沸法)，气体消毒(环氧乙烯、甲醛消毒法)，放射线照射与无菌过滤法。高分子材料常用环氧乙烯气体消毒;将来放射线照射法将会更普及，所使用的反射线有咖马线、电子线和紫外线，但部分高分子材料会因照射而降低其力学性质。 8 (四) 调和的力学性质 高分子材料所具备的机械力学性质大致可符合生物医学之用，唯有时为了使它发挥功能而牺牲机械强度;例如由于放射线杀菌引起的机械劣化;聚氯乙烯增韧剂的渗出，薄膜厚度的限制，隐形眼镜过于柔软等;大致上生物医学高分子材料短期间的机械强度无问题，唯较共同而需克服的问题为耐久或耐疲劳性;特别要求耐久的生物医学材料为人工血管、韧带与关节;原因是人体组织可依新陈代谢，不断的更新，唯人工材料除了利用手术重新替换别无他途。 (五) 生物适合性(Biocompatibility) 过去使用生物医学学材料对生物适合性并不苛刻，唯将来的生物医学材料，此方面的要求势必要更为严格。体内用生物材料或长期使用的生物医学材料比体外用生物医学材料或短期使用者，对生物适合性的要求，自然更严格。 所谓生物适合性包括的范围甚广，大致来说包括下列内容: 1. 整体生物适合性质 如:力学性质的整合性 2. 界面生物质 组织溶合性(硬组织、软组织) 无刺激性(物理、补体、抗血栓性、抗包覆性) 生物大分子材料以上述生物材料的条件来说是相当适合的，唯用在临床分析方面则较为不安定，例如使用各种分子薄膜固定化时，除可促进安定外，分离、纯化简单，可以多次使用，亦可构成电池以电位的变化测知浓度，此类目的的侦测器称为生物感测器(Biosensor)。生物感测器的形态有片状、球状、薄膜、管状、胶体、乳胶等，使用的高分子材料也颇多，例如纤维素、聚碳酯、胶原蛋白，几丁质、尼龙、聚丙烯醯胺、聚脂、聚苯乙烯、乙酸纤维素等。其中胶原蛋白由于有下列作为生物医学材料之优点，所以成为研究与注意的目标: ?止血 ?低免疫性 ?优良生物适合性 ?适度分解速率 ?供给修复原料 ?调控生长因子与药物之释放 表六为胶原蛋白在生物医学材料上一引起使用范围。 生物医学材料是将材料科学与生物医学配合，研究并制造出用以取代身体器官或组织功能之器材。由于80年代，材料科学与生物医学方面之突飞猛进，在90年代之今日，生物医学材料的发展已被公认为目前及将来最重要科技之一。由于社会年龄层之老化，单由生物医学材料所制成之人工脏器用植入体之需求日渐增加，使用量也一直成长。 四、 化工原料与化妆品用途 基于胶原蛋白多肽(collagen peptides)具有保护胶体的特性，所以对于与水难以混合的物质有分散及乳化作用，因此可以作为化妆品添加剂、洗发剂、护肤霜以及其它化工产品及原料(表七)，用在洗发剂时用量大约在1-2%左右。 化妆品中添加生物技术所生产添加物的所谓[生技化 妆品]，目前已成为化妆品的一项新趋势，其原因是 没有化学合成品的危害。 由生物技术公司所研发出可使用于化妆品之活性成 分，所提供的并不仅限于色彩或皮肤表层的保护，目 前生物技术来源之化妆品主要成分是应用于美白、保 湿以及强化现有的产品功能，使得各组成分更为协 9 调，甚至成为新的化妆品成分。 目前有越来越多的化妆品公司投入生物技术的研究开发，某些厂商或产品已经运用生物技术或采用生物技术来源的原料，并相当成功，但目前这个市场的规模尚未大到足以引起生物技术或化妆品分析师追踪分析的兴趣。 生技化妆品中的添加物、生物大分子扮演着非常重要的角色，胶原蛋白是其中一种，而这一方面，日本与美国研究得最多，也是最早投入探讨的国家，远在80年代即有许多生技化妆品上市，未来胶原蛋白化妆品在此一领域将是不容忽视的。 五、 食品工业 由于胶原蛋白具有分散作用，乳化效果以及胶质化功能，因此在食品加工上是一种优良的食品添加物，能改善食品的物性化性、外观、风味，而且也是一种抗氧化剂。如不溶性胶原蛋白在0.5-2%浓度下可作为肉品添加。以胶原蛋白为主的保健食品饮料也是近来流行的风潮。这项保健饮料所诉求的目标是提高免疫机能、身体机能及美容等。 (一)免疫机能的提高 由牛、猪以及鲸鱼等动物抽出的14种胶原蛋白，配成10%浓度之水溶液进行动物实验，结果发现有明显的抗癌特性，对癌细胞之抑制效果以猪来源者较佳，为83%，牛来源者为57%。推测可能与巨噬细胞活性之提高有关。 (二) 促进身体机能 胶原蛋白可抑制与细胞异常再生有关的关节疾病，提高身体机能，因此对运动选手来说相当有助益。 (三) 美容效果 胶原蛋白可活化细胞维护细胞，维持正常新陈代谢，具美容效果，提高皮肤之保湿性、保持年轻。 六、 研究用途 主要用在细胞培养、生物感测器与反应器之担体用膜材料等。其中利用胶原蛋白之细胞培养是生物产业上一项新研发成果(图八)。 细胞培养是在支撑细胞的基质上进行的，可分为单层培养(monolayer culture)浮游培养(suspension culture)以及包埋培养(embeded culture)三种。 传统上是以细胞接触性的单层培养法为主，但很多情况都无法表现出分化机能与增殖能。为弥补此一缺点，以胶原蛋白的培养法是一项突破。 近年来有关利用胶原蛋白培养的细胞，以及胶原蛋白的各种形状互相配合条件之研究报告很多。细胞培养牵涉到许多关键技术，例如制作胶原蛋白膜型培养细胞。则须注意要干燥、膜生成与紫外线照射条件等。 七、其它胶原蛋白研究趋势 随着生物技术的进步，胶原蛋白的利用范围日益增加，如可作为香烟滤嘴及滤过剂之材料等。 胶原蛋白的研发相当熟络，各种应用与专利也不断地推陈出新，表八为研发趋势。 表 八 胶原蛋白研发趋势 机 构 名 称 对 象 物 质 内 容 概 要 医 药 品 TERUMO 人工真皮 产品由胶原蛋白层与矽胶层，胶原蛋白层是由小 2牛真皮所抽取加工制成。价格为10×10cm大约 560美元 10 Polor化妆品 海藻酸硫酸钠 海藻酸硫酸钠与胶原蛋白生合成有关，可作为防 止老化的化妆品与药品 新田gelatin 生物材料用胶1986年3月上市，年销售额10万美元左右 原蛋白 新田gelatin 骨成因子 以骨生成因子和胶原蛋白混合，制成品可在老鼠 皮下形成骨 神户女子大学 胶原蛋白 由老鼠实验得知，此多肽对血压上升有抑制效果，新田gelatin 发酵多肽 可作为健康食品 美国Collagen公司 陷凹部修复剂 皮肤、整形处科领域这陷凹部修补剂 Schering-Plough公司 [Zyderm?] [Zyderm?] [ Zyderm?] 美国A产业Immune公司 ?型胶原蛋白以280位关节炎患者为对象，进行比较临床实验 经口疫苗 Colloral 美国Collagen公司 覆盖胶原蛋白1986年12月上市，目前由Collagen公司行销 Zimmer 公司 之人工骨 (Bristl-Myer公司) [Aleoform] 美国Collagen公司 骨骼修补剂 以精制胶原蛋白为主原料 Zimmer 公司 [Collagraft] 美国Collagen公司 失禁防止剂药膀胱失禁用药，1985年6月出售 C.R.Bard公司 物 [Contigen] 美国Collagen公司 癌症塞栓疗法冶疗癌塞栓药剂 Targer Therapeutics用胶原蛋白 公司 [Angiostat] 美国Chiron公司 精致胶原蛋白角膜移植，白内障手术角膜表面摩擦创伤治疗用 Chiron Ophalmics公司 膜保护层 美国Organogenesis公高密度微细纤整形外科用 司 维胶原蛋白 Biomet公司 美国Organogenesis公人工血管 胶原蛋白为原料之人工血管进行前段临床实验 司 美国Eli Lilly公司 11 美国Prograft Medical人工血管 研发治疗血管狭窄与栓塞治疗专用人工血管 公司 美国Collagen公司 Targer Therapeutics 公司 Celtrix Pharmaceuticals公司 化 妆 品 兼松、小松精练 新化工原料 Chitosan与胶原蛋白衍生物固著在Polyester 之耐久固著新化材 出光石油化学 蛋白质涂料 牛皮来源之胶原蛋白纤维粉末化，与树脂混合的 涂料商品 钟纺 Chitosan相配合Chitosan 与胶原蛋白相混合的原料，可作为内 纤维材料 衣用材料 研 究 开 发 新田gelatin 组织培养用胶原每年销售50万美元左右 蛋白 新田gelatin 胶原蛋白膜 以胶原蛋白膜为主的外套膜包以胶原蛋白不织岩城硝子 反应系统 布作为固定化床之动物细胞培养系统，可高密度千代田化工建设 培养 东洋纺医药研 利用胶原蛋白之 Hollofiber表面固定可溶于酸 I 型胶原蛋白 Hollofiber培养 其 它 美国Auto Immune 公司 II 型胶原蛋白 治疗关节炎专用药之专利 美国Collagen公司 生产胶原蛋白之生产胶原蛋白之乳牛之研发 Gen Pharm 动物工厂 International 公司 美国 Organogenesis 胶原蛋白制造专新制法之开发，更适合生物体 公司 利 中文品名 英文品名 制造厂 剂型 适应症 包装 类型 再得萌植入剂 Zyderm Col- Collagen 嵌入剂 皮肤缺陷得注射针筒 Lagen Implant Corporation 矫正 再得萌植入剂Zyderm? Collagen 制剂 皮肤缺陷得注射针? CollagenIm Corporation 矫正 筒;盒装 Implant 再倍丽植入剂 Zyderm Col- Collagen 植入剂 皮肤缺陷得注射针 Lagen Implant Corporation 矫正 筒;盒装 胶原止血棉 [B.Braun] B.Braun Absorbent 12 Lyostypt- Melsungen Cotton Collagen Ag. Haemostatic Felt 胶原止血棉 [B.Braun] B.Braun Absorbent Collastypt- Melsungen Cotton Collagen Ag. Haemostatic Felt 止血灵 [Alcon] Alcon Collagen Avitene Laboratories Microfibrillar (Divison- Collagen Avicon In- Hemostat Corporated) (M.C.H.) 止血停胶质止[Alcon] Alcon Othrs 传统止血法 血组织 Avitene (Puerto- Surgical 或结扎法无 (Microfibrillar Rico),Inc Dressings 效或不适应 Collagen 时，作为止血 之辅助治疗 止血停 [Alcon] Allcon Puer- Surgical 传统止血法 (不织布型) Avitene To Rico Inc. Dressings 或结扎法无 Non-Woven 效或不适用 Web (Microfi- 时，作为止血 Brillar 之辅助治疗 Collagen Hemostat) 止血原胶 [Pentapharm] Pentapharm Collagen Collagen Fleece Ltd. 速凝止血明胶 [Johnson] Johnson& Other Istat* Johnson Sur- Collagen Medical gical Absorbable Lnc. Dressings Hemostat 舒适达3.0,Superstat3.0% Biocel Other 止血棉(类胶原(Modified Labortories Sur- 蛋白止血棉) Collagen gical Hemostat) Dressings 舒适达1.5,Superstat1.5% Biocel Other 止血棉(类胶原(Modified Labortories Surgical 蛋白止血棉) Collagen Dressings Hemostat) 可立得胶止血Collastat Vitaphore Other 微纤维 Microfibrillar Corporation Sur- 13 Collagen gical Hemostat Dressinga 中文品名 英文品名 制造厂 剂型 适应症 包装 类型 可立得可吸收Collagen Ab- Vitaphore Other Sur- 性胶原止血棉 Sorbable Corporation gical Collagen Dressings Hemostat Sponge 科原止血药布 Collagen Interphar Other Sur- Compress Products gical Pharmac- Dressings eutiqes 特可靠止血胶Tachocomb- Hafslund Other Sur- 棉 Absorbable Nycomed gical Wound Phama Ag. Dressings Dressing 可丽敷敷料 [Ethicon] Ethico Ltd. Micropors Corethium ? (or Tran- Dressing sparent) Surgical Dressing 爱齿福齿槽重[Collagen] Collage Others 建植入片 Alveoform Corpor- Implantable Biograft ation Appliance 外科用单制胶Plain Catgut Ethicon Plain 质缝合线 And Collagen Ltd. Catgut Suture 美爽爽S.P.G.Bio.S.P.G. 