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程序性细胞死亡的调节基因

2017-11-15 9页 doc 25KB 19阅读

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程序性细胞死亡的调节基因程序性细胞死亡的调节基因 () () 冯璞罗崇念 综述肖培根审校 ( ) 中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所 ,北京 () () 细胞凋亡 apop to sis即程序性细胞死亡 p rogrammed cell deat h , PCD,与细胞坏死有极大差别 ,表现为细胞质和细胞核浓缩 ,死亡细胞裂解为被细胞膜包裹的凋亡小体 ,这些小体很 快被吞噬细胞或周围其它细胞所吞噬和消化 。在这个过程中有 DNA 内切酶的主动参与 ,首 先将染色体 DNA 酶解为 50,300 kb 的大片段 ,随后再进一步将其裂解为非...
程序性细胞死亡的调节基因
程序性细胞死亡的调节基因 () () 冯璞罗崇念 综述肖培根审校 ( ) 中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所 ,北京 () () 细胞凋亡 apop to sis即程序性细胞死亡 p rogrammed cell deat h , PCD,与细胞坏死有极大差别 ,表现为细胞质和细胞核浓缩 ,死亡细胞裂解为被细胞膜包裹的凋亡小体 ,这些小体很 快被吞噬细胞或周围其它细胞所吞噬和消化 。在这个过程中有 DNA 内切酶的主动参与 ,首 先将染色体 DNA 酶解为 50,300 kb 的大片段 ,随后再进一步将其裂解为非常小的核苷酸片 1 段 ,在电泳上表现为特征性的 DNA 梯形图。PCD 具有重要的生物学意义 ,它作为体内细胞调节的生理机制 ,在胚胎发育过程中确保胚胎的形态正常发育和体内细胞数量的精确控制 ,也 使机体为保障自身的稳定而能消除各种多余的和有害的细胞 ,如自身反应性淋巴细胞 ,感染病 毒的细胞及肿瘤细胞 。与存活 ,增殖和分化一样 , PCD 是受严格调控的重要生命现象 。细胞 内外的各种信息通过各自不同的途径对其进行调控 。这些信息包括电离辐射 、化学药物 、病毒 感染等引起的细胞损伤 ;细胞之间的相互作用 ;细胞因子 、激素和抗原等 ,它们对细胞死亡程序 2 的激活发挥促进或抑制的作用 ,并且同一信号因细胞种类不同而作用性质可以完全相反。 PCD 对机体除有益的作用外 ,异常的 PCD 也会造成多种病理现象 。已知获得性免疫缺陷综合 () 症A IDS、神经退行性病变自身免疫性疾病等疾病都可能与其有关 , PCD 是由多基因参与调 控的生理过程 ,从细胞凋亡的启动到最后被吞噬分解的整个级联过程均受相关基因的调控 。 3 根据对 PCD 作用的性质 ,可将有关基因分为促进基因和抑制基因两类。本文简述调节 PCD 的主要基因的种类 、作用和可能的机制 。 1 促进细胞凋亡的基因 53 111 P基因 53P是一个重要的抑癌基因 ,其表达产物是一种结合于特异性 DNA 序列的核蛋白 ,通过参 53 ( ) 与细胞 DNA 的转录而发挥作用 。两种不同的 P基因 突变型和野生型都参与细胞凋亡的 53 53 调节 ,但作用的性质相反 ,野生型 P可促进细胞的凋亡而突变型 P基因则不具备这种作用 。5353 P可抑制细胞生长并可在多种细胞中诱导 PCD 。现发现 P的靶基因有多种 , 其中包括 2 45 21 WA F1 53 4 mdm,gadd, P,c - myc ,bcl - 2 , bax 和 cyclin 。