0525肾性骨病及继发性甲状旁腺功能亢进

0525肾性骨病及继发性甲状旁腺功能亢进 CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进 (综述草稿) 第三届中国血液净化论坛及相关指南学习 2011-5-24 1 CKD-MBD及SHPT的机制及表现 活性维生素D受体? 钙敏感性受体? 神经系统异常; 钙磷代谢紊乱? 甲状旁腺? 皮肤瘙痒; 心血管病变? 肌肉无力 ++C a? 活 血骨病: 性 转移性钙化， 维 骨吸收增加导致磷 骨折，骨痛; 生 全身多脏器损害 纤维组织细增生;素 ? 纤维性骨炎; D 新骨形成; ? 骨骼畸形; 促红素抵抗; 25(OH)D? GFR? 注:1.钙磷的降低也与肠道吸收降低有关。 32.肾脏是合成活性维生素D(制剂有1,25(OH)D及 1-ct羟维生素D)重要场所。 23 3.粗黑线为引起继发性甲状旁腺功能亢进的原因;虚线为其表现。 2 CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进 矿物质和骨代谢紊乱(mineral and bone disorder,MBD)是CKD患者较为常见的并发症。主要表现为高磷血症、低钙血症、钙磷乘积增加、甲状旁腺功能亢进。钙磷代谢紊乱与透析患者增加的心血管事件的患病率和死亡率相关。我国目前对CKD-MBD的治疗现状:?很少早期检测与治疗，常在严重的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)尤其是在骨骼畸形时才开始使用活性维生素D。?治疗方法、药物剂量、疗程不统一。?治疗中缺乏检测(钙磷及PTH)。?PTH过度抑制导致ABD的发生。?钙磷乘积过高导致转移性钙化严重。?甲状旁腺切除术(PTX)尚未得到普及。 慢性肾衰竭随肾小球率过滤的下降，血磷排泄下降，继而甲状旁腺激素代偿性的功能亢进，以加强血磷的排泄，所以慢性肾衰竭甲状旁腺功能亢进要早于血磷异常的出现。控制血磷是治疗甲状旁腺功能亢进的早期治疗核心。虽然进行了系统的降血磷治疗,但从血钙、血磷及PTH检测结果看,仍有很大部分患者血磷、血钙及SHPT没有得到有效控制。出现这种治疗结果其原因可能与多种因素有关:如对于血液透析患者每次血液透析仅能移除800 mg磷,血磷的清除是不充分的;透析患者由于蛋白质消耗过多,对蛋白质的需求相对增加,通过减少磷的摄入量来控制高血磷的效果也是有限的;目前碳酸钙虽然作为一线磷结合剂使用,但结合磷能力较差等。在维持性血液透析的患者，肌酐水平升高提示透析不充分或摄入较多高蛋白，两者均可导致高磷血症进一步加重SHPT。透析龄与iPTH相关，且是SHPT的危险因素(iPTH的升高提示SHPT的 3 发生)。这是由于透析时间越长，活化维生素D的缺乏、低钙及高磷血症对甲状旁腺刺激的时间就越长，患者的iPTH就越高。。 1. 关于血磷的控制 残肾功能下降，磷排除减少;高磷导致骨吸收增加，引起骨骼释放磷;磷的摄入增高;活性维生素D增加肠道磷吸收;透析清除有限。这些因素共同导致高磷血症。高磷血症指血磷高于1.46mmol/l(4.5mg/dl),高磷血症是CKD患者的常见并发症，可见于80%的透析患者。血磷水平预示CKD和非CKD心脏病患者的CV死亡风险;高血磷直接导致CKD死亡率增加;高钙磷乘积导致CKD血管钙化和死亡率增加;高血磷直接导致(SHPT)。国际指南关于钙磷控制的目标。KDOQI:CKD5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷的目标应为: 3.5-5.5mg/dl(1.3-1.78mmol/l);在任何期都应血钙在正常范围内8.4-9.5mg/dl(2.1-2.37mmol/l)。KDIGO:CKD3-5期患者，无论透析与否血磷应维持在正常范围2.5-4.5mg/dl(0.8-1.45mmol/l);血钙应维持正常范围8.5-10.5mg/dl(2.1-2.63mmol/l)。KDIGO较KDOQI控制更加严格，担有相应的循证医学证据。 1.1关于摄入的控制 血磷是在食物中摄取，但是慢性肾衰竭透析的时候如果严格控制血磷的摄入则意味着，蛋白质的摄入受到严格控制，常导致营养不良，得不偿失。K/DOQI建议:CKD5期伴高磷血症者每日磷摄入量800-1000mg;蛋白质摄入量严格控制在1.2g/kg/d(含磷1000-1400mg，40%病人磷摄入量>1000mg/d);减少含磷高食物摄入，磷/蛋白质比值为 4 12-16mg磷/g蛋白质。 1.2血透与降血磷 法国Tassin中心报告:血透5-6h/次，3次/周，高磷血症为18%，7-8h/次，3次/周，高磷血症为10%;每日透析3h亦可提高血磷清除，甚至可停用磷结合剂;每日夜间透析8h磷清除是常规血透的两倍。 1.3磷结合剂及降血磷的药物 目前磷结合剂主要分为传统的磷结合剂和非铝、非钙结合剂。目前，碳酸、醋酸钙是临床常规应用的磷结合剂。醋酸钙溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合能力强(醋酸钙每吸收1mEq钙结合6.8mg磷，碳素钙结合2.5mg磷)。服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应>1500mg(醋酸钙含元素钙25%，碳酸钙含40%)。iPTH<150pgml时停用(防止发生无动力骨病);血管钙化者禁用;血磷过高者不宜使用防止钙磷乘积过高。 比与传统磷结合剂相比，思维拉姆和镧制剂具有更多的优势，但由于价格昂贵等原因还未全面推广使用。碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳素钙。 1.3.1司维拉姆:在我国进行多中心的临床试验，做上市准备。 目前开发的新药有碳酸司维拉姆、碳酸镧、聚苯乙烯磺酸镧等。重点介绍盐酸司维拉姆(多聚盐酸丙烯胺Renagel), (sevelamer hydrochloride, SH), 司维拉姆属于非铝非钙结合剂它们能选择性抑制PTH分泌,又不增加肠道吸收钙磷,可用于治疗SHPT,这些有可能较理想的纠正钙磷代谢紊乱等问题。CARE研究提示:司维拉姆控制血磷和钙磷乘积不及醋酸 5 钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。司维拉姆增加净酸负荷。药理:生理PH下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换磷与胆酸。优点:颗粒直径大，不被吸收而随粪便排出，全身副作用比较少。缺点:药物使用剂量大，价格高;PH较低时其结合磷酸盐的潜能显著降低;保持降血脂效果，显著降低脂溶性维生素的吸收。 1.3.2烟酸(详见后附说明书) Berns的临床实验表明，烟酸及其代谢产物烟酸胺可以改善透析患者的高磷血症，并且每日只需口服1-2丸，不必在餐中服用，效果显著并且耐受性好。烟酸可能成为治疗伴有高脂血症的终末期肾病患者高磷血症较理想的药物。可以进行临床试验是我院的科研点。 药理:烟酸是烟酸胺的前体，在体内转化为烟酰胺，广泛应用于高脂血症的治疗，动物实验证明烟酸胺可通过抑制小肠的纳-磷共同转运而降低血磷水平。优点:有效降磷而不升高血钙，不必在餐中服用，耐受性好，价格低廉。缺点:主要不良反映是引起血小板减少，需随时监测血象。 [INN]1.3.3钙敏感受体拮抗剂:盐酸西纳卡塞特CHFN (Cinacalcet，22223 2004年美国FDA批准。