2 扑炎痛的合成

2 扑炎痛的合成 实验二 扑炎痛的合成 一、目的要求 1、了解拼合原理在药物化学中的应用，以及酯化反应在药物化学结构修饰 中的应用。 2、掌握扑热息痛及阿司匹林的合成和纯化操作。 3、通过本实验，了解酯化的方法，掌握无水操作的技能。 二、反应式 COOH COOH CO)O +(CH3280~85? OH OCOCH 3 NH2 HAc NaOH CO)O OH +(CHONa 32CHCONH, CHCONH, 33回流 HO 2 OH COOH COCl +SOCl吡啶 2 +HCl? +SO? 2OCOCHOCOCH3 3 COCl ONa CHCONH, 3+ COO, ,NHCOCH3 OCOCH3 +NaCl OCOCH3 三、操作步骤与实验方法 (一)扑热息痛的制备: 1、原料与试剂 对氨基苯酚 C?P 25g 醋 酐 C?P 31g 冰 醋 酸 C?P 44g 2、操作步骤 在一干燥的250ml圆底瓶中加入氨基酚25g，醋酐31g和冰醋酸44g，油浴 上加热回流(110-115?)4小时后，改成蒸馏装置，减压蒸去冰醋酸，残留物倾 )()12入约等量的冰水中，搅拌均匀，静置使结晶。结晶后抽滤，滤饼用冰水洗至中性、提干，得粗品。 粗品用适量的热水溶解(0.1g约2ml水)，但产量不纯时，用水量少得多，此与原料的质量有关，PH约6。加适量活性炭，煮沸，脱色lOmin，趁热抽滤，脱色后的滤液冷却，析晶、抽滤，用少量冰水洗涤，抽干。干燥称重、计算收率，mp168-170?。 3、本品性状 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于热于，乙醇，溶于丙酮，微溶于冷水，饱和水溶液呈弱酸性，PH约6，在PH=6时稳定，酸或碱可催化其水解。 3.附注(必须注意): (1)蒸馏出大部分冰醋酸即可，千万不能蒸的太干，否则瓶内产物结块不易倒出。同时应注意趁热倒出产物，以免其在烧瓶内冷却结晶倒不出来。 (2)洗涤时，应先打开放空阀停抽真空，然后加少量溶剂在滤饼上，溶剂用量以使晶体刚好湿润为宜，再将溶剂抽干。 (二)乙酰水杨酸(阿司匹林)的合成 1、原料与试剂 水杨酸 CP 8g 醋酐 CP 12.2g 浓硫酸 CP 95%乙醇 活性炭 2、实验操作步骤 在250mL三角瓶中，加入干燥的水杨酸8.0g和新蒸的乙酸酐12.2g，再加 ()13.2ml浓硫酸，充分摇动。水浴加热，使水杨酸全部溶解。保持瓶内温度在60? ()2，维持20min，并经常摇动。停止加热并继续振摇，待反应液稍冷后，在不断搅拌下倒入100ml冷水中，然后在冰水浴中静置冷却15min，使其结晶。抽滤， ()3滤饼用冰水洗涤2次，滤饼烘干，得乙酰水杨酸粗产品。 ()4重结晶:将乙酰水杨酸粗品溶于极少量的沸乙醇中，然后将乙酰水杨酸的乙醇液倾入2.5倍(体积)的热水中，若析出结晶，须加热使结晶溶解、溶液变得透明。溶液静置慢慢冷却，析出纯乙酰水杨酸的针状结晶。抽滤，滤饼烘干，称重，计算产率。乙酰水杨酸熔点:136?。 3.附注(必须注意): (1)水杨酸应该是干燥的。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸，所以在使用前必须重新蒸馏，收集139-140?馏分。催化剂可用吡啶、醋酸、浓硫酸。 (2)反应温度不宜过高，否则将增加副产物(如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯)的生成。 (3)洗涤时，应先打开放空阀停抽真空，然后加少量溶剂在滤饼上，溶剂用量以使晶体刚好湿润为宜，再将溶剂抽干。 (4)重结晶时，其溶液不应加热过久，否则乙酰水杨酸将部分分解。 (三)扑炎痛的制备 1、主要原料规格及用量 原料名称 规格 克分子数 克分子比 用量 阿斯匹林 自制 0.05 1 9g 氯化亚砜 化学纯 0.06 1 7g(5ml) 吡啶 化学纯 1小滴 扑热息痛 自制 8.6g 氢氧化钠 化学纯 1.55 3.3g 丙酮 化学纯 6ml ()12、操作步骤 在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管排气导管通入NaOH吸收液中)，温度计的250ml三颈瓶中，加入止爆剂，阿斯匹林9g，氯化亚矾5ml(实际用 ()()237ml)，吡啶1滴，置油浴上缓缓加热，约50分钟升至75?，维持70-75?，搅拌至无气体逸出(约2-3小时)，反应毕以水泵减压蒸除过量的氯化亚矾后，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮60ml，混匀密封备用。 另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的250ml三颈瓶中，加入扑扑息痛8.6g，水50ml，保持10-15?，缓缓加入氢氧化钠液18ml(3.3g氢氧化钠加水至18ml)降温至8-12?，慢慢加入上述乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20分钟滴毕)，调PH=9-10，于20-25?搅拌1.5-2小时(保持PH=8-10)，反应完毕，抽滤，滤渣用水洗至中性，烘干，得粗品，以(1:8)95%乙醇精制，约得精品5-7g,mp174-178?，收率:44%。 3、注意: (1)酰氯化反应，所用仪器必须干燥，反应温度不宜超过80?，以70-75?为佳。 (2)为了便于搅拌、观察内温、使以应更趋完全，可适当增加氯化亚砜量至6-7ml。玻璃仪器必须是干燥的，否则氯化亚砜会产生大量烟雾。 (3)吡啶仅起催化作用，不得过多，否则影响产品色泽。