P对 PCD 的激发常与凋亡诱导因G 子对细胞 DNA 的损害有关 ,也可以理解为是细胞对 DNA 损伤后的一种生理反应 。采用纯合 53 53 ( ) 子“P基因剔除小鼠”Pknock o ut mice的实验方法证明射线和化学药物诱导的淋巴细胞凋 53 5 ,6 53 亡依赖于 P基因的作用化疗药物的损伤后 , P就驱使这些细胞停滞于细胞周期的 G1 期 ,其间细胞开始修复 DNA ,如果修复成功细胞就由 G1 期进入 S 期 ,完成正常的细胞周期循 537 53 环 ;如损伤的 DNA 未能修复 , P就启动细胞的调亡机制使其死亡,显然 ,如果 P的这种调 节功能失灵 ,因 DNA 损伤而突变的细胞就可能逃逸出凋亡程序进入细胞周期 ,导致癌变细胞 53 在体内的累积 ,这在肿瘤的发生和治疗方面有重要的意义 。但是 P并非对所有细胞和所有因子诱发的 PCD 都起作用 ,而是因细胞类型和诱导物性质而异 。例如在糖皮质激素和钙离子载 5353 体诱发淋巴细胞凋亡的过程中 P就不发挥作用 。根据细胞发生 PCD 时是否需要 P的激发 5353 4 可将细胞凋亡分为 P基因依赖性凋亡和 P基因非依赖性凋亡两种。 112 c - myc 基因 c - myc 与诱发白血病和肿瘤的逆转录病毒的 V - myc 癌基因同源 ,它所编码的蛋白质是 一种转录调节因子 ,与一些重要的调节蛋白有共同的功能区 ,如 Fo s - J un - CR EB 转录调节因 () 子家族的亮氨酸拉链结构 leucin zipper, Myo D 和 E 框增强子结合蛋白的 basic - helix - loap- helix 结构 ,c - myc 是一种细胞早期反应基因 ,它对细胞的增殖分化有重要的促进作用 ,近 来发现它是一个极其重要的促进细胞凋亡的基因 。它如何对两种完全相反的生命过程 - 细胞 增殖和细胞死亡 - 都具有促进作用 ,这引起了人们极大的兴趣 ,c - myc 促进细胞增殖的作用 是人们较为熟知的功能 。c - myc 的表达水平在增殖生长的细胞中远比在静止的细胞中高 ,并 且它在整个细胞周期都有高水平的表达 ,如果阻断或下调 c - myc 的表达就会使细胞生长停 8 滞和分化 ,另外 ,肿瘤中 c - myc 的表达常常失去控制提示了 c - myc 与肿瘤发生的关系。 似乎自相矛盾的是 c - myc 基因在细胞凋亡过程中亦有重要作用 ,如在撤除细胞生长因子使 9 细胞处于生长停滞的情况下 c - myc 的表达会诱导细胞凋亡的发生。c - myc 的反义寡核苷 酸能抑制 T 淋巴细胞的 PCD , 说明内源性 c - myc 的表达对这些细胞发生 PCD 是所需要 10 的。那么细胞在 c - myc 的作用下是增殖还是凋亡的不同结局是如何决定的呢 ? 现认为是 由其它调节基因所决定的 ,这类基因能提供抑制细胞凋亡和使 c - myc 驱使细胞进行增殖的第二种信号 。c - myc 的作用因细胞类型和凋亡刺激物不同而不同 ,也不是被所有形式的细胞 凋亡所需要 。c - myc 蛋白与细胞 DNA 结合 ,并以与其它蛋白质结合成异聚体的形式调节细 胞的转录过程 ,例如 c - myc 的同源蛋白 max 对 c - myc 的功能活性有重要调节作用 ,c - myc - max 复合物是细胞增殖过程所必需 ,而另一方面 max - max 复合物又可对抗 c - myc 的功 能 ,因而 c - myc - max 与 max - max 复合物的比率就成为 c - myc 激活后决定细胞命运的决 11 定因素,虽然 c - myc 通过与其它基因相互作用而调节细胞的转录 ,但 c - myc 与其它调节 基因如何在分子水平作用于细胞凋亡的过程仍不清楚 。 