在我国需进行的漫长上市准备，在我国申请的规格25mg/片、75mg/片，价格昂贵，三月的费用1万多) 药理:模拟钙效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的G蛋白藕连的钙敏感受体，模拟钙的作用，但是不增加血钙，抑制甲状旁腺激素的分泌，从而降低血iPTH及血磷水平。具体机制:?在甲状旁腺激素的表面存 ++在的Ca敏感受体上产生变构效应，从而和细胞外的Ca浓度上升时一 6 样抑制PTH的分泌。?抑制甲状旁腺激素细胞增生的作用。?降低血清PTH及钙浓度的效果。?抑制骨骼异常的效果。 优点:有效降磷和PTH水平，不引起高钙血症。缺点:对于钙敏感受体拮抗剂的长期疗效及其对生存率的影响还有待于进一步研究证实。 Jill S.Lindberg等的多中心随机双盲对照临床试验表明，盐酸西纳卡塞可以降低血透患者的iPTH和钙磷乘积。ADVANCE研究——该模拟剂对冠状动脉钙化的作用。入组:?伴有继发性甲状旁腺功能亢进的血透病人，iPTH>300pg/ml,Ca?8.4mg/dl,CAC积分>30。随机分为两组:标准治疗组(n=165，灵活剂量的活性维生素D治疗);盐酸西纳卡塞+标准治疗(n=165)。观察1年。主要终点:冠状动脉钙化变化的百分比。ADVANCE研究的结论:?第一个盐酸西纳卡塞对血管钙化进展作用的RCT研究?西纳卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计学的显著差异?两组的不良反应相仿?结果提示包括西纳卡塞在内的治疗有利于减少心血管钙化的进展。还有临床相关研究:Nephrol Dial Transplant 23:328-335,2008.论坛课件资料71页。 1.3.4爱西特(药用炭片，详见后附说明书) 爱西特联合大黄类制剂协助控制慢性透析患者血磷水平的研究(中国血液净化，2011年第三期) 31.3.5:活性维生素D(制剂有1，25(OH)D及 1-ct羟维生素D)在慢23 性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用(详见后附) 7 2.关于继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)进展 概述:SHPT是常见的慢性肾脏疾病的并发症之一，是一种全身性的疾病，尤其重要的是与心血管并发症相关，高PTH和高血磷是CKD患者死亡的重要死亡风险因素。并非所有的慢性肾衰竭病人都出现SHPT，高危因素:透析时间长(10年以上的透析患者患病率达90%);女性;长期高磷血症患者。当GFR<30ml/mil时，需要检测PTH。SHPT是可治愈的疾病，积极的药物治疗可以控制多数患者的病情。SHPT特点:普遍性、全身性、致残性、致死性。 2.1.国际指南的对iPTH控制的新目标 KDIGO iPTH根据不同CKD分期，设置不同的目标，CKD3期:iPTH<70pg/ml, CKD4期:iPTH<110pg/ml, CKD5期:iPTH100-300pg/ml, 超过CKD分期的目标，应给予相应治疗。KDIGO指南，CKD5期:iPTH应维持正常上限的2-9倍(100-600pgml)，过高或过低都应积极治疗。 2.2.SHPT特殊病变 2.2.1特殊面容改变——Sagliker 综合症(Sagliker syndrome) 2004年土耳其的Sagliker报告。患病特点:青年起病(15-35岁，平均26岁);女性为主，女性病变较重;原发病为慢性肾小球肾炎;长期透析不充分(8-20年，13.1年)，长期高磷血症;SHPT治疗不规范，没有检测iPTH、钙磷，SHPT病程>大于5年;多枚增大甲状旁腺;上颌骨改变为主，首先表现为牙缝增宽，上下颌不能咬合。(河马脸) 2.2.2退缩人综合症(shrinking man syndrome，SMS) 8 1981年美国最先报告:中年，男性为主;身高缩短>3cm，胸及腰椎椎体压缩性骨折，鸡胸及驼背，双手几乎及膝;长期透析不充分，长期高磷血症;没有规范的治疗SHPT，包括检测iPTH、钙磷;长期高PTH状态;病程>大于5年;女性常合并Sagliker 综合症。 2.3.治疗措施 2.3.1控制血磷(详见上文)及血钙，合理应用活性维生素D(详见后附)。 控制血磷，将血钙维持在正常水平，防止VD引起的钙增高和潴留;VD早期治疗，剂量应用合适，抑制甲状旁腺过度增生以及抑制继发性甲旁亢，避免严重的SHPT所引起的残疾，提高生活质量。同时注意避免过度抑制PTH导致ABD。新的制剂:VD衍生物——度固化醇、帕立固化醇、22-氧化钙三醇、马沙固化醇。肾性骨病碱性磷酸酶是重要指标，指标正常放说明控制良好。 [INN]2.3.2钙敏感受体拮抗剂——盐酸西纳卡塞特CHFN 22223 可替代甲状旁腺切除术(PTX)，也称药物性的PTX。在日本透析室已经基本不实行手术治疗。用于PTX手术禁忌的患者，如严重的心肺功能障碍或颈椎病变;PTX术后复发。优点避免PTX并发症，如喉返神经损伤，持续性的低钙血症。 2.3.2甲状旁腺切除术(PTX) 2.3.2.1指征(针对CKD5期) K/DOQI(2004):患有严重SHPT(iPTH>800pg/ml);高磷血症和/或高血钙症;对药物治疗抵抗。JSDT guideline(2007):iPTH>500pg/ml就可以手术;iPTH<500pg/ml,如果高钙血症、高磷血症无法进行管理也可 9 考虑PTX，特别是超声检查怀疑存在结节性甲状旁腺增生的患者。KDIGO(2009):存在药物治疗无效的重度SHPT患者，应该进行手术。总结指征逐渐放宽，进行积极的治疗。 中日友好医院进行手术的指征:严重的骨痛和骨骼畸形、肌痛、皮肤瘙痒;VD药物治疗抵抗的高血钙症或高血磷症;持续性iPTH>800pg/ml;甲状旁腺超声显示至少1个甲状旁腺增大，并且直径>1cm，伴有血流丰富;99m锝—甲氧异晴双时相扫描(99mTc-MIBI)显示高密度浓聚影。 2.3.2.2手术较目前内科保守治疗的优势 重症SHPT应该及早手术治疗:?制止残疾，快速止痛，增加肌力，提高生活质量。?术后长时期的低钙及低磷，有助于改善营养不良。?明显改善失眠，燥热，不安腿，抑郁等精神异常。?避免转移性钙化，改善心血管病变，降低血压。?使贫血纠正。?最有效价比的SHPT治疗方案(5000元/3-5年)。 2.3.2.3具体方法详见血液净化论坛书，建议全切。 2.3.2.4 PTX的并发症 低血钙症最常见(80%);喉返神经损伤——声音嘶哑，呛咳(10%);持续SHPT或SHPT复发(15%)。 10 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 (修订版) 中华肾脏病杂志,2005,21(11):《活性维生素D的合理应用》专家协作组 慢性肾脏病(CKD)～特别是肾功能不全患者常常存在着矿物质代谢的紊乱～其可以引起全身多系统的损害～包括骨病及心血管疾病。根据K/DOQI指南的建议～从CKD3期就应开始进行有关的检测和治疗。监测的指标包括矫正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平。 继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一～其不仅可引起骨骼的严重损害～而且可以加重钙磷代谢异常～引起皮肤痰痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。 