头孢克肟分散片与片剂在健康人体内相对生物利用度比较

头孢克肟分散片与片剂在健康人体内相对生物利用度比较 物在中枢中分布存在一个弛豫时间，明存在着血 ,;,,,,,,,,,,,( ,;,, ,,,,,,;,, ,,,，一脑屏障和脑一脑脊液屏障。 ,,,,，,,:,,,,,(,(,从药动学参数，奎硫平在血液和脑组织中 , ,,,,,,,, ,,(,,,,,,, ,，,,,,,,,,, ,(的药动学为一二室模型，在脑脊液中为一室模型，说 ,,,,,,,,,,:,,,;,,,,;,, ,,,,,,,(明聋硫平在体内和脑组织中存在二次分布。而脑脊 ,,,,,,;,,,,,,,;,(,,,, ,,,,,,;, , ,，,,。 ,,,液中组织差异性不大(符合一室模型。同时药物在 ,,,,,,,(, ,,,, ,,,;,,,,,,(,,,,，,, ,,,,,血液、脑组织和脑脊液中的平均滞留时间,(,,。 ,,:,—,,(,(,,，,(,,小时，说明了药物在中枢和血液中消除 , ,,,,,,, ,,(,,,;,,, ,,(,,,,,,, ,,,,,,,速率存在差异，这就是,临床中发现一些中枢神经系 ,,,,,, ,,,,,,;,,,,,, ,;, ,, ,,,;,,,,,,; ,,,,,(统药物，虽然血液中药物浓度已经很低，但仍然存 , ,,,, ,,,,,,;,,，,,,,，,,,,,:,,,一,,,(在后遗效应的原因。 , ,,,,,,,, ,，,,,,,,, ,;，,,,,,,,,, ,(,(,尽管证实奎硫平的代谢产物,羟基奎硫平和 ,,;,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,一羟基一,一去烷基奎硫平(,,—,,)有药理活性，但有 ,,,,,,,, ,,, ,,, ;,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,文献报道认为它们在奎硫平的治疗中并不十分重 ,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,(,,,, ,,,,, ,,,,,,，要，具体机制尚不清楚，个人推测可能与其代谢物 ,,,,。,,:,,,,,,(的亲脂性增强，从而使药物进入中枢的量减少有 , ,,,,,,,,,,,,,,, ,(,,,,, ,(,,, ,,, ,,，,,关，因而无法发挥其中枢作用(其推测结果的真实 ,,(,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,,性需要下一步研究( ,,,埘,,卜,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,一,,,(,,,: ,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,, ,,, ,,,,,;,,,,,, ,,,参考文献 ,,,, 。 ,,,,, ,,;,,,,, ,;;,,,,;, ,,,,,;,,,,,, ,, ,,，,, ,(,,,,, ,,，,, ,,(,,,,,,,, ,,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,(,,,, ,,,,,,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ？,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,。,,,,，,,:,,,,,,(,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,头孢克肟分散片与片剂在健康人体内相对生物利用度比较龙明辉(湖南省肿瘤医院药剂科，长沙,,,,,,) 摘要: 目的比较头孢克肟口崩片与头孢克肟胶囊在健康志愿者体内的药动学及生物等效性。方法: 采用开放、随机、自身交叉对照试验法，,,名男性健康受试者分别单剂量,服试验制剂,,, ,,或参 比制剂,,, ,,。用,,(,,,,法测定血清中头孢克肟的浓度，并拟合药动学参数，以双单侧,检验法 比较两种头孢克肟制剂,,,、,,,,、,,,,之间的差异。结果:头孢克肟口崩片与头孢克肟胶囊 在健 康志愿者体内的主要药动学参数平均值分别是:,,,分别为(,,(,,,?,(,,,)和(,,(,,,? ,(,,,),,?,?,(,;,,,,分别为(,(,,,?,(,,,)和(,(,,,?,(,,,),,,,广,;,,,,分别为(,(,,,?,(,,,)和 (,(,,,?,(,,,,。两种头孢克肟制剂各主要药动学参数间均无统计学差异(,,,(,,)，头孢克肟口崩片 对头孢克肟胶囊的相对生物利用度为(,,,(,,?,,(,,),。结论:两种头孢克肟制剂具有相同的生物效应。 