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雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究

2017-12-21 7页 doc 20KB 14阅读

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雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究 广州医学院级硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究’髑研究生黄璜导师陆东风教授专业心血管内科学广州医学院??广州年月缩略词表经皮冠状动脉血管成形术经皮冠状动脉介入术药物洗脱支架支架内再狭窄平滑肌细胞血管平滑肌细胞新生内膜定量冠状动脉造影增殖细胞核抗原血小板源性生长因子广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究广州医学院第二附属医院硕士研究生黄壕导师陆东风教授摘要研究目的冠...
雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究
雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究 广州医学院级硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究’髑研究生黄璜导师陆东风教授专业心血管内科学广州医学院??广州年月缩略词经皮冠状动脉血管成形术经皮冠状动脉介入术药物洗脱支架支架内再狭窄平滑肌细胞血管平滑肌细胞新生内膜定量冠状动脉造影增殖细胞核抗原血小板源性生长因子广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究广州医学院第二附属医院硕士研究生黄壕导师陆东风教授摘要研究目的冠状动脉支架植入术抵消了血管的弹性回缩和负性重塑使再狭窄率下降为但是支架内的新生内膜增生程度反而加重。如何防治支架内再狭窄肌是当前介入性心脏病学所面临的主要问题之一。使用药物洗脱支架的方法预防了的发生是介入性心脏病学的一个重大进展。本研究的目的是通过建立猪的冠状动脉模型探讨国产雷公藤内酯醇洗脱支架预防形成的有效性和安全性及初步探讨其作用机理为国产药物支架的进一步研制和临床应用提供实验依据。方法一、实验动物只国内杂种幼猪按完全随机的方法分为不锈钢裸支架组和雷公藤内酯醇洗脱支架组各只设广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究三、评价方法和指标选择性冠状动脉造影两组实验动物予支架植入后天行冠状动脉造影采用造影机电脑自带软件测定邻近正常血管直径、管腔最小直径和计算狭窄程度。病理组织形态检查支架段血管切片测定血管外弹力膜面积、内弹力膜面积、血管腔面积和新生内膜面积及进行血管损伤程度评分。 法检测两组血管新生内膜的增殖细胞核抗原、盘小板源性生长免疫组织化学检测— 因子和“基因表达情况。每个切片任取个高倍视野×计数阳性细胞数将阳性细胞数累计后取平均值作为每只动物的阳性细胞数。安全性监测支架植入前及随访期结束冠状动脉造影前取外周血检测全血细胞计数、血清谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、肌酐实验动物处死后检查重要脏器的大体形态并送组织病理学检查检测其安全性。结果、冠状动脉造影定量分析天复查时支架内最小赢径裸支架组明显小于雷公藤内酯醇组支架内狭窄程度裸支架组大于雷公藤内酯醇组差异有显著性。、病理形态学检查结果支架植入后天雷公藤内酯醇组血管腔面积比裸支架组明显大。新生内膜面积和狭窄程度雷公藤内酯醇组比裸支架组显著减小差异有显著性。、免疫组织化学检测支架植入后天两组血管新生内膜均可见增殖细胞阳性细胞雷公藤内酯醇组比裸支架组明显减少阳性细胞数雷公藤内酯醇组少于裸支架组““阳性细胞数在雷公藤内酯醇组比裸支架组增多差异均有显著性广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究。