活性维生素D是治疗SHPT的重要药物～不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗～也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转。但是使用活性维生素D不加监测～又会导致一系列不良后果。因此～必须合理使用活性维生素D～并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积(CaxP) 等。 一、CKD患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的目标值 根据CKD的不同分期～要求血iPTH及钙、磷水平维持在目标值范 2222围。钙磷乘积应<55 mg/dl(4.52mmol/L)。 11 表1CKD不同时期iPTH及血钙、磷水平的目标范围 钙磷维持水平 CKI)分期PTH 目标范围 Ca* P 3期 35-70pg/d 8.4-9.5mg/dl 2.7-4.6mg/dl (3.85-7.7pmol/L) (2.10-2.37mmol/L) (0.87-1.49mmol/L) 4期 70-110pg/d (77-12.lpmol/L) 5期 150-300pg/ml 8.4-10.2mg/dl 3.5-5.5mg/dl (1.65-33pmol/L) (2.10-2.54mmol/L) (1.13-1.78mmol/L) 血钙应以矫正钙浓度为标准～矫正钙二血清总钙=0～8*(4-血清白蛋白 浓度g/d1);5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低限为佳 二、继发性甲旁亢的治疗原则 (一)降低血磷 1.限制饮食中磷的摄人:每日摄人量控制于800，1000mg以内。 2.磷的结合剂的使用:用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围 者。 (l)含钙的磷结合剂～如碳酸钙、醋酸钙等～并于餐中服用～以最 大程度发挥降血磷的作用。(为防止高血钙～由 含钙的磷结合剂提供的 总钙量不应超过1500mg/d～包含饮食在内的总钙摄人量应低于 2000mg/d)。 (2)有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂～有条件可选择不含钙的 磷结合剂～如盐酸司维拉姆Renagel(Sevelamer HCL)～碳酸镧等。 (3)如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷[> 2.26 mmol/L(7mg/dl)]～可短期(3-4周)使用含铝的磷结合剂～然后改用其它 12 制剂。 3.充分透析:增加透析频率和时间有助于磷的清除。 (二)调整血钙 CKD各期患者均应维持血钙在靶目标值范围。对于低血钙伴有低钙症状或i创附高于目标值范围者～可补充钙剂或使用活性维生素D制剂。同时须防止高血钙。透析患者血钙浓度>2.54 mmol/L (10.2mg/dl)时应采取措施～如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液 (1.25 mmol/L或更低)等。 (三)活性维生素D的应用 应根据iPTH水平～合理应用活性维生素D。在应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平～调整药物剂量。 (四)经过规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT (iPTH持续>800pg/ml)～并且有顽固的高钙血症和(或) 高磷血症～对治疗抵抗者～以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者～建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。 三、继发性甲旁亢时活性维生素D的合理应用 (一)作用机制 1.直接作用:作用于甲状旁腺～降低PTH基因的转录～减少甲状旁腺细胞的增殖～抑制PTH的合成与分泌。 2.间接作用:促进小肠对钙的吸收～提高血钙水平～反馈抑制PTH分泌。 13 (二)适应证 1.CKD3、4、5期的患者～血浆iPTH超过相应目标范围时(CKD3 期>70 pg/ml～CKD4 期>l10 pg/ml～CKD5 期> 300 pg/ml)～需给予活性维生素D制剂。 2.活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常～使CaxP<55 22mg/dl。 3.无肾功能迅速恶化～愿接受随访的患者。 (三)活性维生素D使用方法 3 目前国内的活性维生素D制剂有1～25(OH)D及 1-ct羟维生素D。23 下面就1～25(OH)D的应用方法推荐 如下。 23 1.小剂量持续疗法:主要适用于轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段。 用法:0.25μg～每天1次～口服。 剂量调整: (l)若能使iPTH降低至目标范围～可减少原剂量的25%一50%～甚至隔日服用。并根据iPTH水平～不断逐渐调整剂量～避免iPTH水平的过度下降及反跳～直至以最小剂量维持iPTH在目标值范围。 (2)如果iPTH水平没有明显下降～则增加原来剂量的50%～治疗4-8周后iPTH仍无下降或达到目标范围～可试用大剂量间歇疗法。 2.大剂量间歇疗法(冲击疗法):主要适用于中重度SHPT患者。 用法:iPTH300-500 pg/ml～每次1-2μg～每周2次～口服;iPTH500-1000 pg/ml～每次2-4μg～每周2次～口服;iPTH>1000 pg/ml～每次4-6μg～每周2次～口服。 14 剂量调整: (1)如果经治疗4-8周后～iPTH水平没有明显下降～则每周1～25(OH)D的剂量增加25%-50%。 23 (2)一旦iPTH降到目标范围～1～25(OH)D剂量减少25%-50%～并23 根据iPTH水平～不断调整1～25(OH)D剂 量。最终选择最小的1～23 25(OH)D剂量间断或持续给药～维持iPTH在目标范围。 23 (四)应用活性维生素D治疗时血iPTH、钙、磷水平的监测 1.CKD3、4期患者:(l)血钙、磷:在最初治疗的3个月内至少每月测定1次～以后可改为每3个月测1次; (2)血清iPTH:在最初治疗的6个月内至少每月测定l 次～以后可改为每3个月测1次。 2.CKD5期患者:(l)血钙、磷:在最初治疗的1一3个月内至少每2周测定1次～以后可改为每个月测1次; (2)血清iPTH:在治疗的前3个月内至少每月测定1次 (最好每2周测定1次)～当达到目标范围后～可每3个月测1次。见表2。 表2应用活性维生素D时血iPTH、钙、磷的监测 监测频率 CKD分期 iPTH Ca P 3、4期 6月内至少l次/月 3月内l次/月 3月内l次/月 6月后1次/3月 3月后1次/3月 3月后1次/3月 5期 3月内至少1次/月 l月内1次/2周 l月内1次/2周 3月后I次/3月 I月后I次/月 I月后1次/月 3.在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时～应根据病情相应增加血钙、磷和 15 iPTH的监测频率～及时调整治疗。 (五)应用活性维生素D常见的不良反应及其对策 1.常见不良反应:血钙及血磷升高。此外～活性维生素D应用不当可使iPTH过度抑制～则可能导致动力缺失型骨病发生。 2.对策: (l)严密监测血Ca、P、iPTH及钙磷乘积水平。 (2)若有血磷升高～首先积极降磷。 (3)如血钙>2.54mmol/L(10.2mg/ml): ?应减少或停用含钙的磷结合剂;有条件时使用不含钙的磷结合剂; ?严重高血钙时应减量或停用活性维生素D～待血钙恢复正常再重新开始使用; ?对透析患者～根据血钙水平可使用低钙透析液 (1.25 mmol/L或更低)透析～透析过程中应密切监测患者的症状及血压。 (4)建议活性维生素D子夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。 16 原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南(讨论稿) 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 国际内分泌代谢杂志 2006年7月第26卷第4期 一、概述 甲状旁腺功能亢进症(Hyperparathyroidism)可分为原发性、继发性、三发性和假性4种。原发性甲状旁腺功能亢进症(以下简称甲旁亢，PHPT)是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素(PTH)合成、分泌过多。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多的PTH，见于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的PTH，主要见于肾功能衰竭和长期补充中性磷后。假性甲旁亢是由于某些器官如肺、肾和卵巢等的恶性肿瘤，分泌PTH或PTHrP，致血钙水平增高。 少数为多发性内分泌腺瘤I型或?型。 原发性甲旁亢是甲状旁腺分泌过多的PTH引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。表现为骨吸收增加的骨骼病变、肾结石、高钙血症和低磷血症等。病理有腺瘤、增生和腺癌3种。 二、临床表现 主要有高血钙、骨骼病变和泌尿系统等3组症状，可单独出现或合并存在，一般进展缓慢，常数月或数年才引起患者的注意而就诊。 (一)高钙血症的症状:血钙水平增高所引起的症状可影响多个系统。 (1)中枢神经系统:淡漠、消沉、性格改变、智力迟钝、记忆力减 17 退、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定和突然衰老等。偶见明显的精神病，幻觉、狂躁，严重者甚至昏迷。 (2)神经肌肉系统:易疲劳、四肢肌肉软弱，近端肌肉尤甚，重者发生肌肉萎缩。可伴有肌电图异常。这种肌肉软弱和萎缩在甲旁亢手术治疗后可获纠正。 (3)消化系统:高血钙致神经肌肉激惹性降低，胃肠道平滑肌张力降低，胃肠蠕动缓慢，引起食欲不振、腹胀、便秘，严重高钙血症可有恶心、呕吐、反酸、上腹痛。高血钙可刺激胃泌素分泌，胃酸增多，溃疡病较多见，随着甲旁亢的手术治疗，高钙血症被纠正的同时，高胃酸、高胃泌素血症和溃疡病均可得到纠正。 (4)钙离子易沉着于有碱性胰液的胰管和胰腺内，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，约5,左右的患者有急性或慢性胰腺炎发作。临床上慢性胰腺炎为PHPT的一个重要诊断线索，一般胰腺炎时血钙值降低，如患者血钙值正常或增高，应除外PHPT。 (二)骨骼病变:典型病变是广泛骨丢失、纤维性囊性骨炎、囊肿棕色瘤形成、病理性骨折和骨畸形。主要表现为广泛的骨关节疼痛，伴明显压痛。多由下肢和腰部开始，逐渐发展至全身，以致活动受限，卧床不起，翻身亦困难。重者有骨畸形，如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲和身材变矮。约30,的患者有自发性病理性骨折和纤维性囊性骨炎，有囊样改变的骨常呈局限性膨隆并有压痛，好发于颌骨、肋骨、锁骨外1,3端及长骨，易被误诊为骨巨细胞肉瘤，该处常易发生骨折。骨髓被纤维结缔组织填充而出现继发性贫血和白细胞减少等。国内报道 18 的病例80,以骨骼病变表现为主或与泌尿系结石同时存在。 (三)泌尿系症状:长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，同时尿钙和磷排出量增多，因此患者常有烦渴、多饮和多尿。可发生反复的肾脏或输尿管结石，表现为肾绞痛或输尿管痉挛的症状，血尿、乳白尿或尿砂石等，也可有肾钙盐沉着症。容易并有泌尿系感染，晚期则发生肾功能不全。PHPT患者肾结石的发生率为40,左右。在肾结石患者中，PHPT为其病因者占2.5,左右。国内仅有单纯肾结石而无骨X线骨病变的甲旁亢患者少见。 (四)高血钙危象:严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水、威胁生命，应紧急处理(详见高钙血症)。 (五)其他症状:软组织钙化影响肌腱和软骨等处，可引起非特异性关节痛，累及手指关节，有时主要在近端指间关节。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。新生儿出现低钙性手足抽搐要追查其母有无甲旁亢的可能。 (六)体征:多数病例无特殊体征，在颈部可触及肿物者约10,,30,。骨骼有压痛、畸形、局部隆起和身材缩短等。少数患者钙沉积在角膜。早期需用裂隙灯方能查出。心电图示心动过速，Q-T间期缩短，有时伴心律失常。肾脏受损可有继发性高血压。 (七)实验室检查 1(血清钙:正常人血总钙值为2.2,2.7 mmol,L(8.8,10.9 mg/d1)，血游离钙值为(1.18 ?0.05)mmol,L。甲旁亢时血清总钙值呈现持续性增高或波动性增高，少数患者血清总钙值持续正常，因此需多测几次较为可靠。血游离钙测定结果较血总钙测定对诊断更为敏感和正 19 确。如多次测定血清钙值正常，要注意合并维生素D缺乏，骨质软化症、肾功能不全、胰腺炎、甲状旁腺腺瘤栓塞和低蛋白血症等因素，血清总钙值正常，但游离钙值常增高。 2(血清磷:正常值成人0.97,1.45 mmol,L(3,4.5 mg/d1)、儿童为1.29-2.10 mmol,L(4-6.5 mg/d1)。甲旁亢时，近端小管排酸能力受损，造成轻度高氯性酸中毒，有报告96, 的甲旁亢患者CL,P比值>33;而其他原因引起的高钙血症患者92, CL,P比值<33。 3(血清碱性磷酸酶:正常值:Bodansky婴儿<30 U，儿童5,l4 U，成人1.5,4 U;King-Armstrong儿童3,l3金氏单位(106,213 IU,L)和成人5,28金氏单位(32,107 IU,L)。儿童的骨骼生长活跃，其正常值较成人高2,3倍。有骨病变时，血碱性磷酸酶升高，它反映骨组织成骨细胞活跃程度，而成骨细胞活动与破骨细胞活动常相偶联。因此原发性甲旁亢时，排除了存在肝胆系统的疾病，则血碱性磷酸酶增高反映骨病变的存在，骨病变愈严重，血清碱性磷酸酶值愈高。 4(PTH:测定血PTH水平可直接了解甲状旁腺功能，有氨基端、中间段和羧基端的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法(IRMA)以及免疫化学发光法(ICMA)，血PTH水平增高。