美爽爽企业 液剂/其他 防止肌肤干玻璃容器胶原美容液 Collagen 股份有限公面霜乳液 燥与粗燥，保装:塑胶 Essence 司 持肌肤的弹容器装 性与滋润，预 防皱纹的产 生，维持肌肤 的光滑与柔 嫩 倍优胶原蛋白Biochem Col- 台湾倍优股液剂/其他 保湿、滋润肌瓶装 滋润液 Lagen 份有限公司 面霜乳液 肤、预防黑 Essence 斑、皱纹的产 生 艾潞九九乳液 Aloe 99 Collag- Alivio 乳剂(面霜)使皮肤光滑、管装 En &Elastin & Products /其他 细嫩 Vitamine E Inc. 面霜乳液 Lotion 14 宝丽芳营养乳Moisture Bome Bell, 乳液剂/其他滋润脸部皮瓶装 液 Light Inc. 面霜乳液 肤、防止脸部 皮肤粗燥及 防止皱纹产 生 雅芳青春保养Avon Collagen Avon Pro- 液剂/其他面滋润肌肤 瓶装 液 Booster Line Ducts Inc. 霜乳液 盒装 Contolling Lotion 防皱纹凝胶 Lysmina Col- Merx+Co. 凝胶剂/营养预防皱纹之管装 Lagen Gmbh&Co. 面霜 产生滋润肌 Vita-Complex 肤 Anti-Rides Gel 康柔胶原蛋白Kong Joa Col- 康发化工厂液剂/烫发用烫发用 盒装 冷烫液 Lagen 有限公司 剂 Cold Waving Lotion 胶原蛋白 Collagen 日本 添加DNA饮美容保健 瓶装 料 表十一 台湾地区胶原蛋白相关产品市场潜力预估 ???用 途 别 1997年 2000年 2010年 保健机能性食品 0.05 0.4 1 食品添加物，化妆品，美容0.15 1.0-1.5 3.0-4.0 业 医药品(3) 0.5 1.0-1.2 2.0-2.5 生物医学材料** 0.35 0.8-1.0 2.5-3.0 注: (1)(2)销售额(新台币亿元) (3)医药品及其添加物，如DDS用途者 (4)依访问业界，参考日本市场与衡量台湾社会情况而计算 * 原料与成品合计 ** 指GTR(Guide Tissue Regeneration)用途者，若法令规章修改，则市场可大幅度成长 15 第五章 胶原蛋白的制造技术及生物医学产品 一、 胶原蛋白与明胶的制造方法 生物医学材料目前最常用的胶原蛋白属于第一型胶原蛋白。第一型胶原蛋白在皮肤含量最多，所以胶原的来源都取自于牛皮或猪皮，为防止胶原蛋白变性，操作必须在4摄氏度以下进行，其流程如图九所示。 另外，水溶性胶原蛋白 及其胶原蛋白衍生多肽 产品之制法则示如图 十、图十一。 至于胶原蛋白高次 蛋白质结构已遭破坏， 分子大小重新排列组合 的明胶生产过程则示如 图十二。 16 以几丁质与胶原蛋白为原料做成的手术用线与人工皮肤早已商业化，如一九八0年代日本公司研究出以下几丁质为主成分的人工皮肤。将动物皮胶原蛋白可溶化，再生使用后作为医疗用材料的研究也在一九八0 年代开始进行。可溶化后再生胶原蛋白，可使用作为手术线及人工皮肤，因其抗原性少，且成可溶化之际，抗原性原因的分子两末端消失，抗原性将更为减少 (图十四)。 制作过程 醋酸溶液 混式纺丝 不织布式人工皮肤 几丁质 纺丝液 脱水凝固 薄膜式人工皮肤 产品特性 •透氣性、吸水性佳、亲和性良好 日本Unitica公司 •抑制有害细菌增殖 “Beschitin-W” •刺激自身皮肤细胞的增长 不滑几丁质 •缩短治疗时间 17 •伤口可以愈合得十分平滑 图十四 几丁质人工皮肤的作法与特性 若将成牛皮的真皮层以食盐水除去可性成分，粉碎后混以稀盐酸、酵素等，使胶原蛋白成溶液状，最后以细孔喷嘴纺丝，最后以硫酸钠溶液凝固。可供作手术用线，品质比绢线或猫腸腺佳，更适合身体。人工皮肤之制造和手术用线制造方法相同，先将胶原蛋白制成再生线，此线以五公分的骑马釘切断，再以含硫酸钠和褔马林之溶液处理，接著用和不织布制造同样的方法，造成波浪状。将可溶化胶原蛋白为结著剂使形成膜状，此膜和矽纱布、纤维蛋白膜不同。因和皮肤同样的胶原蛋白，不会引起排斥反应、过敏反应，所以是性能优越的人工皮肤的一种。 几丁质、几丁聚醣与胶原蛋白相同，可作为各种生物医学材料，这两种身体高分子各有其优缺点，几丁质的优点是制造流程较为简单，处理较容易，可使用生物反应器法大量生产，缺点为其来源是水产生物与菌类，用在高等生物有时会有生物适应性的问题。胶原蛋白由於来自动物筋骨、皮肤，制造过程时间与制程较长等是其缺点，但由於来原是高等动物，与人体较为接近是其优点，此二种生物大分子均属於动物生物质与一另项植物性来源的生物质，纤维素构造均很相近，这都是很受注目的三种新生物科技产品。 四、外科美容用胶原蛋白 台湾地区胶原蛋白成品的进口销售是最近几年的事，主要用在小针美容及保健食品，不过知名度尚未打开，未能引起大众注意，但在 美容界有固定市场，胶原蛋白产品与其他美容方法作比较，结果如表十 三 胶原蛋白由与其他美容方法比较 表十三 活性胶原蛋白 雷射 果酸 磨皮 疗程时间 10分钟 60分钟 60分钟 2小时 疗程次数 1次 1-2次 1-2次 4次以上 痛的感觉 无 很痛 灼痛 很痛 复原时间 立即 2-4周 2-4周 4周以上 早期的小针美容材料由矽胶乳胶或石蜡乳液等，其均为化学物质，不但无法与人体的皮肤组织再结合再生，同时会结硬块或流动，更会造成癌症，因此医学界早就禁止使用，目前以使用胶原蛋白为未来趋势。 (一)果酸换肤 因为果酸或A酸均为酸性极枪的化学物质，就像硫酸一样与皮肤接触后会腐蚀皮肤破坏组织，使老化的皮肤腐蚀掉。手术后需要相当长的恢复时间，再产生新的皮肤以达到消除皱纹的作用。所以并非理想的材料。 (二)雷射除皱纹 雷射是利用瞬间产生很高的温度来破坏皮肤组织，如火烧一样，术后亦需长时间恢复并以药膏治疗以消除老化的皮肤。由于有副作用，使用受限制。 (三)果酸配合雷射手术 二者均能破坏皮肤组织，术后如照顾不好会导致疤痕或变黑等副作用。术后长时间不能见阳光，否则容易晒伤导致黑斑及加速老化的反效果。 (四)活性胶原蛋白 利用植入胶原蛋白的方法填补皮肤组织，并与原来的皮肤组织结合再生，以达到消除皱纹的效果，对皮肤只有好处没有坏处，同时没有伤害到原来的皮肤，在植入时也不会痛，手术后也不 18 会红肿，可立即看到美容效果，只要10分钟即可完成全部疗程。 这种商品化的活性胶原蛋白在生物医学方面主要用途如下: 1. 美容医学 脸部皮肤组织的修补，产生立即性的效果，皱纹的消除---如法令纹，眉间纹，抬头纹，鱼尾纹，凹洞的填补等。 2. 整容造型 鼻形改造，丰颊，下巴重建，眼袋消除，面相开运，唇形美化，二垂加大。 3. 临床治疗 尿失禁的治疗，声带修补，骨折再生人工皮肤，齿槽重建，牙周病的组织再生等。 第六章 胶原蛋白保健食品面面观 一、提高免疫机能 人体的免疫力的高低是与一些称为免疫球蛋白的生物分子有关，如淋巴球与巨噬细胞，当外来异物入侵时免疫细胞有如军队一般，会对外来异物进行抵抗，将异物包围吞噬，甚至自我牺牲以保住身体健康所以免疫细胞愈强壮，且数目够多的话就能够将外来敌人完全杀减，否则就会使身体生病。 增强免疫机能的方法很多，而其中一项有效方式是让免疫蛋白与胶原蛋白结合，当这项结合完成时，人体免疫系统可憎加至少一百倍以上的免疫力。 当免疫细胞随血液流经身体各处时，会透过血管壁，接近外来的异物(如细菌、病毒等)，若这一部位含有大量胶原蛋白，免疫细胞就与胶原蛋白及时结合，对抗异物。接着一连串免疫机能提升的作用就不断发生，由巨噬细胞、淋巴球、血浆细胞及免疫球蛋白等免疫机能总体性提升，会使得人体抵抗力增加。 二、抑制癌细胞 胶原蛋白抑制癌细胞是透过两种方式进行的，一是提高人体免疫力达到压制癌细胞目的。一是防止癌细胞转移。 当癌细胞要转移到别的脏器时，会先往器官深处移动，穿透该处的胶原蛋白组织而到达血管，进一步穿过血管的胶原蛋白组织，再随着血液循环，移动到其他部位。所以如果含有癌细胞脏器胶原蛋白量够多，且是新合成的话，胶原蛋白与此一器官深层会合成一道坚固的防卫墙，癌细胞就难以突破此一防线而转移。所以免疫球蛋白就可在此情况下进一步发挥作用，吞噬癌细胞，使得癌症逐渐好转、改善。 三、活化细胞机能 人体中总共有六十兆个以上的细胞，当细胞在胚胎时期进行分化，最后会形成各种不同器官，如眼、鼻、心等，细胞在分化时所分泌的胶原蛋白可以使分化的细胞充分发挥功能，例如胰脏会分泌胰岛素，肠、胃会分泌许多消化酵素,但必须有胶原蛋白存在才会有分泌的作用出现,若是缺乏胶原蛋白则细胞无法发挥机能,所以胶原蛋白与细胞机能活化有密切关联。 四、止血作用 医院手术时为了抑制手术出血，常使用胶原蛋白撒在手术伤口上，在孕妇生产时常施行胶原蛋白以防止大量出血。 受伤流血时，伤口附近的血管会快速收缩，使伤口缩小，出血口变小，并减少血液循环，接着血小板与渗出在血管壁的胶原蛋白接触，发生一连串生化反应，生成血纤维，血纤维剂胥张大成血快，堵住伤口，最后血小板会释放出凝血相关因子，最后利用纤维蛋白堵住伤口而止血。 所以当血小板接触到血管壁的胶原蛋白时才会产生止血作用，当人体胶原蛋白量太少时，血液就不易凝固。 19 五、活化筋骨，治疗关节炎及酸痛 胶原蛋白广存于肌肉及筋骨，而且是人工皮肤、人工韧带、关节等主要生物医学材料，所以当人体筋骨、关节等发生酸痛，甚至发炎时，如果使用胶原蛋白就可以发挥其添补、更换的功效，对筋骨等病痛有缓和功效，此方面已有许多医学临床报告。 六、防止皮肤老化、去皱纹 由于胶原蛋白是皮肤主要蛋白质，当皮肤老化产生皱纹时，利用胶原蛋白可以改善，甚至去除。 以胶原蛋白用在美白化妆方面，主要作用如下: 1.使皮肤保水能力增加，提高保湿效果。 2.使皮肤微血管扩张，温度上升。 3.调整皮肤表层油脂成适当量。 4.使皮肤中组织结合更为紧密。 5.使皮肤表层经常维持光滑。 皮肤之所以会产生皱纹是由于真皮层的胶原蛋白老化，所以补充的胶原蛋白不但可以去皱纹，并有保湿功效。 用在防止皮肤老化的胶原蛋白使用方法有: 1. 食用法:直接食用含胶原蛋白保健食品。 2. 涂抹法:以胶原蛋白化妆品涂抹肌肤。 3. 打针法:注射胶原蛋白药剂。 4. 混合法:并用涂抹及食用，或兼以小针美容。 七、胶原蛋白保健食品最新研究 (一)对骨骼、关节老化等疾病的效果 骨骼及关节患者有各项疾病的人很多，尤其老年人手脚关节与骨常有疼痛的烦恼，最近美欧日先进国家利用胶原蛋白对骨关节炎病患进行临床试验。 表十四 胶原蛋白对关节炎的效果 疼痛感程度 食用胶原蛋白者 食用鸡蛋白者 增强 0人 21 减少 6%以下 10 19 26-50% 18 7 50%以上 24 5 以五十二位病患(男性二十八位，女性二十四位)为试验对象，病患连续两个月每天食用十公克胶原蛋白，并以一组不服用胶原蛋白为对照组，食用鸡蛋蛋白。观察关节与骨骼移动时以及夜晚睡觉时之疼痛情形，分三阶段做评判。如表十四所示，食用普通蛋白者症状恶化者大有人在，而食用胶原蛋白者几乎没有。症状改善的人中食用胶原蛋白者也高出许多。 胶原蛋白对很多老人骨质疏松症有改善效果。骨质疏松原因是由于骨骼合成速度小于吸收速度，导致骨量减少，容易有骨折现象。西医的治疗法是施以抑制骨质吸收药物，但若是将服用药物病患同时食用胶原蛋白每天十公克，连续二十四周，则比单纯服用药物者，骨中胶原蛋白及骨质吸收速度有明显下降情形。 20 第七章 胶原蛋白在皮肤保健、防老化及化妆品之应用 随着生物医学的进步，人类寿命一直延长，但老化是每个人都无法避免的现象，如何延缓老化现象是大家所期盼的，老化现象最容易呈现的部位是皮肤，因皮肤不但是人体最外层构造，面积也很广，因此皮肤老化、产生皱纹是大部分的人所关心的话题。胶原蛋白在此一方面扮演着极为重要的角色。 一、 皮肤类型 依皮肤中油脂多寡可区分为下列类型，再加上特殊分类者则更多。 ? 油性皮肤 皮肤细腻，脸上常有光，毛孔较大，容易长青春痘。这种皮肤年纪大后皱纹较少，保持皮肤年轻外貌的时间比他类皮肤长。 ? 干性皮肤 皮肤较易干燥。且粗糙容易脱皮，脸上光泽较少，容易龟裂，对化妆品过敏。 ? 中性皮肤 这是最理想，人人想要的皮肤，纹理适中，皮肤光滑有弹性，不干也不油腻。这类皮肤随着年龄增大会偏向干性。 ? 混合型皮肤 即在额头、鼻子、嘴巴周围及下巴为油性皮肤，而在眼睛周围及两颊为干性皮肤。这类皮肤相当常见，保养皮肤的时候较为麻烦，干性及油性的部位要分开处理。 ? 青春痘型皮肤 比油性皮肤更为油的皮肤。 ? 敏感型皮肤 “容易受刺激的皮肤”是一种定义模糊的名词，通常指极干燥的皮肤，是薄而敏感，对外界或内在的刺激如阳光、风、压力、食物、饮料等易有反应的皮肤;亦即为容易痒、刺痛，且对天气变化、某些化妆品及香料有反应的皮肤。 二、 皮肤老化原因与现象 ? 皮肤老化原因 表皮的真皮，其成分是腺体、毛囊、神经、血管和弹性蛋白(真皮里面的纤维质，可使皮肤有弹性)。皮肤老化时会失去一些弹性。在捏小婴儿的屁股时，其皮肤马上弹回原状;可是若捏老年人的皮肤，会拉得长长的而且弹回来的速度很慢。支撑着皮肤架构的蛋白质:胶原蛋白，也会随着年龄的上升而减少。皮肤会比年轻时代少了百分之二十的厚度。 输送到皮肤的血液流量也会随着年龄的增加而降低，此时血管较少、管壁也较薄较脆弱，造成皮肤较易缺乏养分且更易受伤、受感染及淤伤。 