、安全性监测实验动物术前、术后天外周血细胞计数、、及未见明显改变。实验动物处死后检查重要脏器的大体形态并送组织病理学检查证实无重要脏器的炎症反应和坏死。结论、雷公藤内酯醇洗脱支架可抑制支架内新生内膜形成减少再狭窄的发生。、雷公藤内酯醇通过影响和。表达抑制新生内膜平滑肌细胞的增殖从而减少支架内再狭窄的发生。、雷公藤内酯醇洗脱支架具有良好的系统安全性没有发现血管局部不良反应。【关键词】再狭窄药物洗脱支架雷公藤内酯醇“”广州医学院硕十学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究螂、、、、、、“叫、、、—、帅、??琊广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究前言自从年 发明经皮冠状动脉血管成形术 以 来它就成为了介入性心脏病学的里程碑。介入性心脏病学的发展经历了单纯球囊扩张、血管成形术及支架植入三个阶段。目前经皮冠状动脉介入术 已经成为治疗冠心病的最主要方法之一每年全世界接受术的患者超过万例其中的患者植入了冠状动脉支架。在发展的三个阶段中再狭窄 的发生均成为了一个严重的问题。与单纯球囊成形术相比支架植入术后再狭窄的发生率有所下降但在选择性的低危病变患者中仍达而在复杂病变中高达严重影响着其远期疗效九 。目前心血管临床应用的许多药物均未能证实能有效地防治再狭窄。尽管可以采用普通球囊进行扩张、切割球囊、高频旋磨、定向旋切及激光血管成形等手段进行靶血管的再血管化虽然即刻手术效果满意但长期随访却发现该类治疗方法对降低再狭窄率并未能提供更多的益处。血管内放射治疗是防治支架内再狭窄 比较有效的方法但仍存在边缘效应和延迟血栓形成等不良作用。后来人们意识到支架本身就是良好的药物运送载体将抗血栓和细胞增殖的药物包被于支架表面植入冠脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放既可防止血管的弹性回缩和负性重塑又能抑制新生内膜 的增生还能增加局部药物浓度最大限度地减少全身给药带来的副作用从而降低再狭窄率。近几年来随着药物洗脱支架 防治再狭窄临床试验结果的陆续公布使人们意识到这种技术已经成为治疗再狭窄的最佳方法具有广泛的应用前景。一、再狭窄的病理机制再狭窄为术后的管腔缩小是术所致损伤后的动脉愈合反应。 等【将定义为量化冠状动脉造影测量的支架植入至少个月前血管段的直径狭窄。一直以来对术后再狭窄的发生机制进行了广泛的研究。单纯术后再狭窄的机理主要为血管的弹性回缩、负性重塑、血栓形成、平滑肌细胞 的增殖和迁移以及细胞广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究外基质的产生后两者导致了新生内膜的形成【】。和单纯不同支架植入抵消了血管的弹性回缩和负性重塑的增生被认为是形成的主要机理这使得 和单纯术后再狭窄完全不同【】。内皮剥脱、气压损伤伤和血管过度扩张是球囊血管成形术和或支架植入术后的原发损伤它们引发了损伤后的愈合反应从而导致了再狭窄的形成。再狭窄经历了四个阶段血栓形成、炎症、增殖和基质沉积血管重塑。在支架植入后天内可见到局部纤维蛋白的沉积和血栓形成并和血管壁的损伤深度和范围成正比炎症反应伴随血管损伤出现并吸引了大量的细胞包括血小板、单核细胞和淋巴细胞随后单核细胞衍生为巨噬细胞这些细胞释放生长因子和细胞因子促进了细胞的浸润和中膜的血管平滑肌细胞 表型的转变诱导向内膜的迁移 和增殖 转化的分泌大量的细胞外基质导致了的增生和管腔狭窄【】。二、预防再狭窄的研究进展针对的治疗国内外进行了许多研究均未能获得满意的效果。心血管临床应用的许多药物如抗血小板制剂、抗凝血剂、类固醇制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类、钙离子拮抗剂和曲尼司特均未能证实能有效地防治再狭窄而且由于全身用药的剂量问题与局部有效药物浓度的不一致而难以达到确切的效果。