结合血钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢，前者血钙浓度增高或正常高限，后者血钙降低或正常低限，再结合尿钙和肾功能及骨骼的特征性改变等临床全面情况，一般对两者不难作出鉴别。因肿瘤或维生素D过量等非甲旁亢引起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或测不到。 5(X线检查:X线表现和病变的严重程度相关，典型的表现为普遍 20 性骨质稀疏，常为全身性，表现为密度减低，骨小梁稀少，皮质变薄呈不均匀板层状，或骨小梁粗糙呈网状结构，这是由于骨小梁被吸收后，为纤维组织代替，并有不规则新骨形成所致。头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少数见局限性透亮区。指趾骨有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变以中指桡侧更为明显和常见。软骨下也可有类似表现，称为软骨下骨吸收，见于耻骨联合、骶髂关节和锁骨的两端。牙周膜下牙槽骨硬板消失。纤维性囊性骨炎在骨局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见，也可见于骨盆、肋骨、锁骨和掌骨等部位。骨破坏区内有大量的破骨细胞，纤维组织和继发的粘液变性与出血形成囊肿，可融合膨大，内含棕色液体，即棕色瘤。囊肿部位或承重部位好发生病理性骨折，常为多发性。腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化。 6(骨密度测定和骨超声速率检查:显示骨量丢失和骨强度减低。皮质骨骨量丢失早于松质骨，且丢失程度更为明显。 三、诊断 原发性甲旁亢的诊断分为两个步骤。第一定性诊断;第二定位诊断。 (一)甲旁亢的定性诊断:凡具有骨骼病变、泌尿系结石和高钙血症的临床表现，单独存在或二、三个征象复合并存时，血钙、碱性磷酸酶和PTH增高，血磷值降低，尿钙排量增多支持甲旁亢的诊断。骨X线有骨吸收增加的特征性表现，因此典型的甲旁亢临床不难诊断。 (二)甲状旁腺的定位诊断 1(颈部超声检查:诊断符合率约70,。如第一次颈部手术失败， 21 但相当部分患者的病变甲状旁腺仍在颈部，因此重复B超检查，仍属必要。 2(放射性核素检查: 99m ?核素Tc-MIBI扫描显像符合率90,以上，也能检出异位纵隔的病变。 12575 ? I和se蛋氨酸计算机减影技术，有报道可发现82,的病变。 ?锝(Tc-99m)和铊(TI-201)双重同位素减影扫描:与手术符合率有报道达92,，可检出直径1 cm以上的病变。 3(颈部和纵隔CT扫描:对颈部的病变甲状旁腺定位意义不大。对位于前上纵隔腺瘤的诊断符合率67,。可检出直径1 cm以上的病变。 (三)鉴别诊断:应与下列两类疾病相鉴别。 1(高钙血症 (1)多发性骨髓瘤:可有局部和全身骨痛、骨质破坏，高钙血症。通常球蛋白、特异的免疫球蛋白增高、血沉增快、尿中本一周蛋白(Bonce-Jones)阳性，血尿轻链Kap和Lam增高，骨髓可见瘤细胞。 (2)恶性肿瘤:?肺、肝、甲状腺、肾、肾上腺、前列腺、乳腺和卵巢肿瘤溶骨性转移。?假性甲旁亢(包括异源性PTH综合征)，患者不存在溶骨性的骨转移癌，但肿瘤(非甲状旁腺)能分泌体液因素引起高钙血症。假性甲旁亢的病情进展快、症状严重、常见有贫血。体液因素包括PTH类物质、前列腺素和破骨细胞刺激因子等。 (3)结节病:有高血钙、高尿钙、低血磷和碱性磷酸酶增高(累及肝引起)，与甲旁亢颇相似。但无普遍性脱钙。有血浆球蛋白升高。鉴 22 别可摄胸片，血PTH正常或降低。类固醇抑制试验有鉴别意义。 (4)维生素A、D过量:有明确的病史可供帮助，此症有轻度碱中毒，而甲旁亢有轻度酸中毒。皮质醇抑制试验可以帮助鉴别。 (5)甲状腺功能亢进症:由于过多的甲状腺激素，使骨吸收增加，约20,左右的患者有高钙血症(轻度)，尿钙亦增多、伴有骨质疏松。鉴别时甲状腺功能亢进症临床表现容易辨认。 2(代谢性骨病 (1)骨质疏松症:血清钙、磷和碱性磷酸酶都正常，为普遍性脱钙和骨质疏松。(2)骨质软化症:血钙、磷正常或降低，血碱性磷酸酶和PTH均可增高，尿钙和磷排量减少。骨X线有椎体双凹变形、假骨折等特征性表现。(3)肾性骨营养不良:骨骼病变有纤维性囊性骨炎、骨硬化、骨软化和骨质疏松4种。血钙值降低或正常，血磷增高，尿钙排量减少或正常，有明显的肾功能损害。 四、治疗和预后 (一)治疗 1(有症状或有并发症的原发性甲旁亢患者应手术治疗。对无症状的甲旁亢患者，当有以下情况考虑手术治疗:? 年龄<50岁。?不能定期随诊。?血钙水平较正常高限增高1mg,dl或0.25 mmol,L以上。? 同时尿钙排量明显增多(>10 mmol,24 h或4 mg,24 h)。?肾功能降低30,。?有甲旁亢并发症，包括肾钙化、骨质疏松、骨密度降低，低于同性别、同年龄平均值的2个标准差，或低于同性别青年人平均值的2.5个标准差(腰椎、髋部和腕部)或严重的神经精神障碍。PHPT多数 23 为腺瘤，大多为1个，少数呈2个或2个以上。少数患者为4个甲状旁腺均增生肥大。因此，在手术中无论肿瘤或增生，均应探查所有的甲状旁腺，如为腺瘤，作腺瘤摘除;如为增生，则主张切除三又二分之一个腺体，也有采用4个腺体全部切除，然后取小部分作甲状旁腺自体移植，埋藏在肌肉中;如为腺癌，则宜作根治手术。一般有的外科医师第一次颈部手术的成功率达90,左右。手术遗漏、病变的甲状旁腺异位、增生的甲状旁腺切除不足或复发约10,，则需考虑再次手术，应仔细复习第一次手术记录和病理所见，除外非甲状旁腺的高钙血症，如认为需再次手术，应做术前定位检查，在纵隔的机会约2,,20,，大部分可颈部低位切口手术切除之，少数需剖开胸骨。手术并发症约1,，永久性甲状旁腺功能减退症<0.5,。 2(无症状而仅有轻度高钙血症的甲旁亢病例需随访观察，如有以下情况则需手术治疗:?骨吸收病变的X线表现。?肾功能减退。?活动性尿路结石。?血钙水平?3 mmol,L(12mg/d1)。?血iPTH较正常增高2倍以上。?严重的精神病、溃疡病、胰腺炎和高血压等。 3(术后低钙血症:甲状旁腺手术后可出现低钙血症，手术后数小时至7 d。轻者手、足、唇和面部发麻，重则手足搐搦。一般术前碱性磷酸酶很高，又有纤维性囊性骨炎者则术后会有严重的低钙血症，口服碳酸钙、乳酸钙或葡萄糖酸钙，相当于元素钙1,3 g。手足抽搐明显者可以静脉推注10,葡萄糖酸钙10,20 ml，缓慢推入。难治顽固性低钙血症可以静脉点滴葡萄糖酸钙溶于5,或10,葡萄糖液内，常可缓解症状和体征，同时补充维生素D或D，开始剂量3万IU,d,5万IU,23 24 d(以后酌情减少用量。近年常服活性维生素D，奏效迅速和明显。lα(OH)D和1，25(OH)D可在24,96 h内使血钙水平上升，3,6 d血323 钙升至正常，当合并有肾功能损害时，应优先采用此类药物。 (二)预后:手术切除病变的甲状旁腺组织后1,2周，骨痛开始减轻，6,12个月明显改善。骨结构修复需2,4年或更久。如术前活动受限者，大都术后1,2年可以正常活动。手术切除后高钙血症和高PTH血症被纠正，不再形成新的泌尿系结石，但已形成的泌尿系结石不会消失，已造成的肾功能损害和高血压也不易恢复。 25 英国慢性肾脏病指南要点及解读 英国肾脏病学会 中国实用内科杂志2007年6月第27卷第11期 慢性肾脏病(CKD)大多发病隐匿,然而如果任其进展,相当部分患者最终会进入终末期肾衰,只能采用透析，移植等昂贵的治疗手段救治生命。