皮肤内在的汗腺也会随着年龄的上升而减少，而且皮脂腺分泌的油脂也变少，因此皮肤会缺乏水分，也失去润泽，结果变的干燥发痒，在冬季时尤其明显。 年轻人皮肤受了伤，很快会有新的组织取代之。晒伤正是这项更新过程的典型例子:皮肤晒伤之后，死去的皮肤会剥落一层，然后长出一层新的健康皮肤。可是老年人的皮肤细胞再生的能力较差，而且生命周期也较短。因此年老的时候，皮肤复原的时间要比年轻时候更久。 晒太阳与皮肤老化有密切关连，晒太阳对人类只有坏处，益处很少，因阳光可造成皮肤的老化、产生黑斑及皮肤癌，对皮肤真是有百害而无一利。我们皮肤外表所看到的老化现象与阳光的伤害关系最密切，所以防止皮肤老化最重要的一点就是尽量不要晒太阳。 最近的研究也指出，在孩童时如能避免暴晒阳光，将可大大降低长大后罹患皮肤癌的机会;此外如在幼时曾被晒伤过，长大后罹患皮肤癌的机会则增加一倍。因此现应从小就要避免阳光的 21 伤害。 阳光在穿过大气层后只剩红外线、可见光、中波及长波紫外线，对皮肤的伤害主要来自紫外线。紫外线可使皮肤发红、晒伤、老化，甚至产生皮肤癌。 紫外线又可依其波长再分为A、B、C三种，其中紫外线C型的波长太短(200~290nm)无法透过大气层，所以对人体皮肤没有影响。紫外线A型之波长较长(320~400nm)，又被称为长波紫外线;紫外线B型之波长居中(290~320nm)，故被称为中波紫外线。紫外线B型以往被认为是紫外线中使皮肤发红、晒伤、老化、产生皮肤癌的元凶，但目前认为紫外线A型在皮肤变化中也扮演着一个重要的角色。 地球上空臭氧层的破洞越来越大，所以到达地球表面的中波紫外线增加，人类患皮肤癌的机率也会增加，甚至红外线也被认为与皮肤老化有关。这些现象更加速皮肤的老化。 阳光伤害皮肤所产生的皮肤老化现象可使皮肤出现皱纹、干燥、粗糙、弹性消失、毛孔粗大、色素斑，甚至造成良性或恶性肿瘤等。 ? 皮肤老化现象 老化的皮肤呈现干又薄、产生皱纹、色泽不良、虚弱、无弹性，而且有些老人，皮肤几乎是透明的，像羊皮纸一般。 皮肤极松弛或常摩擦之处，如鼠蹊、腋下及女性乳房下方，可能会形成表皮肉垂。这类小瘤通常出现在四十几岁的女性及五十几岁男性的身上。通常是良性，很少是恶性的;但有时可能是皮肤癌前兆。 皮肤老化时有时产生脂漏性角化病，这是棕色突起的斑点，看起来很像疣，虽然不至于危害健康，但有碍观瞻。可以刮除或用液态氮消除。 日光性角化症也是皮肤老化症状之一，是恶性前兆疾病，可用液态氮来冷冻摧毁。日光性角化症则是长在长期接触阳光的皮肤部位，而且最常出现在金发及红发者身上。长得像小疣，但表面粗糙，有时摸起来硬硬的。颜色多半是深灰色，不像脂漏性角化病多半是棕色的。 老人斑又名肝斑，医学上称为“着色斑”，也是老化象征之一，面积大而扁平、形状不规则，颜色与周围皮肤不同;多出现于皮肤最常暴晒到阳光之处，例如脸部、手背及双脚。随着年龄增加，皮肤会开始出现小小鲜红的樱桃血管瘤，大约百分之八十五的老人皮肤都会长这种东西。多半长在躯干上，不在四肢，而且只是扩张的小血管，这是老化的征兆之一，对人体无害。 另外一种皮肤老化的征兆为紫斑，多出现在皮肤薄、无弹性、失去脂肪和结缔组织的老人身上。由于年纪大了之后皮下血管无法得到良好的支撑，因此很容易受伤。接触阳光会恶化紫斑的状况。如果这些痕迹出现在衣着覆盖的皮肤上或与身上某处流血同时出现，就必须就医。 皮肤老化的“自然”结果，流失弹性蛋白和胶原蛋白、皮肤细胞重生速度减慢、汗腺的数量减少和皮脂腺分泌的皮脂量下降等现象都会因日晒、情绪压力、营养不良、体重反复升降、酗酒、污染及抽烟而加速恶化。其中最重大的危险因子就是前面提过的阳光伤害。 三、 老化皮肤的治疗与预防 ? 避免直接暴晒阳光 尽量不要在上午十时到下午二时时段暴露于太阳下，如必须暴露在阳光底下时，要穿长袖衣物、戴帽子及手套。每天养成习惯，固定使用防晒用品。 使用防晒用品时也有一些规则要遵守。如露于衣服外的皮肤如脸、脖子、耳朵、嘴唇、胸部、手均须擦到，秃头的人头皮部分也要涂到。防晒用品应于晒太阳前一小时就要涂上。阴天时虽然见不到太阳，但大量的紫外线仍可透过云层到达地面，所以在阴天的时候，不要以为没有阳光就没有紫外线，此时仍须擦防晒用品，不能掉以轻心。由于阳光可以经由其它物体反射到皮肤，所以在室内、撑伞、戴帽子时还是需要擦防晒用品。 此外，还须注意防晒用品的效果并不是百分之百，所以不要认为擦上防晒用品就可以随意于大太阳下活动，时间久了，一样会被晒伤。 22 ? 注意皮肤的日常保养 干性皮肤的人，每天淋浴或泡澡的次数勿超过一次，而且越热的水会让皮肤越干燥。香皂要选用极温和、不刺激皮肤、不会使皮肤干燥的香皂，或是笔者曾研究探讨过的壳质沐浴乳，可以清洁皮肤而不洗去它天然的油脂。不要喷太多收敛性香水，也别太多制汗剂。使用浴油时要小心:它能使皮肤暂时感觉湿润，可是也会把浴缸弄得很滑，有时在出入时容易滑倒。 洗完澡用毛巾轻拍身体，别用力擦，以留下一点湿气。然后抹上一点羊毛油、矿物油或荷荷巴油来帮助保存水分。皮肤若龟裂或发红，可擦上温和的局部用可体松药剂。 大陆型气候国家的冬季是干性皮肤最难受的季节，因为空气干燥、屋内又开暖气，大大降低了皮肤的湿度。因此家里应该尽量保持湿度，尤其是卧室，必要时加装增湿机。 双手也须要特别的保护，因为它们不仅经常风吹雨淋日晒，还接触到各种刺激性物质。所以洗碗盘、做园艺，或从事会触碰化学药剂或刺激物的工作之前，都要戴上手套。 干燥的皮肤容易发痒、受刺激，而咖啡、酒、辛辣食物及过度的运动，都会使皮肤恶化。皮肤发痒的原因未必在于老化，因为许多疾病也会引起皮肤发痒，例如糖尿病、甲状腺机能低下，以及肝、肾、胆囊方面的失调症。还有一些药物也会导致发痒，尤其是利尿剂。 无论原因为何，皮肤干燥的人都应该穿棉织品，而尽量避免羊毛或其它粗面的布料。 ? 皮肤美容保养品 种类很多，效果也不一，主要有: 1( 胶原蛋白 最近由于生物技术的兴起，胶原蛋白的研究也蔚为风潮，成为皮肤保养很好的产品。 2( 生物素(维他命H) 这项维他命被宣传成为是健康发肤的绝对必需品。但实际情况是:实验室中的老鼠和其它动物若缺乏生物素，头皮会油腻，甚至秃头;但人类并非覆毛动物，而且生物素缺乏症极为罕见。其真正功效有待进一步探讨。 3( 胎盘抽取液 用的人很多，价格也很贵，真正好处在医学上无法证实，在疯牛病与猪口蹄疫阴影下，消费人口日益下降。 4( 低过敏原产品 许多皮肤过敏的人常使用“低过敏原”产品。“低过敏原”的产品照理来说要含较少的过敏原(即会引发过敏反应的东西)。可是“低过敏原”在医学上从来没有正式的定义，因此没有人真正知道它的意思，而政府单位也没有相关的法令或为它定义。所以我们只知道它“较低”、“较少”，而不了解它“低”于什么,又低于多少,在哪, 5( 甘油 吸湿物是一种能吸收水分的东西，而甘油正是其中一种。它是由水和油脂组成的，添加在许多面霜和乳液中来帮助轻松涂抹，并防止它们蒸发干燥。但甘油的问题在于，除非外界环境的湿度超过百分之六十五，否则它会从皮肤上吸出水分，反而使皮肤更干。所以只有在下雨湿粘的天气中，才适合使用甘油。 6(蜂王乳 也有很多人使用，但实际功能颇令人怀疑。 ? 皮肤老化治疗用产品 治疗用品一般要比美容保养品来得有效。其中最常用被拿来研究的成分有:维他命A酸、甲羟基酸(AHA—含有酒精和多种酸的产品)，和乙羟基酸(BHA—包含水杨酸)。 1( 维他命A酸(商品名称为Retin-A和Renova) 它是取自于维他命A的化合物之一，对付粉刺极为有效。它也逐渐常用于治疗老化的皮肤。有些皮肤专家还认为这些视黄醇类也有助于预防皮肤癌。维他命A酸确实可以改善皮肤老化，使 23 得脸色变好看、皮肤质地较柔软、且让脸上细纹较不明显。维他命A酸的功效来自于它能破坏胶原蛋白的酵素的作用抵消，而这种酵素是由太阳光线在真皮内所制造的。它也能增加皮肤内微血管的数量，使更多的氧气和养分输送进来。不过维他命A酸虽然能改善晒伤的皮肤，但恢复皮肤失去弹性的功能则受质疑。 使用Retin-A的缺点是:它会使皮肤脱皮、发红、剥落、肿胀和起水泡，在日晒之后尤其明显。因此使用Retin-A的期间要避开阳光并不可并用内含硫磺、雷琐辛、水杨酸或过氧化苯甲酸的局部用药。 维他命A酸有各种不同强度的制剂，可依肤质的型态及病症的严重性来选择。每天涂抹一次，至少十二周之后才会见效。停用后皱纹会再出现。Retin-A可安心使用二十年之久。 2( 乙羟基酸(BHA) 基本上和甲羟基酸的功能差不多，可加速皮肤表层细胞更新速度。许多皮肤科专家认为乙羟基酸能真正进入毛孔内，比甲羟基酸更深入地消除死去的表层细胞，而且它比较不具刺激性，再加上含有水杨酸(即阿司匹林的衍生物)之故，对表层也具抗炎作用。老化的皮肤上若出现小小的白头粉刺，可由乙羟基酸老消除。有些爱用者指出:合作使用甲、乙羟基酸，效果胜于单独使用。 3( 甲羟基酸(AHA,即果酸) 它可减缓皮肤老化的过程、减少细纹、帮助死去皮肤剥落、敞开皮肤毛孔(因此有助于治疗粉刺)，甚至淡化老人斑。甲羟基酸的来源有水果、甘蔗及乳制品。市面上可买到其乳液、溶剂和面霜等形态，最有效的一种还内含乳酸或乙二醇酸。 这些制剂的药效强度各不相同，最弱的不到百分之十二，甚至低到百分之一，而最强的高达百分之七十，最新的研究显示强度较弱的配剂，效果也很好。使用Retin-A或甲羟基酸的期间，务必在出门前涂抹防晒系数至少为十七的防晒油以防晒伤，因为这两种产品都会增强阳光对皮肤的伤害。 ? 治疗皮肤老化的外科手术 外科手术可以使老化皮肤恢复年轻，如磨皮术与拉皮术等都是常见的外科美容手术，但也有其限制与危险性，最近非常流行的有小针美容打入肉毒杆菌素。毒蛋白，肉毒杆菌是食物中毒的一种细菌，其毒蛋白是已知蛋白质具有毒性最强的一种，在战场上也被用于制造生化武器。用这种毒蛋白打针用以治疗老化的皮肤，去除皱纹要非常小心，以免美化不成反受害。 以胶原蛋白作为小针美容，并配以胶原蛋白化妆品、保养品以及保健食品，即是一种有效、安全的恢复老化皮肤的方法。 四、 胶原蛋白在皮肤老化预防与治疗上的功用 胶原蛋白保养品及保健食品之功效 在防止皮肤老化、产生皱纹与去除皱纹上，胶原蛋白十分重要。这也就是为什么近年来胶原蛋白产品及治疗法日渐受重视的原因。皮肤是人体最外界的器官，可以防止外界异物的入侵，具有保护功能，挡住紫外线，游泳时水分进入体内情况下，能由肌肉中吸收水分以避免发生全身浮肿。 老化是人类无法避免的现象，由于皮肤是人体最外层，包住全身的器官，因此皮肤的老化一直被视为老化的指标，只要使皮肤老化现象减缓便能维持青春，看起来较为年轻。但皮肤中的胶原蛋白会因为紫外线照射、抽烟、细胞再生能力减弱、环境污染、生活习惯不正常等因素，由二十岁就开始逐渐减少，使得皮肤弹性降低，光彩度降低，进而产生皱纹等老化现象。 食用胶原蛋白产品正是防止皮肤老化有效方法之一。一般而言，维持皮肤的水分与养分正常传输的是第?型胶原蛋白，当然市面上常见的第?及?型胶原蛋白亦能作用于真皮层，也具若干功效。如果并用胶原蛋白促进物则效果更好，这类物质包括维生素C，B型转换生长因子(TGFIB)，维生素A及其衍生物，羟基脯氨酸(Hydroxy proline)等。 24 最近有人提出一项说法:胶原蛋白不论食用、涂抹或注射方式，效果都有限，理由是胶原蛋白吃进胃后，与其他肉类一样，分解成氨基酸，再吸收后合成蛋白质。但别忘了，今天科学表面上很进步，但却有许多科学无法解释的盲点，例如台湾曾有一位父亲给九岁的儿子吃了大量的鸡睾丸，结果开始有第二性怔出现，经证实是雄性荷尔蒙所致。照理说，雄性荷尔蒙在胃中也是分解成氨基酸，再进一步生成蛋白质，不会直接有荷尔蒙的作用，但事实上作用却很明显呢～ 中国自古以来就有“吃脏器补脏器”之说，吃脑补脑，胃不好的人吃猪肚等，不是没有道理的。所以食用或服用胶原蛋白有其作用，许多有实际临床体验的人都相信这项功能，可见任何一件科学现象必须详细深究，不可妄下定论。 以老鼠做实验，一组老鼠食物中添加胶原蛋白，另一组则不添加，结果并用胶原蛋白的这组老鼠皮肤中的角质层转换速率较快、皮肤光滑、较不易老化。 五、 常见胶原蛋白料理 ? 含胶原蛋白面 主要指以牛、猪、鸡骨熬成的高汤所煮的面，目前流行的日本拉面就有“豚骨拉面”产品。 ? 鱼类食品 如煮鱼、烤鱼、鱼干、鱼冻及鱼类料理等。鱼冻是指在煮鱼时留在锅底的一层胶原蛋白，可作为下酒菜或以料理方式呈现。 ? 昆布加猪肉 这是富含胶原蛋白的料理。 ? 欧洲料理 多种欧洲料理是以胶原蛋白为主成分，大多欧洲料理的汤是以肉及骨煮成的。法国料理中喝葡萄酒的开胃菜叫花色肉冻，吃鹅肝时，配的是葡萄酒冻。这些“冻”都是胶原蛋白产品，作法是将猪肉、骨、皮及猪脚等一起炖成汤，在冬天的户外让其冷却自然结成冻而成。 意大利名菜中有将牛足胫骨打碎熬煮而成者。 ? 明胶产品 果冻、奶油冻及软糖等都是添加明胶制成的。果冻主要胶状原料是果胶(Pectin)，它是类似明胶、植物性物质，可说是明胶代用品。 软糖是在制造过程中加入已溶化的明胶及砂糖，经过搅拌及凝固后而成。有些口香糖也是明胶加入香料及甘味料而作成的。 六、 胶原蛋白并用葡萄糖胺与鲨鱼软骨素对人体的功效 葡萄糖胺是己糖胺之一种。在动物体，是粘多糖之构成成分之一，广泛地分布于软骨及结缔组织。工业制造上，可从螃蟹、虾壳等含多量几丁质的甲壳类来萃取。许多国家已认定以几丁质用盐酸加水分解所得之葡萄糖胺为食品添加剂。 葡萄糖胺原属于身体之成分，非常普遍，以致在医学以及食品上之用途常被人忽略。远在三十年前医学研究即开始，一九七一年由家鼠胎儿软骨分离出纤维芽细胞的培养液，加上葡萄糖胺后，观察到它可促进粘多糖的分泌。