113 N ur77 基因 N ur77 又名 N GF IB 、T IS1 和 N10 ,是类固醇激素/ 甲状腺激素受体超家族的成员之一 ,该 家族的基因编码配体依赖性的转录因子 ,这种转录因子的特点是在高度保守的与 DNA 结合 ( ) 的功能区域内含有两个锌指结构 Zinc fingers。在凋亡的 T 淋巴瘤细胞和胸腺细胞含有高水 平的 N ur77 蛋白 ,但在增殖的 T 细胞和分裂原刺激后的脾脏淋巴细胞未见有该蛋白的增加 , 而且发现功能区有缺陷的 N ur77 能保护 T 细胞免于因激活途径而启动的凋亡 ,用反义寡核苷 酸阻断 N ur77 的表达也能够阻止经 TCR 激活所诱导的 T 细胞凋亡 ,这些实验结果表明在经 TCR 激活途径所启动的 T 细胞凋亡的过程中 N ur77 的作用是必不可少 ,但在糖皮质激素启动 12 ,13 的淋巴细胞凋亡中并不需要 N ur77 的参与。有关 N ur77 参与淋巴细胞凋亡过程的机制 以及它在除淋巴细胞以外的其它细胞中的作用正在研究之中 。 2 抑制细胞凋亡的基因 211 bcl - 2 基因 14 ,18 原癌基因 bcl - 2 最早发现于 B 淋巴瘤细胞 t 移位染色体的断裂点,但它在非淋巴细 bcl - 2 家族 ,其成品主要包括 bcl - 2 、bcl - X、bcl - x、bax 、Mcl - 1 、bak 、A - 1 及 EB 病毒的 L S B HR F - 1 ,这些基因的产物与 bcl - 2 有较高程度的同源性 ,对细胞凋亡有不同的调控作用 ,bcl- 2 基因在体内外对多种刺激物引起的细胞凋亡有抑制作用 。bcl - 2 的过表达能阻止糖皮质 14 15 激素 ,辐射 ,抗 CD3 抗体和生长因子撤除而诱导的一些造血细胞的凋亡 ,也可抑制撤除 神经生长因子而诱发的神经元的凋亡 ,对 c - myc 表达诱发的细胞凋亡 bcl - 2 也有保护作用 。 并且发现以 bcl - 2 基因的逆转录病毒感染人的 B 细胞会使这些细胞大量表达 bcl - 2 蛋白 ,同 16 时细胞对一些化疗药物的毒性产生明显抗性,但 bcl - 2 并非对所有的 PCD 都有阻止作用 , 因为实验发现虽然 bcl - 2 防止 IL - 3 , IL - 4 和 GM - CSF 依赖性的造血细胞 PCD ,但它并不 15 能防止 IL - 2 和 IL - 6 撤除后其它细胞的 PCD。bcl - 2 的过表达也不能防止一些 B 淋巴 细胞由抗原受体而介导的细胞凋亡 。体内观察的结果也基本相同 ,如 bcl - 2 转基因的表达能 16 防止辐射和钙离子载体诱发的淋巴细胞凋亡但并不能阻止淋巴细胞的阴性选择。上述结 果提示可能存在有多种彼此独立的细胞凋亡机制 。其中有些可被 bcl - 2 抑制但有些并不受 其影响 ;也就是说 bcl - 2 对细胞凋亡的调控是有选择性的 ,对这一现象的正确解释可能涉及 到许多人们尚未完全清楚的知识 ,但对 bcl - 2 家族不同成员及相互作用关系研究的结果有助 17 于我们对此问题的进一步了解 。下面将这方面的资料作一简介 。Bax: 在体内以同型二聚 体 bax - bax 或 bax - bcl - 2 异二聚体的形式存在 ,能拮抗 bcl - 2 抑制细胞凋亡的作用 ,认为在 凋亡信息刺激后 bax 和 bcl - 2 的比率决定着细胞的存亡命运 。Bax 在大多数组织都有分布 , 但其在细胞凋亡中的作用及在细胞中的分布尚需进一步研究 。 18 bcl - x:该基因编码两种成份即 bcl - x和 bcl - x,bcl - x分子大小同 bcl - 2 相同 ,它 L S L 对 PCD 也有抑制作用 ,存在于长寿的神经细胞 。