目前, CKD已日益成为全球严峻的卫生经济问题。迄今为止,国内尚无关于CKD 防治的指南发表,英国肾脏病学会2005年6月发布了CKD 的循证医学指南(网址: www?renal?org),对我国广大临床医生有一定的参考价值。本文将介绍其主要内容,并结合 个人体会进行解读。 1 重视CKD的早期发现及治疗 英国肾脏病指南首先指出, CKD的防治任务艰巨,主要原因在于CKD往往发现太晚;即使发现,也很少能得到持续有效的治疗。 很多人以为, CKD似乎就是慢性肾炎。事实上, CKD 与慢性肾炎有显著不同,前者的含义远较后者更为广泛美国肾脏基金会在2002年制订的K/DOQI《慢性肾脏病临床实践指南》规定,有下面一项异常即能诊断CKD: (1)肾脏损伤(血、尿成分异常或影像学检查异常或病理学检查 异常)?3个月,有或无肾小球滤过率(GFR)异常。(2) GFR<60 mL/(min.1.73 2m)的时间?3个月,有或无肾脏损伤的证据。该指南强调了肾脏损伤证据及早期发现和干预的意义,将肾脏病领域进一步扩大,从而使更多的患者从中受益。按此诊断标准,CKD患者数量远比人们想象的多,一些肌酐正常而GFR<60 mL/(min.1.73 m2)者,所谓“生理性”肾功能降低的老年人、一侧肾脏发育不良而对侧代偿者等情况既往可能认为无需处理,然而目前观点认为均属于CKD,须密切观察积极治疗。据美国和荷兰的统 26 计资料,CKD在普通人群中的发病率为6.5% -10.0%。我国尚无全国性调查资料,据北京大学第一医院的流行病学调查,北京市成人中慢性肾脏病的发病率为9.3%,而居民对慢性肾脏病的知晓率仅为8.7%。其中白蛋白尿的发生率为5.6%,肾功能下降的发生率为1.7%,血尿的发生率为3.5%。据此推算,中国可能有1.2亿人存在不同程度的慢性肾脏疾病,因此加强CKD宣传教育,做好CKD早 期防治十分重要。要实现CKD的一级预防,需要在全民中进行健康检查或疾病普查,早期发现各种肾脏疾病或可能引起肾损害的疾病,并及时对其进行有效的治疗。一级预防最为重要,也是实际工作中难度最大、最为薄弱的环节。 CKD二级预防,主要是防止和延缓肾衰,降低尿毒症的发生率。这要求临床医生针对原发病(如高血压、糖尿病、原发性肾小球肾炎等)坚持进行长期、合理的治疗;同时要阻断或抑制肾单位损害进行性发展的各种途径,控制或减慢肾小球硬化及肾小管-间质纤维化进展的速度,保护健存肾单位;避免或消除肾功能不全急剧加重的危险因素,如高血压、急性左心衰、低血压或休克等。 我国一直将慢性肾功能不全分为4个阶段:即肾功能代偿期、肾功能失代偿期、肾功能衰竭期和尿毒症期。但是,这种分期已不利于评价患者的肾功能情况,不利于CKD的早期防治。英国肾脏病指南建议根据美国K/DOQI 专家组提出的标准,按照对GFR的评估结果将CKD分为如下5期。(1)1期:肾功能正常; GFR >90 mL/(min. 1.73 m2),伴有慢性肾损伤的证据,与非CKD患者相比更容易出现高血压。(2)2期:肾功能轻度 2异常; GFR 60-89 mL/(min.1.73 m),伴有其他慢性肾功能损伤的证据, 27 通常有高血压;甲状旁腺素(PTH)轻度升高。(3)3期:肾功能中度异常; 2GFR 30-59 mL/(min.1.73 m),常见高血压,钙吸收减少,磷排出减少, PTH升高更显著,脂蛋白代谢发生改变,肾性贫血,左心室肥厚。(4)4期:肾功 2能重度异常;GFR 15-29 mL/(min.1.73 m),上述症状更为显著,并出现代谢性酸中毒、高血钾、性欲减退。(5)5期: 已确定有肾功能衰竭(ERF); GFR 0-14 mL/(min. 1.73 m2)或正在接受透析治疗,出现上述所有症状且更加严重,并出现因显著心功能衰竭导致的水钠潴留。指南强调针对不同分期,给予不同处理方式。 2 CKD患者的检查 2.1 肾脏排泄功能测定指南推荐以计算GFR对CKD患者的肾功能进行评估,最好用有4个变量的肾脏疾病饮食修正(MDRD)公式: GFR[mL/(min.1.73 m2)] = 186×[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154×[年龄(岁)]-0.203× (如为女性×0.742,如为男性×1.0)。 2.2 蛋白尿的检测与定量方法该指南强调尿蛋白、肌酐比值在诊断蛋白尿中的价值,如果尿常规试纸检测结果为阳性,应将尿样(最好是晨尿)送到实验室进行肌酐比值法测定。同时要取中段尿样本进行尿培养,除外尿道感染。尿蛋白与肌酐的比值>45或白蛋白与肌酐的比值>30时, 考虑蛋白尿为阳性。对尿蛋白阳性的患者,应查晨尿、立位尿样以除外体位性蛋白尿。有2次以上蛋白尿阳性的患者(最好间隔1-2周复查)应诊断为持续蛋白尿。 尿蛋白肌酐比值法最大的优点是留单次尿即可检验, 方便了患者,同时也兼顾了尿蛋白检验的准确性。然而笔者认为该方法也存在2个问 28 题: (1)检验值有一定的波动性, 2个检验值相除,误差可能会放大。(2)如果单次尿液中有炎症等因素所造成的污染,会大大影响其结果。我们在临床实践中也确实感到尿蛋白肌酐比值法误差较大,而24 h尿蛋白定量法则可以避免上述问题。因此尿蛋白肌酐比值法仍无法取代24 h尿蛋白定量法。 2.3 对CKD患者实施肾脏活检指南规定:有明显蛋白尿的患者(尿蛋白肌酐比值>100)应当考虑进行肾活检。尿蛋白较低(尿蛋白肌酐比值为45-100)且同时出现血尿的患者,也应当考虑进行肾活检。仅出现镜下血尿和没有或有少量蛋白尿患者不需进行肾活检,但是应怀疑其有 CKD。 对于此点,笔者认为应当辩证地看待。首先要看到该指南积极的一面:蛋白尿尤其是大量蛋白尿与预后密切相关,须行活检明确病理类型判断预后;而仅有单纯镜下血尿者通常预后良好,其中相当部分是薄基膜肾病或病理改变轻微的IgA病,可以动态观察。临床上,我们确实常常看到单纯镜下血尿患者,随访多年病情无进展,肾功能始终正常。然而,也不能机械照搬,单纯以蛋白尿、血尿有无来作为活检与否的指征。儿童肾病综合征,大部分为微小病变, 单纯激素诱导治疗可以取得80%-85%的疗效,可以不做 活检而先行治疗。单纯镜下血尿患者也并非都为良性,Alport综合征、血管炎等均可出现这种改变。笔者曾遇到1 例患者,体检发现微量多形性镜下血尿来就诊,血压正常,无水肿及夜尿增多,查肾功能正常, 24 h尿蛋白阴性,拟诊“IgA肾病”,建议其门诊定期观察。随访3个月,血尿逐渐增多,尿蛋白达临界值,遂收入院行肾活检,病理示27%新月体形成,免疫荧光示:肾小球寡免疫复合物沉积。外周 29 血髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗(mpo-ANCA)阳性。追问病史,患者因甲亢长期服丙基硫氧嘧啶(PTU),最终确诊ANCA相关血管炎(PTU相关),停用PTU辅以免疫抑制治疗后尿检基本正常,肾功能稳定。由此可见,肾活检指征必须综合多方面因素综合评价,不能仅以某一指标判定。 3 对CKD患者的管理与治疗 既往慢性肾炎的治疗主要依赖免疫抑制剂,该指南则明确指出,生活方式与肾脏病的发生发展密切相关,要积极治疗CKD,首先患者要积极调整生活方式,包括戒烟、减肥、适当运动、控制血压,调节血脂等。 近10年来,人们发现吸烟除了导致血管内皮损伤、增加肿瘤发生以外,还可加速肾脏疾病的进展。