机械治疗包括使用普通球囊进行扩张、切割球囊、高频旋磨、定向旋切等手段进行靶血管的再血管化等尽管即刻手术效果满意但长期随访却发现该类治疗方法对降低再狭窄率并未能提供更多的益处。基因 治疗通过输送表达反转录基因或转染调控和再狭窄有关的基因达到抑制增殖、减少血栓形成和防止再狭窄发生的目的。但是基因治疗要求高、程序复杂、成功率低有关基因载体的安全性和在局部表达的有效性及其所致的炎症副作用尚未能很好的解决。近年以来发展起来的血管内放射治疗和其初步研究结果显示可抑制的增生有效防治从而推动的防治进入了一个崭新的阶段。血管内放射治疗是由导管介导将放射源送至靶血管借助其电离辐射作用抑制增殖从而防治。随访三年的研究证实了其有效性它减少了靶型垦堂堕堡主鲎焦途塞重坌壁堕堕竖塑堕塞型塑堕重壁塞塑豳要壅窒盟窒墼婴塞血管的再血管化和再狭窄率与对照组相比增加了最小管腔直径。使用射线、和射线、、防治再狭窄已得到美国的批准。尽管血管腔内放射治疗是目前治疗的较好手段但它导致的晚期血栓形成、边缘效应以及放射治疗的伦理学等问题使其未获得最终的接受。另外进行性的支架内管腔丢失提示放射治疗也仅仅是延迟而不是阻止的形成嘲。即将抗血栓和抗增殖药物包被于冠脉支架上植入冠脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放既增加局部药物浓度又减少全身副作用从而降低再狭窄率。世纪年代中期学者们挑选那些生物相容性好的多聚物作为介质将药物混合于其中涂布在支架表面开始了防治血管成形术后再狭窄的研究。三、药物洗脱支架预防支架内再获窄的机理术后再狭窄的发生与血管弹性回缩、炎症反应、的过度增殖和迁移、血管内膜的修复以及血管的病理性重塑等环节有关。支架本身可以抵抗血管的弹性回缩和负性重塑而从支架洗脱的药物则可能对引起再狭窄的其余环节进行调控。可能通过以下几个方面减少的发生抑制的增殖的过度增殖是的最重要原因有学者认为支架内的过度增殖是发生的共同通道。因此抑制血管局部的过度增殖是预防的关键途径。控制炎症反应炎症反应在再狭窄的形成中起着重要的作用。研究证明支架植入机体后在支架细丝周围有大量炎症细胞浸润这些炎症细胞释放的细胞因子等炎症介质在的分化、增殖和迁移中起着重要的作用。因此抗炎治疗可能是预防的另一个重要途径。免疫抑制早期离子放射治疗的有效性使得研究者考虑到作用于细胞分裂的免疫抑制广州医学院硕士学位论文雷公藤内酯醇洗脱支架预防冠脉支架内再狭窄的实验研究药物可能能抑制再狭窄的形成。抗血栓形成瓜管损伤后血小板的聚集和血栓形成在再狭窄形成过程中扮演了重要的角色是整个反应的初始阶段抗血栓形成理论上来说能抑制再狭窄的形成。抑制细胞外基质形成细胞外基质是的主要组成部分因此可能是抑制再狭窄治疗的靶位点。基质金属蛋白酶能消化胶原和促进迁移非特异性的抑制剂在动物模型中能抑制的增生【】。促进血管内皮修复内皮的剥脱及功能失调和血管内的血栓形成及再狭窄密切相关。延迟的再内皮化是强力的抗增殖治疗如放射治疗的晚期副作用。促进血管内皮细胞愈合可能是更加自然和安全的防治再狭窄的方法。四、药物洗脱支架预防再狭窄的研究现状近年来对进行了大量的研究其中以 和 的研究最为引人注目取得了重大的进展。雷帕霉素 是 产生的小分子大环内酯类抗生素在年由加拿大 研究所从吸水链霉菌培养液中分离得到。它有着很强的免疫抑制作用最初被用于肾移植排斥反应。由于其有极好的抑制过度增生的效应近年来受到心脏病学界的极大关注。雷帕霉素与胞内特异性受体结合蛋白一 结合成复合物抑制其在真核细胞中的靶位一雷帕霉素靶位蛋白 的活性减俟丶 韵赴 芷 诘鞍椎姆 虢档褪油 つ赶赴 龅鞍椎牧姿峄 吞岣呦赴 芷谝种莆锏鞍姿 绞瓜赴 芷谕,陀诘耐砥谟行У囊种坪土馨拖赴 脑鲋场惊绐纭~?暗仁匝榫 な灯淠苡行У脑し拦诼龅男纬伞,仙即吉绐妾瞠癃猹缂捌溲苌 铼绐妾瞠癃猹缒苤苯佑胂赴 谖?芡 岷贤ü 盏嘉?苄纬晌榷ǖ某ち匆种篇缙诤酮缌Β銎谙赴 母粗品乐瓜赴 脑鲋澈颓ㄒ拼佣 种频男纬伞:褪匝橄允咀仙即枷垂阒菀窖г核妒垦 宦畚睦坠 倌邗ゴ枷赐阎Ъ茉し拦诼鲋Ъ苣谠傧琳 氖笛檠芯客阎Ъ茉谠 ?谧炊 霾”淠苡行У脑し赖男纬善渥饔贸始亮恳览敌缘 茨芄鄄斓狡淠芙档椭饕 脑嗖涣际录 姆? 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