又，一九七四年也证实，用鸡胎儿之软骨细胞，葡萄糖胺可促进软骨细胞及糖醛酸之合成。 变形关节症是因年龄增加或者激烈运动而引起消耗关节软骨的现象，在迈进高龄化社会时，这是无法避免的疾病。最近证实既摄取构成软骨糖蛋白之主成分之一的葡萄糖胺，可缓和因变形性关节症之疼痛并防止恶化的持续。 一九八零年代以后，葡萄糖胺，正式开始在人类之变形性关节症治疗上应用进行临床试验，有不少的报告同时进行了药理学的研究。但是仅限于所使用葡萄糖胺硫酸盐，其实遗忘了具有同等生理活性之葡萄糖胺盐酸盐。欧洲首度认定葡萄糖胺硫酸盐作为医药品之后，并利用于以马为主之动物。不过，对人体而言，一九九七年初在美国首先出现介绍葡萄糖胺以营养补助食品(food suppliment)应用在变形性关节症治疗之报告。 25 从欧美的调查知道，六十五岁以上的人，63~85%被认为有变形性关节炎症状。由日本厚生省(相当于台湾的卫生署)对患者调查结果来看，1993年为止推测得知变形性关节及类似病症之总患者约有501000人，占人口之0.4%。因本症状而在医疗机构接受治疗。由性别、年龄区别来看受治疗率，男性为114000人，女性为387000人，很明显女性的罹患率非常高，从50岁前后开始男女都渐渐增加，70岁后到达高峰。另一方面，可以推测罹患关节痛的中老年人及潜在变形性关节症状的例子一定更多。关节机能的恶化，不但使生活品质低落，而且也会使个人及国家医疗费增加。今后可预想得到高龄化社会的来临，患者更会增加，因此非致力于预防及防止恶化不可。 为了有良好的润滑及接受外来的冲击，关节必须要有软骨的存在。由于关节软骨的表面是平滑的，以关节液所润湿，通常非常润滑，可是会产生异状时关节软骨会磨损消耗，最后就消失不见。另一方面，身体也会合成软骨，但是年龄增加后合成能力来不及补足消耗量，因此引起此一疾病，这是最基本原因。 变形性关节症的治疗，一般是以对症疗法来进行，目前以口服法来减轻症状或预防为目的药剂的研究则正起步。西医治疗法有下列几种: 1( 化学疗法 注入关节内之疗法有类固醇、糖醛酸钠。 镇痛剂为非类固醇抗炎剂(NSAID)、乙醯氨基酚(Acetaminophen)。 2( 外科疗法 人工膝关节置换外科手术。 3( 物理疗法 筋力增强训练、温热疗法等复健训练。 葡萄糖胺是以糖蛋白质之方式存在于身体内，主要分布在 软骨及结缔组织，糖蛋白是以糖醛酸为主轴，结合软骨素 硫酸、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素等 所谓辅蛋白所结合之集合体，再组合胶原蛋白织维、水分 等以维持各器官只强度、柔软性与弹力性。构成这种糖蛋 白的主要成分就是葡萄糖胺。糖蛋白在人体内随时会合成、 分解，可是随着年龄的增加，合成能力逐渐衰退，特别消 耗软骨组织。此时，以口服方式补助葡萄糖胺，非常有利 于改善软骨组织的减少。 动物体可由葡萄糖经果糖合成葡萄糖胺，所以它不是必须营养素。人体由含糖蛋白的鱼、肉等食品来摄取葡萄糖胺，部分借人体肠内细菌之分解吸收进入体内。摄取结晶葡萄糖胺的话，不管硫酸盐或盐酸盐，都会很快被吸收，再转移到血液中，被吸收的葡萄糖胺再以葡萄糖蛋白方式进入软骨组织中。 在工业上，葡萄糖是采用螃蟹或虾壳等去除钙、蛋白质之后，所得之几丁质经盐酸加水分解所制造的。目前也有以生物技术反应槽以真菌发酵生产，但尚未大规模应用。 有关葡萄糖胺在医疗方面之用途，如硫酸盐经口服及注射方法来治疗急性或慢性关节炎，在欧美已广泛地用于治疗，且在欧美食品业界作为营养补助食品，硫酸盐与盐酸盐两者皆被使用，特别在美国健康食品业界已列为顶级保健商品。 依照国外实验，葡萄糖胺与软骨素(chondroitin)合并使用治疗骨关节炎效果很好，试验过程是使病患每天服用葡萄糖胺1500毫克与软骨素1200毫克，连续4周，共进行13次试验，结果试验组比对照组在关节炎改善效果高达25%。 若改以每天服用500微克的胶原蛋白配合葡萄糖胺，则改善关节炎效果更高，有将近60%。继续服用6个月，则关节炎几乎完全改善。 类似的试验则是以胶原蛋白配合鲨鱼软骨素，连续服用二个月，关节炎改善病患达80%，再 26 持续服用一个月，则大部分完全改善，可见胶原蛋白不论搭配葡萄糖胺或是软骨素均有相当良好的效果。 事实上，鲨鱼软骨中可抽取软骨素聚硫酸盐(图16)(Chondroitin Poly Sulfate,CPS)目前已有很多项商品上市，所以实际应用上服用鲨鱼软骨或是软骨素相差不多，主要效果决定因素在于品质好坏。 (图十六) 七、 高品质的食品用胶原蛋白之条件 由于胶原蛋白产品属于近代生物科技产物，其纯度、结构与品质好坏、消费者不易自我研判，最好请专家协助研制与成分分析，不过消费仍可依下列方法判别: 1( 选择信誉良好产商。 2( 要求厂商提供产品各项试验数据生化理论，愈多愈好。 3( 资料可送请专家进行研判。 4( 必要时产品送交有公信力之单位做品质、成分分析。 5( 先行服用1~2周，看反应效果如何。 6( 注意产品成分标示、生产国家、公司及进口制造是否合法，制造日期及包装是否良好等。 7( 价格是否合理，行销方式与价位有很大关连，普销、直销或多层次传销等均影响消费者购买价位高低。 八、 胶原蛋白在体内消化吸收机制 人体会将食用后的胶原蛋白消化吸收，以补充身体胶原蛋白不足部分。古代中国人常比喻“吃脑可以补脑”，这是中医上的“脏器治疗法”，但原因何在，却不易探讨研究，胶原蛋白也是一样。 一般而言，所食用的胶原蛋白在体内分解后成为氨基酸，这些氨基酸再度成为身体合成胶原蛋白的原料，以修补身体丧失分解的胶原蛋白。但依据研究，胶原蛋白虽然是大量存在于人体，但代谢度却是很慢，人体中的蛋白质每天分解量为200~300公克，但胶原蛋白却只有1~2公克。 虽然如此，胶原蛋白分解后之氨基酸对人体而言都是很重要的，如羟脯氨酸(hydroxyproline)，此种氨基酸并非以游离态存在，而是以胜肽链结合，必须以酵素羟化水解后才能释出，常食用胶原蛋白的人，体内羟脯氨酸含量就已足够，不必额外食用。 胶原蛋白吃进人体后，产生各种促进人体健康效果，主要原因有下列几点: ? 胶原蛋白分解成短链胜肽发挥作用 当高分子的胶原蛋白吃进肚子后，人体内酵素会将其分解成分子量较短的胜肽链，直接吸收到血液中，一部分则再水解成氨基酸，这些胶原蛋白胜肽以及氨基酸在人体中发挥了保健功能。 ? 胶原蛋白分解后氨基酸之作用 胶原蛋白所含氨基酸很特别，甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸等特别多，尤其是甘氨酸占了总氨基酸的1/3量，当胶原蛋白在人体中分解后，产生大量的甘氨酸，吸收后体内就含有高浓度甘氨酸。 氨基酸可直接作用于细胞，影响细胞的代谢及活性，生合成人体各项体质等，所以胶原蛋白有其特殊生理效果。 ? 对酵素作用 胶原蛋白也会对某类酵素反应进行控制，增强酵素作用力使身体新陈代谢改善，研究最多的是改善身体血液循环主要是透过(ACE)酵素的控制之缘故。 第八章 疯牛病、口蹄疫与胶原蛋白 一、 疯牛病事件的历史沿革 一九八五年二月---英国发现第一例牛海绵状脑病变(Bovine Spongiform Encephalopathy, 27 简称BSE)，俗称疯牛病(Mad Cow Disease),一三三号牛产生头部颤抖、体重减轻及器官功能丧失的症状后死亡。 一九八六年---疯牛病被英国官方确认。 十一月---英国政府中央兽医实验室提出一篇临床报告，监定其症状为罕见之牛进行性海绵状脑病变。 一九八七年---英国前首相梅杰第一次被告知有此疾病，而牛肉及牛骨被认为是引发疯牛病唯一可能之假说，但是在此时还不清楚疾病是否会传染，兽医与科学家都深感困惑，他们认为疯牛病是一种类似羊抓搔病(scrapie)的普照里昂蛋白疾病(pr4ion disease)，同时相信:疾病是由受感染动物的尸体，或混入牛饲料里的动物内脏引起。普里昂蛋白一种突变的蛋白质，会引发致命性大脑损伤，使患病动物大脑变成海绵状、充满空洞，典型症状包括:行为缺乏协调及痴呆。 一九八八年---食物链引起关切。英国政府成立工作小组，调查狂牛组织是否已进入人类的食物链，小组的主席Richard Southwood 认为，一九七O年后期其动物饲料制备方法的改变，可能因而使得疯牛病传至牛只。 七月---英国政府宣布对于出现疯牛病症状的牛群采取屠宰政策，同时禁止在饲料中搅入动物的肉与骨头，也禁止由可疑的牛只取得牛奶供人类饮用。 十月---兽医实验报告显示，小鼠注射受感染的大脑组织后，会感染疯牛病。两个月后，疯牛病被官方认定是动物传染病(人畜共通疾病)，是一种由动物传染至人体的疾病。 英国发生疯牛病症病例:二千二百二十五例。 一九八九年七月---欧洲各国禁止英国出口一九八八年七月以前出生的牛只及受感染动物的后代。 十一月---禁止供应高危险之动物内脏给人类食用，包括脑、骨髓及脾脏。 一九九O年五月十六日---英国农业部长John Gummer宣称牛肉安全元毒，大众对此无需担心。且在电视上鼓励他四岁的女儿Gordelia 当众吃牛肉汉堡，尝试平息民众对英国牛肉所引起的恐慌。但Richard Lacey 教授则第一次公开呼吁:应将英国境内所有被感染的动物群全部捕杀。 九月---研究人员宣布，在实验室中疯牛病可以传染至猪。一个政府委员会认为，即使如此对人体健康也没有影响;但是为了预防动物健康发生异常起见，禁止在所有饲料中加入特殊猪内脏。 英国政府则成立国家库亚氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease,简称CJD)调查小组来监测库亚氏病例，并研究此病与疯牛病间的关连。 英国发生疯牛病病例:一万四千四百零七例。 一九九二年,一九九三年---疯牛病病例数达到尖峰，每一千只牛中就有三只罹患疯牛病，总共有十万例经证实的病例。 一九九三年---英国政府最高医官Kenneth Calman再次保证，英国牛肉安全可食。 一九九三年,一九九五年---有报告指出，饲养牛群(部分罹患疯牛病)的英国酪农发生四例库亚氏病。 一九九四年---除丹麦之外，全欧洲禁止在动物饲料中添加动物性蛋白质。 英国发狂生症病例:三万七千二百八十例。 一九九五年---第一例库亚氏病人死亡。五月二十一日，罹患变种库亚氏病的十九岁病人Stephen Churchill死亡，成为第一位牺牲者，同年，另外三位病人也死于此病。但在这个阶段，英国政府与科学家们，仍然排斥库亚氏病与疯牛病间有关连的说法。 英国政府则对农人订定较严格的管制办法，要求保留牛只饲养纪录，并禁止屠宰时去除牛的大脑、眼睛及骨髓。 英国发生疯牛病病例:十四万四千五百六十二例。 库亚氏病死亡病例:四例。 一九九六年---疯牛病与库亚氏病间可能具有关连。 28 一九九六年三月二十日---英国前首相梅杰承认政府可能出错，同时卫生部长也正式宣布，疯牛病与变种库亚氏病间可能具有关连。一星期后(三月二十五日)，欧盟禁止所有英国牛肉出口。 英国政府公布更严格的疯牛病控制办法，提出一个三十个月的屠宰，全力保证屠宰所有牛龄在三十个月以上的牛 ，以避免病原进入人类食物链或动物饲料链。 英国首相海杰在义利佛罗伦斯的高峰会上宣告牛肉战争开打。 英国发生疯牛病病例:八千一百四十九例。 库亚氏病列亡病例:十例。 一九九七年四月---科学家发现，疯牛病可以由母牛传至小牛，而且后代动物会遗传到对此传染病的易感性。 十二月二十二日---英国政府宣布对疯牛病危机展开官方调查，并选择性宰杀一些最具危险性的牛只，想尽力说服欧盟解除对英国牛肉的出口禁令。同时成立一个包括兽医、地区管理机构首长、科学家及相关官员的疯牛病论坛，对已经运作的各种疯牛病控制工作研究发展出一套整合性的方式。 政府研究人员的结论认为，某些证据显示:疯牛病可以经由亲代传染至子代。 六月---英国政府采用一种新的电脑化疾病追踪系统。 九月---新的科学研究也确认疯牛病与库亚氏病间具有关连，死于库亚氏病之病患亲属写了一封公开信(发表于<新政治家>期刊)，呼吁英国政府对疯牛病展开公开的司法调查。 十二月---英国政府禁止在国内贩卖骨头上的牛肉(骨上肉禁令)，并成立疯牛病调查委员会来揭露导致库亚氏病及疯牛病扩散的事实与决定。 英国发生疯牛病病例:四千三百九十三例。 库亚氏病亡病例:十例。 一九九八年---疯牛病调查工作开始国。 四月---英国政府开始研究给与变种库亚氏病人及其家属之照料、诊断及资讯。 一九九九年八月---欧盟农业部长同意解除英国牛肉出口禁令，但是法国仍然继续加强禁运行动。 一九九八年十二月十二日---SirKenneth Calman表示:安全并不表示没有危险。他并且批评英国政府前最高兽医官Keith eldrumM，对其无法提出疯牛病引发危机的确实证据，同时也表达他个人对大众再度保证牛肉安全可食的话，并不意味没有任何危险性。 对于疯牛病危机的公开听证会于三月开始，第一位提出证据的人士是Roger Tomkin，他的女儿Clare(有十二年经验的兽医师)被诊断出患变种库亚氏病，一个月后病亡。其他病人家属也表示意见，他们抱怨英国国家卫生研究院对待病人非赏迟顿，而且没有感情。 英国发生疯牛病病例:三千二百三十五例。 库亚氏病死亡病例:十八例。 一九九九年十一月---英国解除骨上肉禁令。 二OOO年---疯牛病调查报告完成。 七月---英国政府调查莱斯特郡昆尼伯洛村四周所发生的变种库亚氏病群体病例。 