关键词:头孢克肟、高效液相色谱法、生物等效 头孢克肟(,,,,,,,,)为第三代口服头孢类抗生 , 材料和方法素，具有广谱、高效、缸药浓度高、体内消除半衰期 , , 材料长〔,,,】等特点，临床上主要用于治疗由敏感菌所致的 岛津,,,,,—,,高效液相色谱仪，紫外(,,)咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性 检测器;迪马公司,,,,,,,,,,(钻石),,,柱(,岬，发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病(宫颈炎或尿 ,,,,,(,,,);试验制剂:头孢克肟口崩片，生产批道炎)等。研究表明【,(,】，头孢克肟对各种细菌产生 号:,,,,,,，规格:每片含头孢克肟,, ,,。参比制的,(内酰胺酶具有较强的稳定性〔,，,,,】(对产生,(内 剂:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总酰胺酶细菌显示优越的抗菌力。本品适用于对头孢克 厂生产的头孢克肟胶囊(世福素,)，生产批号:肟敏感的链球菌属(肠球菌除外)，肺炎球菌、淋球 ,,,,,,,。规格:每粒含头孢克肟,, ,,。乙腈:美国菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌等引起的细菌感染性 ,,,,,公司生产，色谱纯，,,,:,,,,,,;其他化学试疾病。本文采用反相高校液相色谱法，以头孢克肟胶 剂均为分析纯。囊(世福素,)作为参比制剂、头孢克肟口崩片为受 ,(, 方法试制剂，观察二者在,,名健康成人志愿者体内的药 ,(,(, 色谱条件色谱柱:迪马公司,,,,,,,,,,(钻物经时过程，计算相应的药动学参数，比较并了 石),,,柱(, ,,，,,,,,(,,,);流动相:枸橼酸头孢克肟口崩片和头孢克肟胶囊的相对生物等效性( 溶液(,(, ,,,?,,,):乙腈,,,:,,(,,,);,隧;,(, ,,,,,?,,,,(,;柱温:,,?;检测波长,,, ,,:进样量,,吐(,(,(, 血清样品测定方法移取,(,,,血浆于,(,,,离心试管中，加入内标(甲硝唑，浓度为,,(,“,?,,—,),(,, ,,和,,,高氯酸,(, ,,，旋涡振荡, ,,,,，,,,,, ,?,,,,(,离心,, ,,,,，取上清液约,(, ,,，,,,,进样,,?,。,(,(, 受试者及试验,,名男性受试者年龄为,,一,,岁，体重,,,,,, ,,，身高为,,,一,,, ;,，无烟酒嗜好。试验前经病史询问、体格检查和实验室检查未发现异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史以及其它慢性病史。两周内未使用任 ,何药物。受试期间统一清淡饮食。禁食咖啡及茶等饮料。受试者试验前均签署知情同意书。试验前禁食,,小时，试验当天早晨在临床观察室内，按照试验剂量空腹服用试验制剂或参比制剂，参比制剂用,,, ,,温开水送服，试验制剂含服并及时记录其在受试者口中的崩解时间。服药,小时内不饮水，,小时后进统一低脂肪午餐。受试者服药后避免剧烈运动，及长时问卧床，,,小时内不能离开临床观察室。第一轮试验于,,小时后结束。试验过程中由研究人员记录准确采血时间和药物不良反应。经过,天洗脱时间后开始第二周期试验。,， ,(, 数据分析处理主要药动学参数,,,,、,,,,用实测值，,,,,—,,以梯形面积法计算，将所得药物动力学参数,,,,—,,、,,,, ,一一、,,,,经对数转换后用,,,, ,,(,软件进行方 图,高效液相色谱图差分析、,,,可信区间和双单侧,检验，,,,,,采用非 空白血浆;,(空白血浆，头孢克肟对照品，内标;;(参数秩和检验，以评价参比制剂和受试制剂的生物等 口服头孢克肟后的血浆样品效性。 线性关系和灵敏度头孢克肟与内标峰面积的比值, 结果 对血浆中头孢克肟的的理论浓度进行线性回归。得标,(， 测定方法的确证 准曲线回归方程为,,,(,,,,,,，,(,,,,,,,(,,,,,(,(, 方法专属性 ,(,,,,,。线性范围是,(,,, ,, ,,?,(,。以曲线图,为空白血浆色谱图、空白血浆加头孢克肟及内标 线性范围的最低点浓度作为定量下限(,,,,)，为 ,(,,, ,,?,(,(,,,,,)。配制该浓度样品,份，考察色谱图、服药后受试者典型样品色谱图。从图中可见头孢克肟的保留时间为,(,,,,左右，内标保留时间为 其准确度及,,,，，,个样品的准确度为,,(,,,,,,,(,,(,,,,左右。头孢克肟及内标通过高效液相色谱与血 ,，,,,为,(,,,。浆杂质可获得较好的分离，血浆中无内源性物质干扰 ,(，(, 精密度、准确度分别配制高(,(, ,,?,(,)、测定( 中(,(,,, ,,?,,,)、低(,(,,, ,,?,,,)不同浓度混 合标准血浆各,份，按血样处理方法平行操作，连续 测定,批，计算两组分各自的相对回收率和批内与批 间精密度。高、中、低浓度的批内,,,分别为(,(,,， ,(,,，,(,,),、批闻分别为(,(,,，,(,,，,(,,),， ,,,均小于,,,。 ,(,(, 提取回收率分别配制配置高(,(, ,,?,(,)、 中(,(,,, ,,,,(,)、低(,(,,, ,,?,一,)三个浓度混 合头孢克肟血浆样品各,份。按血样处理方法项下进 行操作，将样品的峰面积平均值除以用去离子代替空 白血浆水配制成的进样浓度分别为,(,、,(,,,、,(,,, ,,?,?,的标准溶液各,份，分别加,, ,, ,内标和,, ,高氯酸,,,“,混匀进样所得的峰面积平均值，即 , 为头孢克肟的绝对回收率。结果表明，三个浓度样品 的绝对回收率基本一致，且测定数据精密，结果分别 是:(,,(,,，,,(,，,,(,),。 ,(,(,稳定性考察配置高(,(, ,,?,(，)、中(,(,,, ,,?,一,)、低(,(,,,,,?,,，)三个浓度头孢克肟血浆 ,,,标准样品，分别考察在室温、冻融、冷冻条件下和样 ,(?药(时曲线与药动学参数品处理液稳定性，结果表示血浆样品在室温下放置 ,,名健康成人志愿者口服受试制剂和参比制剂后平,,，在(,,”,冷冻储藏,,天或反复冻融,次均有良好 均药(时曲线见图,(经计算，头孢克肟的主要药动学的稳定性。样品处理后于进样条件下,室温)放置,,, 参数见表,。也稳定。表,两种头孢克肟制剂的主要药动学参数(,,, ,)参数 头孢克肟分散片(参比制剂) 头孢克肟胶囊(试验制剂),,,, ,,?,—，) ,(,,,?,(,,, ,(,, ，?，(,,,,,,,(,) ,(,,,?,(,,, ,(,,,?,(,,,,,,,,,,(,,?,?,一,) ,,(,,,?,(,,, ,，(,,,士,(,,,垒型曼生竺,堡,:～:生:, , ,,:～～～圭～:～丝 ～～:～～～圭～,:丝～ ， , , , , , , 墨 , 蜃 星 ,,,,(,,)图,头孢克肟参比制剂及受试制剂平均药(时曲线 生物等效性评价 肟胶囊具有生物等效性(受试 制剂和参比制剂中头孢克肟的,,,,—,,、,,,,经对数转换后，进行方差分析，结果表明两者 参考文献的,,,,—,,、,,,,在不同周期间及不同制剂间均无显著性差异;双单侧,检验结果表明头孢克肟的 〔,〕,,,一一,,,,,, ,’,,,,,,,,, ,，，,,,,,,,;,,,, ,(,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ;,,,,,,,,,,,,,,,、,,,,值的统计参数,,,和,,,,均,单侧 ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,【,(,,，,,)(，(,,,)。试验制剂和参比制剂中头孢克肟 ,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,？(,,,,;,,(,):,,,,,,的,,,,值经,,,,—,,,,,,,检验。不同制剂闻无显著 〔,】,,,, ,,，,,(,,,, ,,，,，—,,,,,, ,,，;, ,,(性差异(,,,(,,)。受试制剂中头孢克肟的相对生物利 ,, ;,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,用度,(,)为,，,(,,?,,(,,( (,？,,,,,,,, ,, , ,, ,,,, ,,),,,,,,,,,,(,,,,, ,,试验制剂,,,,呻,,，,,,,的,,,可信区间分别为 ,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,(，,, , ,,,, ,,,,,,;,,,,,(,,,,,,(,,、,,,(,,,,,,(,,(结果表明，两 ,,;,(,,,, ,;,;,,(,,):,,,,,,,制剂具有生物等效性( 〔,〕张炎，贺建荣，文爱东，等(头孢克肟分散片在, 讨论 健康志愿者体内生物等效性【,】(,,,,;,,(,):,,,,,,,本研究在前文献基础上，采用蛋白沉淀法对血浆进行 〔,,赵磊。文爱东，张三奇，等(头孢克肟胶囊在健前处理，并建立了采用,,,,—,,法测定人血浆中头 康人体内的相对生物等效性明(,,,,;,,(,):,,,,,,,孢克肟浓度的内标法。经过方法学考察，证实本文建 〔,〕张蓉琴，李铜铃，鄢琳，等(头孢克肟咀嚼片与立的方法专属性好、精密度高、准确可靠。相比文献 胶囊的相对生物利用度比较【,〕(,,,,;,,(,,):,,,,,,,,报道的方法【，(,】，本方法具有操作简便易行、分析快 〔,〕周颖，赵侠，孙培红，等(头孢克肟胶囊在健康速、成本较低等优点。 志愿者的生物等效性研究【,】(,,,,;,,(,】:,,,—,,,,,名受试者按随机分组自身对照两周期交叉设计，分 〔,〕魏敏吉，吕嫒，康子胜，等(头孢克肟片人体药别口服受试制剂和参比制剂,,, ,,后，用上述方法 代动力学和生物等效性研究【,】(,,,,;,,(,):,,—,,测定血浆中头孢克肟浓度，并分别计算其主要药动学参数(所得结果与文献报道,,(,】基本一致。经过方差分析和双单侧,检验，证明两制剂的体内过程基本相似(判定受试制剂头孢克肟口崩片与参比制剂头孢克 ,,,.