在多危险因子干预试验(multiple risk factor intervention tria,l MRFIT) 中,初步把吸烟作为发展成终末期肾脏病的一个独立危险因素。在270例常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD) 患者中,吸烟者的蛋白尿比不吸烟者更常见。另外,据对160例狼疮肾炎患者平均跟踪6?4年的情况分析,吸烟是进展到终末期肾脏病的一个独立危险因素。吸烟者进入终末期肾脏病的平均时间比不吸烟者要短(分别为145个月 和273个月)。在对ADPKD和IgA肾病患者的研究中发现,吸烟可以显著地呈剂量依赖性的增加肾脏疾病进入终末期肾脏病的发生率。 近年来,肥胖与肾病的关系也越来越受到人们关注。 首先,肥胖患者发生CKD的风险较非肥胖患者高。Kramer 等对基线时无CKD的近6 000例高血压成人患者进行了研究,结果发现,在观察到第5年时,有理想体重的患者CKD 发病率为28%,超重者和肥胖患者CKD的发病率分别 30 为31%和34%,有高血压的超重和肥胖者比理想体重患者更易发生CKD。其次,对于肾病患者,肥胖是预测其病变进展的独立因素。最后,人们认识到,肥胖本身就可以导致肾病,即肥胖相关肾病。解放军肾脏病研究所于2002年在国内首先报道了1例肥胖相关肾病患者,至今为止,国内对该病的临床研究仍寥寥可数,反映出对此病的认识及重视不足。事实上,该病已经成为一类常见的肾脏疾病,其临床表现主要为蛋白尿,无明显血尿,伴肾脏肥大、GFR增高,肾活检病理学特征为肾小球体积普遍增大,常伴有局灶节段性肾小球硬化性病变。早期发现,积极治疗,完全可以逆转肾小球病变,防止发生肾衰,避免误诊忌用激素、综合治疗常可取得较好疗效。 指南建议:考虑给所有预计10年心血管病患病危险> 20%且血压<150/90mmHg(1mmHg=0.133 kPa)的患者使用阿司匹林。传统观念中,阿司匹林是一种消炎镇痛药, 具有一定的肾毒性,肾脏科医生很少使用。但CKD患者往往合并高血压、高血脂,对于那些心脑血管病变风险较大的CKD患者究竟是否应该给予阿司匹林,长期以来心脏科和肾脏科医生意见不一致。近来,首次英国心肾保护研究 (UK-HARP)将448例CKD患者随机给予阿司匹林 100 mg/d或安慰剂,发现阿司匹林并不影响肾脏病变进展的速度。由此可见,小剂量阿司匹林的累积肾毒性并无充分依据,对于心脑血管病变较重患者,给予阿司匹林可能利大于弊。 3.1 CKD 3期患者的管理与治疗指南建议:在除外其他可导致贫血的病因后,补充铁加促红细胞生成素(EPO)治疗贫血。开始用EPO的Hb临界值为110 g/L,之后应调整治疗将Hb维持在110~120 g/L之间。当确定 31 Hb的目标时,需要考虑患者的功能需求和需要的体力活动量。如果 在充分补铁并每周给予EPO(相当于300U/kg的α或β型促红细胞生成素)治疗后,患者的Hb仍不升高,那么较低 的Hb也是可以接受的。 3.2 CKD 4~5期患者的管理与治疗除了在3期CKD 中列出的所有干预措施,治疗上应重视甲状旁腺功能亢进、磷潴留及酸中毒的防治。指南建议:只要可能,都可在肾功能尚可时及早进行肾移植。既往观点认为行肾移植之前须先透析至少3~6个月以降低患者体内毒素,但近年的研究表明,维持性透析时间越长,患者体内CD30等标志物浓度越高,移植肾排斥率也相应升高,此外,长期透析患者心脑 血管并发症发生率也高于短期透析或未透析者。因此,目前的治疗趋势是在患者仍有一定残余肾功能时不经透析直接行肾移植。 4 肾病患者的抗高血压治疗 指南要求给所有高血压患者提供有关生活方式的建议,包括维持正常体重[体重指数(BMI)20~25]、饮食中盐的摄入应<100 mmol/d、规律进行有氧运动。将无蛋白尿患者的血压控制在140/90mmHg以下,将蛋白肌酐比值> 100的患者血压控制在130/80 mm Hg或125/75 mm Hg以下。但根据JNC VII对高血压的定义:血压120/80 mm Hg 以上即增加心脑血管事件的发生率。笔者认为,即使对于 无蛋白尿的肾病患者,也应当更为积极地控制血压(125/ 75 mm Hg为宜),因为CKD本身就是心血管事件和肾衰的危险因素。 多数患者需联用2种以上降压药方能得到良好的血压控制效果。除有禁忌证(如高钾、药物过敏、血管神经性水 肿、单侧肾动脉狭窄)以 32 外,对所有蛋白尿(蛋白肌酐比值>100)患者有微量白蛋白尿的糖尿病患者和心衰患者都宜选用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。也可选用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)替代ACEI。 5 CKD患者肾性佝偻病的评估与治疗 不推荐给可疑或已证实有骨密度降低的CKD患者进行抗再吸收治疗(例如用二膦酸盐),直至查出患者有可以治疗的钙、磷、甲状旁腺激素PTH和血清25-羟维生素D代谢疾病再开始治疗。 在患者被首次确诊为CKD 3期时,应检测血浆或血清 PTH的浓度。如果PTH<70 ng/L,则无需进一步检查,如PTH>70 ng/L,应检测血清25-羟维生素D,如果后者下降(<80 nmol/L),则推荐使用维生素D3治疗。在替代治疗开始后3个月应复查PTH。除非没有坚持用药或有吸收 障碍者,无需重复检测血清25-羟维生素D,除非临床表现发生变化,否则应长期进行维生素D治疗。如果在血清25-羟维生素D正常或已进行了维生素D3的治疗后, PTH 仍>70 ng/L,那么患者应接受肾病专家会诊,听取关于甲 状旁腺功能亢进治疗的建议。 临床医生对CKD患者的钙磷代谢紊乱常常存在以下误区。(1)不重视碱性磷酸酶和PTH的监测: PTH促进骨骼代谢, PTH过高可导致高转换型肾性骨病。典型者可出现碱性磷酸酶的升高。如无条件监测PTH,碱性磷酸酶的检测有参考价值。(2)盲目补充维生素D3或钙剂,甚至导致高钙血症:指南要求, CKD 3~5期的患者如存在维生素D3的缺乏,方给予补充维生素D3。但临床上常常看到对 于CKD 3~5期患者不加分辨的一律给予活性维生素D3, 部分患者同时服用碳酸钙开同(均含钙),可导 33 致高钙血症,患者出现便秘、恶心呕吐,严重者导致急性肾衰、心律常,加重病情。(3)对降低血磷的重要性认识不足,或者未能采取积极有效的降磷措施:纠正高磷血症是肾性骨病治疗的关键环节,也是临床医生可以积极处理的治疗靶点。首先应强调患者低磷饮食,即要求患者实施低蛋白饮食,如不吃骨头汤。如果低蛋白饮食不能控制高磷血症,应该给予磷结合剂,首选含钙的磷结合剂(如碳酸钙);对于慢性肾脏病5期的非透析患者,肾脏排泄磷的能力大大降低,低 蛋白饮食往往不能有效控制高磷血症,多数需要应用磷结合剂;虽然透析可清除部分磷,但多数维持性透析患者须要 使用碳酸钙。为达到结合磷的目的,应当在就餐时服药。在使用磷结合剂过程中,应该监测慢性肾脏病患者血磷、血钙及PTH的变化,及时调整给药方案,将血钙、磷及PTH调整到适当的目标值。 综上所述,慢性肾脏病是危及人民生命健康的常见疾病,也已日益成为全球最大的卫生经济问题之一。慢性肾脏病的防治任重而道远。 34 [药典]烟酸片 [药典]【英文名称】Nicotinic Acid Tablets 【成份】主要成份相关链接: 烟酸 【适应症】 1(用于防治糙皮病等烟酸缺乏病。也用作血管扩张药，治疗高脂血症。 2(严格控制或选择饮食，或接受肠道外营养的病人，因营养不良体重骤减，妊娠期、哺乳期，以及服用异烟肼者，严重烟瘾、酗酒、吸毒者，烟酸需要量均增加。 