十月---医生宣布一位七十四岁英国男子死亡(已知是最老的变种库亚氏病人)，爆发了有关疾病范围扩大的进一步恐慌感。 十月---疯牛病调查委员会完成报告，英国政府发表调查结果。 十一月十七日---两个罹患变种库亚氏病的病人家属提出诉讼，控告法国、英国及欧洲国家的主管机构未能尽速快扑灭疯牛病。 十二月六日---欧盟农业部长Franz Fishler宣布一连串强制办法，以恢复民众对牛肉安全的信心。 十二月二十二日---世界卫生组织宣布，立即采取行动来强调全球对疯牛病的关切，该组织表 29 示将召集一个重要会议，参加人员包括世界所在地区的专家及官员。 二OO一年一月十五日---西班牙数千个农民走上街头抗议，要求对屠宰牛只有较优厚的补偿。英国食品标准局宣布将进行检验，以检视疯牛病是否会藉由牛奶传染。 第九章 胶原蛋白简易生化常识 本章主要讨论胶原蛋白相关简易生化常识 1( 胶原蛋白与明胶的区别: 胶原蛋白分子量大约为十万左右，它是由三条多肽链(叫做α链)，有如麻花方式彼此缠绕在一起构成。胶原蛋白经过加热处理高次结构破坏就会变性，三条链会彼此分开而成为明胶。 但事实上，明胶在制造过程中有可能是二条α链或三条头尾相连所生成的二倍体或三倍体，所以明胶的分子量是胶原蛋白的倍数，由几万~几百万都有，分布很广。因此明胶是立体结构遭到破坏的胶原蛋白。 2( 胶原蛋白与明胶作为食品使用之差别: 胶原蛋白与明胶胺基酸基本组成虽然相同，但由于明胶分子量可能比胶原蛋白还大，不利于消化吸收，更何况胶原蛋白的立体结构对人体健康与生理代谢有其独特功能～ 近年来，全球青春期少女出现长胡子几腿毛，这种与异常现象经研究是由于食用太多的速食炸鸡，而炸鸡的鸡支注射的是雄性荷尔蒙，若依目前的科学理论，荷尔蒙吃进肚子会分解成小分子而失去原有荷尔蒙功能。但事实不然，雄性生长荷尔蒙经由鸡肉到达青少女体内时，仍会发挥作用，最近台湾有一位父亲给九岁儿子吃下大量鸡睾丸，结果九岁儿子大的男孩开始长体毛，并有男性第二性微出现，显然科学上仍有许多至今无法解释的盲点。 所以，胶原蛋白与明胶相比较，在人体能发挥的功效当然比明胶好很多，更何况分子量比明胶小，较容易为人体消化吸收。一般而言，分子量越低，越容易吸收，分子量在几百，几千范围内对人体是最为有利的。 3( 选购胶原蛋白保健食品的标准: 胶原蛋白不易溶于水，医药品级的胶原蛋白主要是用打针，直接进入血液中发挥功能，以保证健康食品方式的胶原蛋白产品，若是经过加工处理成为水溶性的则较为有利，但分子量较大可溶于水的产品也有其作用与功效，因此这类产品是较为理想的保键食品。 4( 胶原蛋白食用过多时的情况: 由于胶原蛋白是蛋白质的一种，所以对人体是无害的。但肾脏或肝脏有疾病或是正在接受治疗的病人，过量的摄取蛋白质对内脏会造成负担，所以依情况不同，每天要有一定控制的摄取量。 5( 胶原蛋白对人体造成过敏的情况: 胶原蛋白是蛋白质的一种，引起任何过敏性症状若与蛋白质有关的话，也与胶原蛋白都无关连。 6( 胶原蛋白与减肥: 由于胶原蛋白是蛋白质的一种，不含有脂质以及糖质，所以不但与长胖无关，也不怕妨害减肥。 但是，也因为胶原蛋白只含有蛋白质，为了保持营养均衡，最好併用其他食品，尤其是鱼、肝脏、菇类等富含草酸或维生素B群的食物。 7( 胶原蛋白简单定义: 胶原蛋白是我们体内主要支撑的蛋白质。在皮肤、骨骼、关节软骨、内脏到血管等都含有胶原蛋白，在人体中扮演极为重要的角色。 8( 胶原蛋白主要功能: 胶原蛋白与保持人体年轻、健康有很大关系。其功能如下: 30 a( 强化骨骼。 b( 缓和关节疼痛使关节圆滑活动。 c( 赋予肌肉扩张功能，保持适当张力。 d( 保护消化器官。 e( 抑制血压上升。 在运动保护方面，可预防关节受伤等运动伤害，促进治疗功效最受注目。 9( 骨骼与胶原蛋白的关系: 骨骼中的胶原蛋白是抓住钙质的主要成分。骨骼在胶原蛋白合成之前是无法将钙保住的。 胶原蛋白是人体非常重要的蛋白质，由于具柔软性，纵然钙是质地坚硬的，但却能是骨骼呈现不易折断并具有弹性柔软特质。 10(关节与胶原蛋白之关系: 正常关节表面应经常保持润滑，但由于磨损缘故，润滑度会逐渐丧失，胶原蛋白可促进关节表面细胞、组织的再生能力，所以可以减缓关节疼痛。 11(胶原蛋白与肌肉之关系: 肌肉中的蛋白质大约有百分之七十属于胶原蛋白，所以有胶原蛋白构成的胶原蛋白多肽，在肌肉中胶原蛋白的生物合成扮演重要的角色。 12( 消化器官与胶原蛋白的关系: 依据医学研究，胶原蛋白不但有治疗消化器官溃疡功能，还有抑制消化器官溃疡的作用，并能保护消化器官。 13( 血压与胶原蛋白的关系: 胶原蛋白可以抑制血压上升机制，使血压不致一直上升。 14( 胶原蛋白的适当摄取量: 一般而言，胶原蛋白摄取量每人每天在五~十克最为恰当，也许有人认为为什么摄取量这么多,一位体重五十公斤的人，约有三公斤(大约百分之五)的胶原蛋白，而这些胶原蛋白在体内每天都不断的进行新陈代谢，所以必须常补充才行。 15( 胶原蛋白在骨中组成比率: 骨骼依下述比例组成:胶原蛋白:百分之二十五，钙质百分之二十五，其他为水、矿物质(钙以外)以及糖质，因此是骨中含量较多的成分`。 16( 胶原蛋白在人体保健机能作用原理: 胶原蛋白在人体中先是转变为多肽形态，骨骼与肌肉均与胶原蛋白的新生有很大关系。胶原蛋白进入人体后，先分解成多肽，再进一步分解成为胺基酸，多肽能直接吸收到血液中，发挥人体保健功能。分解后的胺基酸不但成为身体合成胶原蛋白的原料，如生合成肌肉骨骼等，也会直接对细胞作用，发挥调整细胞代谢及促进活化之功能。 [附录一] 明胶规格 法国SBI(System Bio-Industries)公司进口 医用明胶(Pharmaceutical Gelatin)规格 1( 规格符合药典规定:USP23 NF 18 European pharmacopoeia 2( 味道-颜色-透明度:另外试验确认符合规定 3( 外观-溶解度:无目视之污染、另由试验确认 4( 胶体强度(AOAC):6.67%浓度 60?,11.50%HO 4.75mPa.s 2 12.5%浓度 60?,11.50%HO 19.88mPa.s 2 6(粘度损失(Viscosity loss) 16.8% 7(PH值(45?,6.67%) 5.64 8(燃烧后残留物 0.51% 31 9(等离子点(Isoionic Point) 5.0 10(干燥后损失 11.18% 11(还原物 26mg/kg 12(重金属含量 铅<5mg/kg , 钾<50mg/kg 13(铁<15mg/kg 14(磷化物 PO<500mg/kg 25 15(过筛实验 通过 8mesh 100% 通过 30mesh <5% 16(特殊实验 酚类防腐剂 阴性 过氧化物 阴性 1( 微生物含量 总细菌量 <10CFU/g 沙门氏菌 (Salmonella) 10g中含量为0 大肠菌 (E.Coli) 10g中含量为0 2( 不含任何防腐剂 [附录二] 胶原果酸换肤 [附录三] 生命科学正热门----生物医学材料红不让 随着二十一世纪的来临，人类追求长寿与健康已是世界潮流，在这种背景之下，生物医学材料前景可期。 ?新世纪延寿新宠 生物医学材料(biomaterials)是指用在生物体，并与生物体组成分相接触而发挥机能之材料。这些材料有些是高分子聚合物、金属材料、陶瓷材料或是复合性材料等。近年来随着生物医学的进展与生物技术的突破性研究，生物医学材料中使用来自生物体的所谓高分子(biomaterials)有逐渐增多的趋势。高龄化社会、老化问题的探讨以及如何延长人类寿命等是 32 未来生命科学的热门话题，也因为这样，生物医学材料将是极富发展潜力的领域之一。 ? 使用范围层面广 依照使用范围，生物医学材料可分为下列四种: 1( 人工器官用材料 如人工心脏、肺、肾、肝、子宫、眼球、皮肤、关节、血管、骨等，种类繁多。 2( 医疗器材用 如注射针筒、血袋、引流插管等使用在一般医疗用器材。 3( 分析用生物感测器材料 生物技术中，酵素技术的进步已造成传统临床分析极大的革新，将酵素固定化(immobilization)后可以快速、准确的进行各项分析，其他生物大分子也可以固定后做成所谓生物感测器(biosensor)。生物感测器在制备时而使用生物医学材料进行固定才能使生物大分子保持安定，这是生物医学材料很重要的用途。 4( 药物缓释用材料 药物传输系统DDS(Drug Delivery System)是希望将药物有效成分输送到人体特定部位，并使得药物在人体内滞留一段时间以达到治疗效果，但要使得药物缓慢释出，必须添加高分子生物医学材料，目前这一方面的研究很多，并已有实用化的例子。 ? 理想材料五要素 理想的生物医学材料要具备下列几项特性: 1( 优良的生物相容性(biocompatibility) 生物相容性是生物医学材料必考虑的重要条件，尤其是用以植入体(implant)以及人工脏器等，这些放进人体之后，如果生物相容不良，可能会引发附近组织发炎，产生病变，造成溶血或凝血现象等。生物相容性包括有力学性质方面的相容以及界面性质方面，如对组织的融合性以及无刺激性，抗包覆性、血栓性、补体等。 2( 适当的机械性质 植入体生物医学材料需要适当的抗张度、抗压度、抗温度等机械性质，才不致伤害周围组织，并维持植入体应有的强度。但有时候为了发挥高分子材料的功能，会牺牲部分机械强度，对作为人工血管、韧带、关节等的生物医学材料而言，耐久性则是特别希望的性质。 3( 没有毒素 生物医学材料植入身体后有时会造成细胞障碍，身体产生防御反应以及过敏、致癌、发烧等现象，对生物医学材料的研发而言，这些就是【毒性】。高分子材料可经由化学处理法而达到减低毒性的目的。 4( 具备能灭菌消毒性质 生物医学材料使用前必需先行杀菌，所以良好的生物医学材料应有耐灭菌消毒处理的能力。常用的灭菌法有加热、气体灭菌、放射线照射与无菌过滤等。 5(具生物机能性 优良的生物医学材料应具有生物机能性，例如人工肾脏可过滤血液中有毒物质，人工关节有支撑的功能等。适当的生物大分子材料可望具更高层次的生理反应。 ? 来源强调可塑性 依来源而言，生物医学材料可分为五大类: 1( 合成高分子材料占很大比例 这些合成材料之链结主要是碳链，并有醚、硫、酯、胺基等结构，藉由改变链的长度、交联程度、亲水性等可改变其使用性。这类材料使用的例子由:人工血管可利用聚醯(polyamide)、聚四氟乙稀(polytetrafluorethylene)以及聚乙烯对苯二甲酯(polyethylene terephthalates)。缝线用材料由聚醯胺、聚丙烯(polypropylene)以及聚烃基乙酸(polygly colic acid)。人工 33 血液可使用四氟化碳(fluorcarbons)。人工瓣膜可利用高密度聚乙烯(high density polyethylene)。牙科印模板则使用聚硫化物(poly-sulfidel)。隐形眼镜的材料为聚轻乙基丙烯酸甲酯(polyhydroxyethlmethacrylate)。 一般而言，合成高分子生物医学材料具有密度低、容易塑造以及弹性佳等优点，缺点为发生进一步反应、分解，机械性质较差等。 2( 金属生物医学材料 金属材料具有良好的导电性，机械强度也够，所以常用在人工骨方面以及牙科用途。如牙科填复物可使用汞剂(amalgam)、镍合金、钴,鏍合金，牙科植入物利用钛,铝,钒合金以及不锈钢钉等，骨科植入物材料则由钛,铝,钒合金、钴,硌合金以及不锈钢等。 3( 陶瓷生物医学材料 这是非金属性无机固体，优点是抗压性高，生物相容性好，扩张性亦佳。如骨骼修复用生物医学材料由玻璃陶瓷(glassceramiccs,bioglass,ceravital)，氢氧磷灰石(hydroxy-apatite)，氧化铝则可用在人工骨、关节以及牙科用途(牙套)方面，人工瓣膜则可使用低温均质碳组织(low temperature isotropic carbon)。 4( 复合性生物医学材料 复合性生物医学材料是将合成高分子、金属以及陶瓷等三种材料混合加工而制成。通常亦生物相容性较佳的陶瓷材料覆盖在高分子材料或合金上面，所以具有抗腐蚀、高强度以及生物相容性，但由于系多种材料复合而成，有不均质的缺点。如不饱和聚酯、玻璃纤维等可用在人工骨、四肢、橡胶与合成组织分布使用，作为人工心脏辅浦用弹性囊，石膏、纤维、木浆与环氧树酯等复合材料则用在骨护膏方面，合成树酯与无机物填料应用在牙齿补修用途，生物医学陶瓷与高密度聚乙烯则为人工关节材料。 5( 生物大分子材料 随着生物技术的进展，来自生物体的高分子材料的研究成为热门课题，也是生物医学材料重要的乙环，目前较为主要的生物大分子生物医学材料有机丁质与胶原蛋白，后面单元将会详细介绍。 ? 注益生物细胞活化 生物医学材料使用在生物活体细胞中，当然希望能够发挥各种生物功能，主要的考量点如下: 1( 运动器官之功能 如骨骼、关节、筋等生理作用。人造骨可发挥生物支撑的功能，人造关节有关节的作用，人造浆膜则有防止关节粘着之作用。 2( 循环系统功能 止血生物医学材料有止血效果，抗血栓与溶血材料有血液部分功能，人造阀可发挥阀的作用，人造血管有代替血液导管的作用，人造心肌材料具收缩作用，人造血浆可代替血浆，人造红血球能运送氧气，人造肺可以交换气体。 3( 新陈代谢系统 人造细胞有调整血糖代谢作用，人工营养液具营养功能，某些吸附剂可以解毒，人工透析膜有选择通透之功能，固定化酵素则有推动代谢反应之功效。 