bcl - x比 bcl - x少 63 个氨基酸 ,有抑制 S L bcl - 2 的作用 ,因而有促进 PCD 的作用 ,主要存在于短命的未成熟的淋巴细胞 。正常成熟的 T 细胞不表达 bcl - x 的 mRNA ,但当经丝裂原激活后立即有 bcl - x的表达 ,使得这些细胞对 S 凋亡的诱导很敏感 。与 bax 不同的是 bcl - x不与 bcl - 2 形成聚合体 ,而是可能与 bcl - 2 竞 S 争同一调控位点 ,或是通过作用于 bcl - 2 影响细胞的凋亡 。bcl - 2 抑制细胞凋亡的机理仍无 定说 ,但有几种推测 :一种观点认为 bcl - 2 的作用可能涉及对细胞氧状态的调节 ,因发现 bcl - 19 2 的表达能抑制 HO诱导的 PCD ,并且抗氧化剂能替代 bcl - 2 的作用,第二种观点基于 2 2 bcl - 2 能与 ras 的 GTP 结合蛋白相结合的发现 ,认为 bcl - 2 可促进或抑制 ras 的活性 ,最后一 种观点是根据 bcl - 2 存在于细胞核膜的特点而提出的 ,认为 bcl - 2 可能直接调节与细胞核相 关的凋亡机制 。对这些观点都有支持和否定两方面的实验结果 。新近发现 bcl - 2 的过表达 6 可抑制或消除细胞核中 Ca 依赖性核酸内切酶的活性 ,这为 bcl - 2 的作用机制提供了新的可 能性 。 212 Abl 基因 Abl 对多种因素诱导的细胞凋亡有抑制作用 。实验发现融合基因 bcr - abl 在 K562 细胞 的表达能抑制该细胞株的凋亡发生 。K562 细胞对凋亡诱导的抵抗性可能与 bcr - abl 表达的 蛋白激酶的活性增高有关 。用反义核酸的技术也证实了 bcr - abl 的抗细胞凋亡的作用 ,因 bcr - abl 反义寡核苷酸封闭 bcr - abl 基因的表达后可重新启动细胞凋亡的程序 ,使细胞对各种凋 亡诱导因子获得敏感性 。实验证明在 bcr - abl 融合基因中抑制凋亡的是 abl 而不是 bcr ,因将 热敏型 v - abl 基因转染人细胞后发现在适宜生存的温度下细胞转变为对细胞凋亡的抗性细 18 胞 ,而在非适宜温度下细胞对凋亡的诱导则是敏感的。abl 基因抑制细胞凋亡作用的机制 尚不清 。 20 213 E - 1A 和 E - 1B 基因 DNA 肿瘤病毒中的腺病毒可感染正常细胞并整合人宿主细胞的基因 。腺病毒转化基因 由两个相邻的区域构成 : E - 1A 和 E - 1B , E - 1A 可能调节转录和细胞周期过程而激活细胞 增殖 ,同时抑制细胞凋亡 。E - 1A 调节细胞周期的作用需要 E - 1B 等基因的协同 。E - 1B 编 53 () 码两个截然不同的多肽 19 KD 和 55 KD, E - 1B 55 KD 蛋白通过抑制 p蛋白而起作用 , E -1B 19 KD 蛋白质是 PCD 的抑制因子 ,它通过抑制某些细胞的 DNA 片段形成而延缓宿主细胞 的死亡 。 3 结语 调节基因的研究是 PCD 的核心问题 ,只有从根本上弄清凋亡基因及其相关的调节基因才 能阐明细胞凋亡的本质及其与之有关的生理机制 ,也才能利用细胞凋亡的机制防治疾病 ,这也 是基因治疗的基础 ,但目前的状况是待阐明的问题远多于明确的 ,真正的凋亡基因是什么 ? 各种不同的信号是怎样启动凋亡基因的 ? 细胞的凋亡是由某单一基因还是多个相关基因 决定的 ? 等等 ,这些富有挑战性的问题的最终答案尚有待我们去进一步探索 。 参考文献 1 Roy C , et al . 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