【规格】 (1)50mg (2)100mg 【用法用量】 口服 1(成人:(1)糙皮病，常用量:每次50,100mg，每日500mg，如有胃部不适，宜与牛奶同服或进餐时服，一般同时服用维生素B、B、B各5mg。(2)126抗高血脂，开始口服100mg，一日3次，4,7日后可增加至每次1,2g，一日3次。2(儿童:糙皮病，常用量:每次25,50mg，一日2,3次。 【不良反应】 1(烟酸在肾功能正常时几乎不会发生毒性反应。2(烟酸的一般反应有:感觉温热、皮肤发红，特别在脸面和颈部，头痛。3(大量烟酸可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛等。4(偶尔大量应用烟酸可致高血糖、高尿酸、心律失常、肝毒性反应。5(一般服用烟酸2周后，血管扩张及胃肠道不适可渐适应，逐渐增加用量可避免上述反应。如有严重皮肤潮红、瘙痒、胃肠道不适，应减小剂量。 35 【注意事项】 1(下列情况应慎用(1)动脉出血。 (2)糖尿病(烟酸用量大可影响糖耐量)。 (3)青光眼。 (4)痛风。(5)高尿酸血症。 (6)肝病。 (7)溃疡病(用量大可引起溃疡活动)。 (8)低血压。 2(对诊断的干扰:荧光测定尿中儿茶酚胺浓度呈假阳性，尿糖班氏试剂测定呈假阳性，血尿酸测定可增高(仅在应用大剂量烟酸时发生)。 3(给药过程中应注意检查肝功能、血糖。 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。 【儿童用药】烟酸在儿童中降血脂作用未经临床试验，2岁以下小儿胆固醇为正常发育所需，不推荐应用烟酸降低血脂。 【药物相互作用】1(异烟肼可阻止烟酸与辅酶?结合，而致烟酸缺少。2(烟酸与胍乙啶等肾上腺素受体阻滞型抗高血压药合用，其血管扩张作用协同增强，并可产生直立性低血压。 【药物过量】用量超过需要时，绝大部分可经肾排出。 【药理毒理】烟酸在体内转化为烟酰胺，再与核糖腺嘌呤等组成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶?)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅酶?)，为脂质氨基酸、蛋白、嘌呤代谢，组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。烟酸可减低辅酶A的利用;通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影响血中胆固醇的运载，大剂量可降低血清胆固醇及甘油三酯浓度。烟酸有周围血管扩张作用。 【药代动力学】胃肠道吸收。口服后30,60分钟血药浓度达峰值，广泛分布到各组织。半衰期(t)约为45分钟。肝内代谢。治疗量的烟酸仅有小量1/2β 以原形及代谢物由尿排出。食物中色氨酸通过肠道细菌作用转换为烟酸。 36 【通用名称】药用炭胶囊 【英文名称】Medicinal Chercoal Capsules 【成份】主要成份相关链接: 药用炭 【作用类别】本品为止泻药类非处方药药品。 【适应症】用于腹泻及胃肠胀气。 【规格】每粒0.3克 【用法用量】口服，成人一次3-10粒，一日3次。 【不良反应】1(可出现恶心。2(长期服用可出现便秘。 【注意事项】 1.服用药用炭可影响小儿营养，禁止长期用于3岁以下小儿。2.儿童用量请咨询医师或药师。3.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。4.本品性状发生改变时禁止使用。5.请将本品放在儿童不能接触的地方。6.儿童必须在成人监护下使用。7.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。 【药物相互作用】 1.本品不宜与维生素、抗菌药、洋地黄、生物碱类、乳酶生及其他消化 酶等类药物合用，以免被吸附而影响疗效。 2.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或 药师。 【药理作用】 本品具有丰富的孔隙，能吸附导致腹泻及腹部不适的多种有毒或无毒的刺激性物质及肠内异常发酵产生的气体，减轻对肠壁的刺激，减少肠蠕动，从而起止泻作用。 37 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床报告。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 38 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 39 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 40 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 41 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” “红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万 42 人因此得以延长生命～” 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明书做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 43 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问题真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳答案 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 44 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002:降压史上历史性突破----6 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” •“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” “压乐胶囊”1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 “压乐胶囊”是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的“红曲酵素”成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心 45 肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少“压乐胶囊”的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉“压乐胶囊” 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中 -3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 风后遗症得到良好治疗，2 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾 46