4( 其他生物功能 人造皮肤有皮肤创伤被覆功能，吸收性材料有分解、吸收作用，人工气管、食道、胆管、尿管具有导管功能，人造神经与电极生物医学材料具神经与传导作用，生物医学材料做成的生物感测器有侦测生物资讯之作用，亲水性生物医学材料，生物医学用塑料具有生物组织适合的功能，整型外科用填充物有填补生物形态之作用。 ? 生物大分子发展史 二次世界大战之后，由于石化工业的兴起，高分子化工产品取代了传统产品，高分子化学成 34 为重要工业之。一九七零年代以后，生命科学有很大的突破，遗传工程与细胞融合技术的发展，带动了空前未有的生物界大革命，生物技术也被视为是未来二十一世纪科技的主流，高分子工业也由于生物技术而掀起了另一波的技术更新，亦即以生物体来源(动植物与微生物)的高分子为主，也就是所谓生物大分子或是生物性高分子聚合物。 生物大分子聚合物主要有蛋白质与碳水化合物，代表性的纤维素，纤维素主要用在化工领域。与纤维素构造类似，来自动物的机丁质则是良好的生物医学材料，蛋白质类的生物大分子生物医学材料具有潜力者，则是胶原蛋白。 ? 胶原蛋白扮演组织结合角色 胶原蛋白(collagen)是一种动物性生物质，在动物细胞中是扮演结蒂组织的角色，属于醣蛋白的一种，其胺基酸组成具特色，甘氨基酸约有二十五,三十,，脯氨酸占十二,，并有高量的羟脯氨酸(十,左右)，而一般的动物性蛋白质羟脯氨酸的含量很少。胶原蛋白富有伸张性，由平行线型链所组成，中间再以氢键紧密结合成为极强的右旋三重螺旋。若是胶原蛋白的高次体构造遭到破坏，就成为所谓明胶(gelatin)。 胶原蛋白目前的生产都是由动物(牛、猪等)的皮筋部位抽取，但近年来生物技术中的基因转殖动物的发展，科学家液尝试由动物乳汁中生产胶原蛋白。 胶原蛋白可以应用到许多领域，如作为生物医学材料，用在人工皮肤、食道、气管、烧伤保护膜等，医药品与医学用途(整形外科、缓释性药物、膀胱失禁用药等)，化妆品(护肤膏、润发剂等)、食品工业。 胶原蛋白最受注目的用途释生物医学材料，主要的原因为: 1( 胶原蛋白可以由生物活组织中萃取，能量产。 2( 具有生分解性。 3( 优良的生物相容性，而且不惧毒性。 4( 可制备成各种不同的形状，如板状、条状、球形与海棉状等。 5( 可针对其官能基进行修饰，经修饰后的胶原蛋白分子构造更适合生物医学材料用途，并降低生物分解的速率。 6( 经由酵素反应处理可以减低其免疫反应。 ? 胶原蛋白作为生物医学材料主要用于下列领域 1( 烧伤之应用 生物大分子作为人造皮肤或是伤口的敷料有很大的潜力。胶原蛋白可使血液凝固，具有止血功能，用以作为伤口的敷料，主要是基于胶原蛋白能够与伤口紧密结合，并入新生组织当中，并作为细胞生长时之支架。 2( 抗凝血剂 胶原蛋白会与血小板作用而产生凝血现象，所以如果不消除此种现象，胶原蛋白便不适合作为植入生物用途，一般认为胶原蛋白经过化学修饰之后便能去除此种凝血现象，如将肝素(heparin)结合再胶原蛋白表面。 3( 人工肌键、韧带 胶原蛋白可以作为一些软组织的替代物，如肌键、韧带等。但仍有免疫性现象发生，但也是未来努力的方向。 4( 骨科填补材料之应用 骨组织有时因为受伤或肿瘤而造成骨缺陷，可以使用经过修饰的胶原蛋白作为填补剂，以降低细菌的感染。 5( 工皮肤与手术缝线 将牛皮以食盐水去除可溶性成粉粹之后以稀盐酸、酵素处理，此时胶原蛋白成为溶液状，再经由细孔喷嘴抽成丝，凝固后得到手术用线。 35 若将胶原蛋白制成再生线，再以五公分的奇马钉切断后用硫酸鈉与福马林溶液处理，可溶性胶原蛋白成为膜状，是一种性能优越的人工皮肤。 ? 几丁质可增强人体免疫力 几丁质(chitin):几丁质是另外项值得注意的生物医学材料。这是一项广泛存在于自然界的物质，在甲壳类动物，如蟹、虾外壳、昆虫的外皮、菇类外壁以及微菌的细胞壁等。几丁质目前的工业生产是由螃蟹外壳抽取，经过纯化，去除蛋白质以及钙质之后而得到。 几丁质虽然早在十九世纪时就为人类得知，但近代的研究于应用却迟至生物技术兴起。 几丁质、几丁聚醣及胶原蛋白都是重要的热门生物医学材料，但这两种生物大分子也各有有缺点，几丁质的优点是制造流程较为简单，处理较为容易，可以用生物反应器法大量生产，缺点是其主要来源是水产生物与菌类，用在高等生物上有时会有生物适合性问题。胶原蛋白的来源是动物的筋骨、皮肤，制造过程中，时间与制程都较长是其缺点，但由于主要来源是高等生物，与人体较为接近是其优点。 ? 发展前景无限好 生物医学材料是综合生物技术、高分子化学，材料科学，主医工程等各不同学门的新科技，也是很有潜力的一项产业，未来的发展有二大趋势: 1( 生物分解吸收性高分子 外科手术时常缝合血管、肠管，使用高分子材料的缝合线，经过数周后则溶合复原，此类高分子最好具备生物吸收分解性，外科治疗用的高分子材料需具备分解性，可利用酵素与非酵素分解等，符合此些条件的生物医学高分子材料则以生物大分子类较佳。 2( 混合型生物医学材料 一般合成高分子材料之特点是构造、性质都均一，物理与化学性质安定，加工性质良好，唯生物适合性较差，不具备稍高度的生物功能等。而生物大分子生物医学材料虽具有生物适合性与生物功能，但缺点是较不安定，所以将生物分子与合成高分子材料相互组合，彼此截长补短，因此混合型生物医学材料是未来生物医学材料发展的趋势。 (原载工商时报，民国八十七年六月一日，并曾转载刊登于台大医学院枫城杂志，第十一期，一九九八年七月出刊。) 【附录四】生物技术产业 前言:生物技术的兴起 近代的生物技术源自于六十年代的分子生物学，当初曾被认为是象牙塔内的基础生物学的研究，到了七十年代之后，结合了传统发酵学、近代生物化学、生化工程学、电子工程学与微生物学等，使得这项基础研究摇身一变，成为生物学上一项重大的“革命”，这就是目前被视为重点科技的新生物技术。 生物技术是利用细菌、酵母菌等微生物以及动物的细胞培养，然后将其代谢机能用以制取特定物质。也就是说，生物技术是一项综合生物化学、微生物学、遗传学、化学工程学等技术的学问，而能够由微生物与细胞培养的过程中得到有用物质。生物技术应用于工业上即是生物工业(Bioindustry)，或叫生物技术产业。生物技术产业不但能改良现有工业生产程序，更能制取自然界不存在或难以大量生产的物质，所以它是一项应用生物学的突破性技术。 生物技术产业所包括的范围很广，如医药品、化学品、食品、能源、农业等(表一)。 表一 生物技术产业 生产技术 医药保健 食品工业 农业 能源 发酵 抗生素 柠檬酸 生物性农药 乙醇 乙醇 维生素 氨基酸 丙酮-丁醇 乙烯 酵素 核苷酸 沼气 乙醛 氨基酸 酵素 丙酮 36 核苷酸 生物多糖类 丁醇 诊断试剂 丁二烯 酵素工程 抗生素 葡萄糖浆 乙醇 丙烯醯胺 诊断试剂 果糖 寡糖 重组DNA 干扰素 生产菌株之基因转殖动、替代能源菌生物大分子 (遗传工程) 激素 改良 植物 株之改良 疫苗 细胞培养 干扰素 单细胞 复制 疫苗 蛋白质 血疫制品 单株抗体 生物技术的发展已迈入第三十个年头，在这期间生物技术的应用遍及多种领域，在许多先进国家从一九九一年开始重新掀起生物技术研究的热潮，尤以美国为甚，是为第三次生物技术热。依据美国一些高科技创业投资的调查报告显示，生物技术产业的投资效率较低，已引起他种行业企业家的注意，甚至拥有数百架飞机的世界最大航空公司之一的联合航空公司的股票，其股价不过是生物工业公司股价的一半而已。因此，生物技术产业将会持续发展，一般预料它可为二十一世纪科技的主流。 新生物技术主要关键技术 构成新生物技术骨干的有四项关键性技术。 1( 重组DNA技术 此一技术是将构成生物基因的DNA(去氧核糖核酸)进行重组，异种DNA插入较容易控制与利用的细胞微生物中，所得到的新生物可用以生产有用物质。 具体而言，重组DNA技术包括下列步骤(图一): (1) 由DNA供与者(Donor)细胞中取出DNA，利用限制酶(限制酶是一种能对DNA分子盐基配列特定部位识别与分解切除的酵素，有如剪刀的功能)将拥有所需讯息部分切下。 (2) 接着由承接DNA的宿主(Host)细胞中抽出称为质体(Plasmid)的环状DNA(核外DNA)。 37 (3) 此一质体的DNA之一部分先以限制酶切开，再将先前来自供与者的目标DNA接入质体中。此时担任“浆糊”角色的称之为接合酶(ligase)的酵素。 (4) 最后将经过重组的DNA再放回宿主细胞中，经过增殖后用以生产用以物质 利用此一项技术可用以生产传统合成法不易得到的生理活性物质、医药品(胰岛素、人类生长激素、抗生素等)。发酵工业所使用的微生物菌种的改良，增进产程的效率亦可利用重组DNA技术，应用范围很广。 2( 细胞融合技术 具有有用机能的不同种细胞，在正常情形下无法交配，若以人为方式强行融合，得到具两异种细胞优点的新种细胞，这种技术就叫做细胞融合技术(图二)。 如图二所示，由番茄及马铃薯经细胞融合后可得地上长番茄，地下结马铃薯的新植物——番茄薯(Pomato)。此外，由甘蓝与白菜融合后亦可得到“白蓝”，因此，细胞融合是品种改良与开发新品系的有力方法。将来更可能育成如耐寒水稻以及在沙漠中生长的小麦等品种，将使农业进入另一革命阶段。 细胞大量培养技术是将有用的动植物细胞以高密度培养，进行有用物质工业化大量生产的技术。 此一技术乃利用重组DNA技术与细胞融合等所得到的有用物质生产细胞进行工业生产、是大量增殖时所不可缺少的技术，因此在工业生产流程建立之前，必先确立细胞培养技术才行。而现阶段的动物细胞大量培养技术，所使用的培养基大部分为高价的牛胎儿的血清，不仅价格高，细胞培养密度低，增殖速度也慢，因此研究新培养基克服这些缺点是未来趋势(图三)。 3( 生物反应器技术 生物反应器技术是以微生物或酵素作为触媒，使各种化学反应更能有效率进行的技术。 传统的化学工业，一般要在高温、高压的严格条件下，以金属系物质为触媒，才能进行化学反应，生产有用物质，所消耗的能源与资源也多。但若使用生物反应技术，以有用微生物或酵素代替金属系触媒，则可在常温的缓和条件下生产，不仅节省能源、资源，也较不具有污染性，可说是一项理想的化学制程(图四)。 38 生物反应器技术与目前发酵技术亦不同，它不需大量的水与能量，并且能在精巧的小装置中连续反应。 ? 台湾生技产业 一九八零年代政府即将生物技术列为八大重点科技之一，一九九五年订定了「加强生物技术产业推动」，一九九六年成立台南科学园区。内设有农业生技专业区，国家卫生研究院(NHRI)也在同年设立，由一九九七年开始每年均召开一次国家生技策略会议(Strategic Review Board ,SRB)经济部成立生技及医疗推动小组，并修订许多项生技相关投资与医药验证法规。二零零零年生物技术列为十大新兴工业之一，工研院亦设立「生物医学工程中心」，二零零一年规划成立研发型「竹南生物技术专业园区」，发挥聚落效应(Clustering Effect)以及国家级基因体研究中心。在政府推动及民间努力下，台湾地区生物技术在近两三年来逐渐成型。 台湾地区生物技术产业总产值，二零零一年由于生技产业投资案热络，产品逐渐进入市场、传统产业转型生技日渐增加，以至台湾生技渐形成产业，估计产业值将成长11.10%，达225亿元，而估计二零零二年在政府对生技产业发展目标的规划下，生技新投资案成果渐浮现，政府的推动奖励措施亦开始显出成果，虽然产品大量进入市场仍需二至三年，但产值仍将沿过去几年比率(表二)。 表二 政府对生技产业发展目标 西元年 1998年 2000年 2005年f 2006年f 厂商家数(家) 84 90 140 150 从业人数(人) 2，300 3，000 5，000 6，000 生产值(新台币) 162 280 800 900 内销 70 50 32.5 29 内外销比例(%) 外销 30 50 67.5 71 出口值(新台币亿元) 50 140 540 640 进口值(新台币亿元) 80 125 130 140 国内市场需求(新台币亿元) 192 265 390 400 研发经费占营业额比例(%) 3 5 7 8 资料来源:《制造业发展策略与措施——生物技术工程》，1999年1月 第九章 胶原蛋白简易生化常识(第三部分) 1、生技医药品 二零零零年所有药品销售排行榜，红血球生成素(EPO)为第二名，销售额新台币八亿二千万元左右，预估二零零一年将成长到九亿元左右。 目前生技药品市场维持在二十,二十三亿台币，大部分由先进国进口。先进基因公司在。二零零零年十月破土兴建第一家生技药品工厂，红血球生成素是主要产品。目前主要研发厂商有联 39 亚生技(蛋白药物、爱滋病与动物疫苗)、世信生技(血液制剂)、环球基因(血栓溶解剂)、先进基因(红血球生成素、血小板凝集抑制剂)、基因生技(生技药物)、生展生技(生技原料)、以及唐诚生技(蛋白药物)等。 2、工业生技产品 (1) 酵素 ?主要工业及食用酵素，进口值约为十亿台币，产值则为一亿左右。 (2) 氨基酸 ?主要为味精，产值约为五十亿台币左右。 (3) 生物大分子 ?几丁质:已成为台币一项重要生技产业，主要在保健食品、次为农业。销售额约为三十五亿台币，大部分由欧、美、日进口。 ?胶原蛋白:已有三厂商(台盐、和康、双美)准备量产，主用在生物医学材料。 ?透明质酸:聿新生技公司准备量产。 3、检验试剂 主要生产商有普生、永进、三生、雇德、荣睿、启翔、台富、尖端先进等，营业额约新台币2.8亿元。五鼎生技于二零零零年六月成为第一家上柜生技公司。 二零零零年台湾地区检验试剂进口值为新台币二十五亿元，占全球比率很小。 4、农业生技产品 (1) 生物性农业二零零零年营业额为新台币1700万元，预估二零零一年将维持1500,1600万元左右。 (2) 种苗产值在二零零零年为新台币2.2亿元，预估二零零一年将稍成长到2.5亿元，主要厂商为展状园养、新高、台糖、清波兰园、新发、倡新等。 (3) 动物用疫苗二零零零年产值为新台币2.9亿元，预估二零零一年将减至2.5亿元，主要厂商有台湾家畜、史怀哲公司等。 (4) 生物性肥料二零零零年销售额为新台币1.5亿元，预估二零零一年将成长至2亿元，主要用在高经济作物，目前主要厂商有台湾增生菌素公司、亿新、台湾花卉等，台盐亦准备量产。 5、生技服务业 生物技术服务业为提供专业知识、技术、设备、耗材、实验室、资金、操作步骤或代工生产服务，以辅助最终产品上市之相关产业。 台湾生物技术服务业包括实验室用产品、试验研究及生产代工、实验室技术服务及包括智慧财产权及创业投资在内的其他支援性服务产业，二零零零年有新台币18.2亿元市场(表三)。随着生物晶片投资案增加，生产委办代工服务将迅速成长;生技产业的智慧财产权属问题将日渐重要，而有大幅成长的趋势，因此预估在二零零三年后研发及技术委服务将随基因组计划工作陆续完成而成长。 表三 台湾地区生技服务业市场分析 2000年(e) 2000年(f) 19992000类别 细项 年 年 成长率 成长率 生产委办生物晶片、花卉种苗、2.0 3.0 3.5 16.6% 4.2 20% 代工服务 抗体及原料药代工制造 40 研发及技研发委办代工、核酸与12.1 13.2 14.0 6.0% 14.2 1.4% 术委办服蛋白质定序/合成服务、 务 临床前及临床相关测试 服务 实验室用实验室器材/试药、验用N/A, N/A, N/A, N/A, 品 动物 ? 生物技术的未来:展望二十一世纪 人类最早利用微生物的产业为传统的酿造业，有了近代科学技术之后，由于微生物学的进步，进一步应用生化学与遗传学的原理直接用于工业上，这就是近代的发酵工业。而一九七零年代之后更由于生物技术的兴起，使得生物工业发生重大革命，不论是产品种类或是生产形态、应用领域都与传统方式不同，这项生物工业的演变已对未来科技产生重大影响，迈入二十一世纪之后，生物技术将扮演更重要的角色，在基础科学或应用方面，对人类未来生活将产生更重大的影响。 进入二十一世纪以后，生物技术在海洋资源的应用，蛋白质工程与生物资质源之利用等被认为是最值得开发的领域，而且其应用性可延续下去。 而二十一世纪之产业与生物技术的关系必增进许多，其关联的基础研究、技术课题对社会及产业的影响也相当大 。 传统化学工业也会因为生物技术进展与应用，逐渐与生技产业互相融合，使得化学工业转型为「生技、化学工业」。 面对全世界生物工业快速的发展及演变，已列入我国科技发展重点项目的生物技术，其未来政策及研发项目的制定将足以影响到这项新兴工业在我国能否真正落实生根，将有赖政府、业界及相关研究单位共同努力。 ?参考资料 1. 江晃荣，生物大分子(几丁质与胶原蛋白)市场概况与展望，经济部技术处业书，一九九九年。 2. 广濑伸次:コテㄧグン シワ取リレシスン现代书社，二零零零年。 3. 吉川敏一监修:老化予防食品の开凳，てMて株式会社，二零零零年。 4. 江晃荣，不可思议的生物科技，世贸出版社，二零零二年。 41 胶原蛋白的应用前景及发展趋势 四川铭让生物科技有限公司?研发中心 袁婷江 前言 蛋白质是一切生命体必不可少的组成部分，胶原作为一大类蛋白质，在生物体内起着重要作用。随着世界化学工业的飞速发展，胶原蛋白作为一种新资源得到了广泛的开发与利用，胶原蛋白具有巨大的开发潜力和利用价值。 所谓胶原蛋白(Collagen)就是指皮肤的细胞和细胞之间有一种连接各细胞的物质，它的活动力关系到肌肤是否美丽娇嫩、富有弹性。 胶原蛋白属于硬蛋白类，主要存在于动物的皮、骨、软骨、牙齿、肌腱、韧带和血管中，是结缔组织极重要的蛋白结构，起着支撑器官、保护肌体的功能。随着对胶原蛋白的研究越来越广泛，其应用功效也越来越被看重。 二、胶原的应用 由于胶原蛋白有诸多优良性质，使这类生物大分子化合物目前用途非常广泛，遍及医药、化工、食品等领域，其中生物材料与医药品方面的应用是研究的很多的课题。 2.1胶原蛋白在化妆品中的应用 蛋白质是最重要的生命物质，生命是蛋白体的存在方式。其化学组成、结构，决定了其适宜作为化妆品的基础这一特性。 防皱:胶原蛋白保养品的成分为一种综合性结构体蛋白质，能有效加速真皮层细胞生长，活化表皮细胞，保持肌肤弹性及结实度，防止皱纹出现，使肌肤健康亮丽，呈现细致与透明感。 保湿:因胶原蛋白与皮肤角质层结构的相似性，添加于化妆品中的胶原蛋白，它们与皮肤有很好的亲和力和相容性，能渗透入皮肤表皮层，能够形成皮膜、保护皮肤，给予肌肤滋润与柔软性，促使其细孔收缩细致;并与角质层中的水结合，形成网状结构，锁住水分，被皮肤吸收，起到天然保湿因子作用，使皮肤丰满，皱纹舒展，有效防止老化。 洁肤:胶原蛋白与人体皮肤的蛋白质相似，促进吸收、滋润及形成一层保护膜，使肌肤更加保湿柔滑。保养:目前在欧美国家服用胶原进行皮肤深层养护已成时尚。用胶原蛋白作为口服类护肤品，在皮肤养护的不同环节、不同层次上起到不同的作用，针对皮肤的不同结构和成分，对皮肤进行深层次的护理。 美白:皮胶原蛋白是肌肤中的主要成分，占肌肤细胞中蛋白质含量的72%以上。日本的最新一份研究报告指出，25%以上的女性，肌肤中原有的皮胶原蛋白会逐渐下降，令肌肤欠缺水分而变得干燥，缺乏弹性，再加上生活紧张，精神压力大，环境污染及阳光中紫外线的直接照射，令细胞氧化产生游离基，促使肌肤的进一步老化。一般的化妆口只能达到治标不治本的功效，若要真正护理肌肤，必须从调节自身内部做起，达到由内而外的保养。 修复:医用胶原注射入凹陷性皮肤缺损后，不仅具有支撑填充作用，还能诱导受术者自身组织的构建，逐渐生成的新生组织将与周围正常皮肤共同协调，从而起到矫形作用，同时也可轻减患者的生理痛苦。 2.2在医疗上的应用 由于胶原蛋白具有保护、支持人体组织及骨骼张力强度及粘稠性等特性，所以作为医疗材料的用途极为广泛，目前，正尝试将胶原蛋白覆盖在烧、烫伤病患者的伤口上，促进表皮细胞的移入与生长能力，可大幅缩短伤口愈合的时间，提高烧伤病患者的存活能力。另据国外有关报告，胶原蛋白还可有效改善关节病及骨质疏松症，具有抑制血压上升、通过胃粘膜抗溃疡作用、起免疫功能调节等作用。 42 2.3作食品材料的利用开发 胶原材料具有良好的皮膜形成能力和亲水性，其紧密的螺旋结构和存在的结晶区，还赋予其一定的热稳定性，这些性能使胶原蛋白作食品有着其它材料不可替代的优越性，胶原蛋白在食品材料中的应用主要有以下方面: 1.香肠、火腿肠衣和冻肉、熏鸡肉、油炸肉等包装膜胶原蛋白用作制造肠衣等可食品包装材料时，胶原膜具有阻氧、阻油、阻水，可携带抗氧剂及抗菌载体，保香等功能;另外，在热处理过程中，随着水分和油脂的蒸发和熔化，胶原几乎与肉食的收缩率一致。 2.食品添加剂胶原蛋白作食品添加剂,口感柔和，味道清淡，易消化，有强亲水性能，是丰富的蛋白质营养源。据研究，通过改变胶原多肽原料和分解条件，还可使之具有美容保健等功效。 2.4在饲料工业中的应用 1.替代进口鱼粉用于混、配合饲料生产 水解胶原蛋白作为一种高效的动物性蛋白营养添加剂，研究表明，用它替代或部分替代进口鱼粉用于混、配合饲料生产，其饲养效果和经济效益均超过进口鱼粉。 2.用作颗粒饲料黏结剂 水解胶原蛋白在颗粒饲料中添加1%-3%具有明显增进成粒效果。适于水产饲料，不但提高粗蛋白含量，而且便于鱼虾摄食，提高饲料报酬，防止水质污染。 三、胶原蛋白的发展趋势 健康食品需兼具浓厚风味，将传统食品重新配方，使之成为健康食品而不失其原味，这将是新产品开发的趋势。随着我国科学技术的进步、经济的发展和生活质量的普遍提高，人们崇尚绿色、回归自然的意识的加强，以胶原蛋白为原料和添加剂的化妆品、食品将会受到人们的欢迎，这是因为胶原蛋白具有特殊的化学组成及结构, 天然蛋白具有合成高分子材料不可比拟的生物相容性和生物降解性。随着对胶原的进一步研究，人们的生活中将会越来越多的接触到含有胶原蛋白的产品，胶原蛋白其产品将会越来越广泛地被应用于医药、工业、生物材料等方面。 胶原蛋白的功效 胶原蛋白:是人体缔结组织中的主要成分，占体内蛋白质总量的三分之一。胶原蛋白是人体的皮肤，骨骼，肌腱，软骨，血管的构成材料，富含甘氨酸，脯氨酸及羟脯氨酸。 胶原蛋白是人体皮肤的主要成分，占皮肤干重70%-80%。医学研究提示;胶原蛋白中的羟脯氨酸是人体皮肤形成的关键物质。“胶原蛋白在结缔组织与弹性蛋白及多糖蛋白相互交织形成的网状结构，产生一定的机械强度，是承托人体曲线，体现挺拔体态的物质基础。胶原蛋白还能保持血管壁弹性，防止血管破裂，栓塞。提高关节、软骨以及韧带的润滑，减轻关节僵硬、酸痛、积水等症状。 胶原蛋白的功效: 胶原蛋白与皮肤 皮肤真皮层75%由胶原蛋白组成，纤维状的胶原蛋白形成网状结构，提供皮肤的张力和弹性;同时，真皮层中的胶原蛋白还是表皮层和表皮附属器官(毛发)的营养供应站，并为表皮输送水分。 胶原蛋白对于皮肤的重要作用显百易见，皮肤的生长、 修复和营养都离不开胶原蛋白。胶原蛋白使细胞变得丰满，从而使肌肤充盈，保持皮肤弹性与润泽，维持皮肤细腻光滑。皮肤健康的两大关键抗皱与保湿都与胶原蛋白有关。 43 胶原蛋白与骨骼 骨骼中有机物的70%-80%是胶原蛋白，骨骼生成时，首先必须合成充足的胶原蛋白纤维来组成骨骼的框架。因此，有人称胶原蛋白为骨骼中的骨骼。 胶原纤维具有强大的韧性和弹性，倘若把一根长骨比拟成一根水泥柱子，那么胶原纤维就是这根柱子的钢筋框架，而胶原蛋白的缺乏，就像建筑物中使用了劣质钢筋，折断的危险就在旦夕。 胶原蛋白与肌肉 胶原蛋白虽然不是肌肉组织的主要组成物质，但是胶原蛋白与肌肉生长有着密切关系。对于处于生长阶段的青少年来说，补充胶原蛋白能够促进生长激素分泌以及肌肉生长。而对于想保持体形的成年人，塑造结实健美的肌肉也需要补充胶原蛋白。 胶原蛋白与头发 头发的健康关键在于头发的基础头皮皮下组织的营养，前面已经提到，位于真皮层胶原蛋白是表皮层及表皮附属物的营养供应站，表皮附属物主要是毛发与指甲。缺乏胶原蛋白，头发干燥分叉，指甲容易断裂灰暗无光泽。 头发本体和皮肤一样，也都由胶原蛋白组成。对一根头发进行横切，在显微镜下可以看到:最中心的是发髓，中间是胶原蛋白，最外的一层是毛鳞片。胶原蛋白主要控制着头发的粗幼、弹性和湿润度。毛鳞片是一种十分脆弱的组织，磨擦受热就会磨损，而内层的胶原蛋白就会受到刺激而分解。 所以要拥有一头秀发，不能只作表面文章，治标还需治本，治本之道就是补充胶原蛋白，营养皮下组织，这样才能够促进毛发、指甲健康，保持头发与指甲的柔软亮泽。 胶原蛋白与丰胸 胶原蛋白对丰胸的作用早已为人们所熟知。乳房主要由结缔组织和脂肪组织构成，而挺拔丰满的乳房很大程度上依靠结缔组织的承托，胶原蛋白是结缔组织的主要成分，"在结缔组织中胶原蛋白常与及多糖蛋白相互交织成网状结构，产生一定的机械强度，是承托人体曲线，体现挺拔体态的物质基础。" 胶原蛋白与减肥 减肥需要燃烧脂肪(分解代谢)，而水解胶原蛋白能使这种分解代谢过程增加和延长，燃烧更多的脂肪从而达到减肥的目的。并且胶原蛋白对细胞的修补机能会消耗大量热能，这种机能会消耗大量热能，这种机能必须在睡眠状态下进行，因此服用水解胶原蛋白，睡觉就能减肥，轻松减肥的梦想变成了现实。 胶原蛋白概况 一、基本情况 1.1概念 胶原蛋白(Collagen)又称胶原，是由三条肽 链拧成的螺旋形纤维状蛋白质。胶原蛋白是动物 结缔组织重要的蛋白质，结缔组织除了含60, 70,的水分外，胶原蛋白占了约20,30,，因为 有高含量的胶原蛋白，结缔组织具有了一定的结 构与机械力学性质，如张力强度、拉力、弹力等 以达到支撑、保护的功能。 44 人体成分中有16,左右是蛋白质，胶原蛋白占体内蛋白质总量的30,40,，故成年人体内约有3Kg左右胶原蛋白，主要存在于皮肤肌肉、骨骼、牙齿、内脏(如胃、肠、心肺、血管与食道)与眼睛等处。 存在形态 胶原蛋白由纤维细胞合成，存在于人体结缔组织，骨骼及软骨中，主要有四种形态: 1.胶原蛋白I型:主要存在于成人皮肤和骨组织 2.胶原蛋白II型:主要存在于软骨组织 3.胶原蛋白III型:主要存在于婴幼儿皮肤或血管内膜，肠胃 4.胶原蛋白IV型:主要存在于各组织器官的基底膜，胎盘，晶状体 随着年龄的增长胶原蛋白的结构也在发生变化，新生成的胶原蛋白接近于IV型，是螺旋型，具有可溶性，后来逐渐转变成互相交织的不可溶胶原蛋白，与此同时，所强 盛的纤维细胞的合成能力下降，再加上环境污染，紫外线照射，精神紧张等 各种原因，结果使皮肤显得干燥，变薄，失去弹性，脸上的皱纹也逐渐增多，这就是为什么皮肤老化会失去青春光彩的原因。 1.3胶原蛋白的结构 单个的?型胶原分子分子量约285kD，宽14A，长约3000A。由三条多 肽链组成。哺乳动物个体中有30种不同的多肽链构成16种不同的胶原，其 中最常见的列于表1,1中。 表1,1 胶原的主要类型 类型Type 链组成ChainComposition 分布Distribution ? [a1(?)]2a2(I) 皮肤、骨、肌腱、血管、角膜 ? [a1(?)]3 软骨、椎间盘 ? [al(?)]3 血管、新生儿皮肤 图1,1 胶原的右手超螺旋结构 胶原蛋白是一种糖蛋白(glycoprotein)，分子与糖相结合，脊椎动物中的胶原蛋白约含六碳 糖(hexoses)0.5,1.3%，如葡萄糖、半乳糖等，而非脊椎动物胶原蛋白则含糖类3,4,。 胶原蛋白的氨基酸组成有如下特征: ?甘氨酸(glycine)约25,30,，每隔两个其他氨基酸残基(X，Y)即有一个甘氨酸，其肽链可用(甘,X,Y)n表示。 ?胶原中脯氨酸(Proline)约12,，羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)约10%，一般动物性蛋白质中羟脯氨酸含量极少，另外丙氨酸(alanine)有11,，羟赖氨酸(hydroxylysine)约0.5,。 ?胶原中缺乏色氨酸，所以它在营养上为不完全蛋白质。 45 在胶原纤维中，胶原蛋白分子单位称为原胶原(tropocollagen)。每个原胶原分子由三条α,肽链组成，α,肽链自身为α螺旋结构，三条α,肽链则以平行、右手螺旋形式缠绕成"草绳状"三股螺旋结构(图13,6)。肽链中每三个氨基酸残基中就有一个要经过此三股螺旋中央区，而此处空间十分狭窄，只有甘氨酸适合于此位置，由此可解释其氨基酸组成中每隔两个氨基酸残基出现一个甘氨酸的特点。而且三条α,肽链是交错排列的，因而使三条α,肽链中的Gly、X、Y残基位于同一水平上，借Gly中的N,H基与相邻链X残基上羟基形成牢固的氢键(图1,2)，以稳定其分子结构。 原胶原分子平行排列成束，通过共价交联，可形成稳定的胶原微纤维(microfibvil)，进一步行聚集成束，形成胶原纤维。胶原分子通过分子内或分子间的交联成为不溶性的纤维。因胶原分子氨基酸组成中缺乏半胱氨酸，不可能象角蛋白那样以二硫键相联，而是通过组氨酸与赖氨酸间的共价交联，一般发生在胶原分子的C,或N末端之间。 胶原纤维在不同组织中的排列方式与其功能相关。如在肌腱、皮肤及软骨，要分别在一维、二维和三维方向承受张力，因而其胶原纤维排列分别为平行束状，多角的纤维片层及不规则排列等方式 (见表1,2) 。 表1-2胶原纤维在不同组织中的排列 组 织 排 列 肌腱 平行束 皮肤 多角的纤维片层 软骨 无规则排列 角膜 交叉排布的光滑片层使光的散射最小化 二、胶原蛋白基本生化特性 胶原蛋白目前的生产都由动物的皮筋等部位抽取，一般而言新鲜畜皮依其种类、品种、性别、年龄、饲养方法及部位等其化学组成而有所差异。毛多之皮角蛋白(Keratin)的含量多，而脂肪成分多之皮，脂肪比率当然大。以牛皮而言，其网状层比率多，胶原纤维最发达，银面平滑而美。了解胶原蛋白与皮革制造的关连，有助于生产胶原蛋白的产品品质，也能与明胶(gelatin)之制造有所区隔。与肉邻接部位的肉面纤维与银面平行走向，制成革时多被剥除或是削除。革之制造过程中胶原蛋白以外的物质，宜尽量去除，使革之成分主要为胶原蛋白。 胶原蛋白与许多人类 疾病相关。如骨形成不全 (osteogenesis imperfecta)或称脆骨病 (brittle bone diesease)， 即是由于胶原蛋白生物合 成或转录后的修饰作用障 碍所致。现已清楚是由于I 型胶原突变所致，据突变发 生的位置及性质不同，发病 的严重性亦不同。此外，有 些胶原性疾病涉及多种胶 原合成紊乱或合成过程中 酶(如赖氨酸羟化酶，赖氨 酸氧化酶)活性的异常。如 46 Ehlers Danlos综合症即有10种以上不同胶原的缺陷，其症状主要为关节过度伸张，皮肤弹性增高、脆弱，血管脆弱及外伤后皮下粘蛋白或皮下脂肪小结形成等，又被称为"印第安橡皮人"(India rubber man)。如果人体胶原蛋白的生物合成异常或者胶原蛋白因其它原因起异常变化，即有可能导致胶原病。在临床医学上如类风湿性关节炎、肝硬化、动脉硬化、红班狼疮、破皮病、牛皮癣、白癜风、细胞联结障碍、毛细血管脆性增加、创伤难愈合、牙齿出血肿胀导致坏血病等，都与胶原代谢异常有关。 结缔组织是人体中分布最为广泛的一种组织，包括骨、牙、软骨、肌腱、韧带、皮肤角质及血管等(表2,1)。其组成特点是细胞少而间质多，其细胞间质一般由基质(groundsubstance)和纤维(fiber)两部分组成。基质为无定形的胶态物质，主要成分为蛋白多糖(Proteoglycan)。纤维包括胶原纤维、弹性纤维和网状纤维，分别由胶原蛋白、弹性蛋白及网状蛋白构成。 表2,1 各种结缔组织的生化功能和大分子结构 (取自Karlson、Gerok、Groβ著《病理生化学》) 组织类机械性能 蛋白质 碳水化物 型 负荷重量 ?型胶原蛋白 硫酸软骨素 骨质 抗压、维持外形 透明质酸 硫酸角质素 抗压、减少摩擦 ?型胶原蛋白 硫酸软骨素 肋软骨 弹性好 硫酸角质素 抗张强度大 ?型胶原蛋白 硫酸皮肤素 肌腱 弹性(延性)小 硫酸软骨素 延性强 弹性蛋白 硫酸软骨素 透明质酸、硫酸皮肤素不相识硫酸大血管 抗裂性强 ?型和?型胶原蛋白 乙酰肝素 肝素 关节液 润滑防震 ?型胶原蛋白 透明质酸 有中度延性和变形?型(80,)与?型胶原蛋硫酸皮肤素 性而 白、 皮肤 具韧性 角蛋白 透明质酸 变形性良好、分隔作?型和?型蛋胶原蛋白、昆硫酸乙酰肝素 用、 布 基底膜 选择性渗透 氨酸粘连蛋白 透明、坚固 ?型与?型胶原蛋白 硫酸角质素 角膜 软骨素(硫酸软骨素) 胶原蛋白应用于产品中具有的功效: 营养性:可以给予含有胶原蛋白的皮肤层所必需的养分，使皮肤中的胶原蛋白活性加强，保持角质层水分以及纤维结构的完整性，改善皮肤细胞生存环境和促进皮肤组织的新陈代谢，增循环，达到滋润皮肤延缓老化.美容.消皱.养发的目的. 修复性:胶原蛋白具有独特的修复功能，胶原蛋白和周围组织的亲合性好，具有修复组织的作用. 保湿性:由于胶原蛋白分子中含有大量的亲水基，使之具有了良好的保湿功效，能够达到保持肌肤润泽度的目的. 配伍性:胶原蛋白可以调节和稳定PH值，稳定泡沫.乳化胶体的作用.同时，做为一种功能性成份在化妆品中可以减轻各种表面活性剂、酸、碱等刺激性物质对皮肤.毛发的损害. 47 亲和性:皮肤对胶原蛋白有很好的吸收作用. 三、功能及应用领域 3.1化妆品:护肤霜(膏)(保 水性)、润发剂等 胶原蛋白由动物皮提取，皮中 除胶原蛋白外还含有透明质酸、硫 酸软骨素等蛋白多糖，它们含有大 量极性基团，是保湿因子，且有阻 止皮肤中的酪氨酸转化为黑色素 的作用，故胶原蛋白有纯天然保湿、美白、防皱、祛斑等作用，可广泛应用于美容、美肤、美发用品中。 胶原蛋白质有抗氧化的作用，能促进细胞的新陈代谢，延缓细胞老化，进而使人的皮肤柔润光滑而有弹性。 1)、除皱 人的肌肤里面本来就有胶原质的存在，像皱纹、小细纹的产生就是因为胶原质自然流失掉，产生肌肤老化的现象，这时候肌肤就像泄气的皮球一样，当你适时地补充胶原蛋白进去的时候，可以明显地感觉到肌肤就像是充气后的皮球，整个肌肤很快就会恢复弹性，使用胶原蛋白之后，它会直接渗透到我们的真皮层中去补充我们的胶原质，而且我们的胶原蛋白具有三十万分子量，它里面含有4-8的水份，使用后可以清楚地感觉到肌肤变得水嫩水嫩的，而且化妆时会感觉比较不容易脱妆。 2)、油性肌肤、除痘、袪疤 油性肌肤的油脂分泌量比较大，往往会产生痘痘及痘疤的出现，不管用了再多的去疤膏或是去痘的保养品，都是不可能修护回来的，因为那些产品都只能修护我们的表皮，可是我们的真皮却都没有给它保养及滋润，我们的胶原蛋白可以直接渗透到真皮层里面去补充水份，让肌肤的保水度增加好几倍，油质分泌量自然就会减少，还原成比较健康的肤质，胶原蛋白本身具有消炎与更新肌肤的作用，而且它也可以使细胞具有再生能力，所以它可以让有痘疤的肌肤慢慢新陈代谢掉，健康的肌肤便显现出来。(伦敦路透电)英国《新科学家》最近报道，英国科学家研制一种使伤口不会有疤痕的新喷剂。喷剂在伤口形成生物递解聚合纤维，协助细胞以比自然复原更正常的形式制造胶原蛋白(collagenprotein)-成胶原细胞(fibroblasts)，促使皮肤细胞更正常成长。人体通常只制造扁瘦、平行带状且不会重叠的胶原，不会啮合，无法为皮肤细胞提供坚实基础，导致疤痕。萨里的生物科技公司Electrosols研究员科菲说:"你得到的是蛛网，但更精致"。 3)、消除黑眼圈、眼袋 黑眼圈可能是有些人的眼睛组织较为松驰，有些人可能是因为肤层薄，组织结构也较为松驰，往往血液较会聚积在这个地方，导致产生黑眼圈，使用胶原蛋白它会使肌肤结构变得较为紧驰，然后没有缝隙，所以血液较不会停留在缝隙中，导致黑眼圈的产生。那眼袋也是相同的，眼袋的形成是眼部肌肤下垂造成的，在使用胶原蛋白的时候它可以让肌肤较为紧实，且可以收缩下垂的眼袋达到眼袋消除的作用。 4)、除暗疮 一般的美白保养品都只是在做表皮保养动作，所以效果不大，就常常因为这样才导致我们都疏忽真皮层也需要保养，我们正常的人肌肤更新的速度大约28天一次，很多人常常利用去角质方式磨去外皮新生的皮肤展现出来，像我们剥去洋葱外皮的道理一样的，但是如果常去角质的放，真上细胞再生能力来不及去角质的速度快，再生能力慢，所以往往很多的肌肤慢慢的变为较麻烦的敏感性肌肤，如果去角质的时候，再加上胶原蛋白，使能直接渗透到肌肤的真皮层里面去补充水分，补充胶原质等，也可以使细胞具有再生能力，所以它可以让有暗疮的肌肤慢慢新陈代谢掉， 48 慢慢的使健康肌肤显现出来。 5)、保湿剂 胶原蛋白具有良好的亲和性和保水性，能够形成皮膜、保护皮肤，具有良好的保湿效果，给予肌肤滋润与柔软性，促使毛细孔收缩细致，使松弛的肌肤回复年轻状态，有效防止老化。 3.2保健品、食品: 功能食品:抗衰老、抗肿瘤、防痴呆食品;糖尿病、心血管病患者食品和护发护肤、养颜食品，减肥食品;修复肠胃功能食品等。 营养食品:中老年、运动员、妇女儿童、中小学生、幼儿饮料或食品中，或称美容套餐、健康套餐、中老年套餐、妇女儿童、中小学生套餐、食品、饮料套餐等;可制成粉剂、饼干、果冻、胶囊和佐料(如酱油等)。 食品包装材料:如火腿肠肠衣、肉食、糕点的包装膜; 食物添加剂:肉食品口感改良剂(如香肠、火腿肠中加入胶原蛋白可改善润滑感和口感)、油脂抗氧化剂、蛋白质冷冻变性防止剂等，啤酒沉清剂等。 胶原蛋白饮料:中老年，妇女、儿童、中学生、运动员、旅游等用营养饮料，美容啤酒、肠胃病修复功能啤酒等。 研究表明，胶原蛋白中含有19种氨基酸，包括7种人体必需氨基酸和2种能促进儿童生长发育的半必需氨基酸，具有营养、保健功效。与含大量胶原的肉皮和猪蹄相比，胶原蛋白营养保健口服液和胶囊具有纯度市、分子量小、能迅速被人体吸收、食用方便等特点。 最近国外权威医学家研究证实，胶原蛋白还是一种增智物质，并可显著增加细胞活力，加快脑运算速度，使人思维敏捷变的更聪明。 3.3医药及医疗: 整型外科，缓释性药物、膀胱失禁用药、关节病及骨质疏松症药，胶原蛋白口服液、注射液，胶囊、胶原蛋白营养粉等，用于低蛋白血症、营养不良、蛋白缺摁症，严重胃炎、胃溃疡的修复，烫伤或手术皇蛋白质的补充、恢复疲劳，与其他药物配伍治疗心脏病、肝病高血压症等，能补充肌肤蛋白质，使肌肤丰满、养颜防皱强盘健骨等;胶原蛋白多肽治疗阳痿病等。 补充关节间的软骨粘性，对风湿关节炎、骨刺等很有疗效:当胶原蛋白质进入人体之后能增强细胞的功能并在细胞与细胞之间发生连接作用，对老化受损的软骨提供了再造的功能，因之对预防骨骼衰退，关节发炎、关节风湿等均有良好的再生功效。 造成骨质疏松症最主要的原因，就是"骨质流失"，由于骨骼组织大量流失骨胶原蛋白及钙质，骨骼中的骨质含量逐渐减少，造成骨骼内层海绵层疏松，外层皮质骨变单薄整个骨骼结构变成很脆弱，导致患者容易发生骨折。 3.4生物医学材料: 人工皮肤、人工食道、人工心肺气管、烧伤保护膜、手术缝合线、填充物、注射针筒、血袋、引流插管及植入体(implant)、人工脏器止血剂(如止血绵)、微胶囊、皮下注射剂、避孕海绵等，其在国外发达国家中已进入运用普及阶段。 3.5仿生力学: 据国外报告，胶原蛋白还可用于制造生物武器，即军用武器的发动机。如若成功，胶原蛋白在市场上将永远成为紧俏高价商品，长期处于供不应求状态。 人和动物的肌肉具有惊人的力量，人体全身的600余块肌肉朝一个方向收缩，其力量可达25吨!目前，军事仿生专家已用聚丙烯酸等聚合物制成了"人工肌肉"，把它放入碱或酸介质中，便能产生强烈的收缩或松驰，直接把化学能转变成机械能。为尽快制造出实用的肌肉发动机，专家们设想用胶原蛋白作材料。胶原蛋白分子呈螺旋状结构，类似弹簧。将其浸入溴化锂溶液后即迅速收缩，从而做功;用纯水洗去溴化锂，胶原蛋白就恢复到原来长度。这种"肌肉发动机"，没有齿 49 轮、活塞和杠杆，体积小、重量轻、无噪音、操作简便，还省去了易燃易爆的油箱，用于军用装备，可大大提高各种作战平台的机动能力和生存能力。 3.6研究用途: 细胞培养用、生物传感器、生物反应器单体膜、血小板凝集用试验药 3.7农用: 1)、绿色生态环保型生物肥料(包括花、草、叶肥) 2)、农用生物药剂、生长剂等 3)、饮料添加剂 3.8其它: 胶原蛋白与高分子材料、树脂结合成制造香烟滤嘴与滤过剂等材料。 日本名古屋市立大学医学部的盛田章路科学家指出:吸烟会扰乱人体的皮肤更新机制，从而导致皮肤出现皱纹。皮肤病学家认为，这一发现进一步证实了由来以久的吸烟可以引起皮肤过早老化的观点。吸烟扰乱了人体分解及更新老化皮肤的自然过程，吸烟过程中易产生大量基质金属蛋白酶，它可以切断形成胶原蛋白的纤维。 浪遏飞舟-专注于生物医药与质谱技术 50