多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症儿童与成人患者临床特点比较（可编辑）

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症儿童与成人患者临床特点比较（可编辑） 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症儿童与成人患者临床特点 比较 临床儿科杂志 第 卷第 期 年 月 . . .: . . .. . .论 著? 多种酰基辅酶 脱氢酶缺乏症儿童与成人患者临床特点比较 章瑞南 邱文娟 叶 军 韩连 张惠文 邱 蕊。 龚珠文 顾学范 .上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢 病室 上海 ; .山西医科大学汾阳学院医学检验系 山西汾阳 摘要: 目的 比较儿童和成人多种酰基辅酶 脱氢酶缺乏症患者的临床和实验室检查特点。 方法 对 例儿童和 例成人 患者进行常规实验室检查、血酰基肉碱谱及尿有机酸。对中国人电 子转运黄素蛋白脱氢酶日 基因常见突变 通过测序方法进行筛检。结果 儿童 患者临床 表现高度异质,可表现为肌无力、肝大、低酮性低血糖、肥厚性心肌病或脑发育不良及脱髓鞘病变;而成人患 者均以肌无力起病。成人和儿童 有肝酶和 升高,血多种酰基肉碱升高,多数伴有二羧酸尿。儿童组 例死亡,成人组全部存活。存活患者的症状和生化指标治疗后好转或正常。 突变在儿童和成人患者的发 生率分别为 . % /和 % /。结论 儿童与成人 患者的临床表现和预后存在差异,成人患者 预后好; 突变可能与轻型相关。 廊床儿科杂岙, ,: 关键词: 多种酰基辅酶 脱氢酶缺乏症; 儿童; 成人;基因 中图分类号:文献标志码:文章编号: 一 ? ? ? . , , , ? , . ? , 』. , , ,,, ;. , ,, ,:?..,. . ,,, , ,. , . . , .. %/%/ . ... , , , 口 :.. : ; ; ; 细胞线粒体内脂肪酸 氧化过程是机体多个 , 是一种较常见的脂肪酸氧化代 器官和组织的重要能量来源。多种酰基辅酶 谢障碍疾病,是由于编码线粒体的电子转运黄素 脱氢酶缺乏症 ? 蛋白 , 或电子转 基金项目:国家自然科学基金资助项目 . ,;上海市卫生局科研课题 . ;上海市教委科研 创新重点项目. ;上海市教委科研创新项目. 通信作者:邱文娟 电子信箱: . . 临床儿科杂志 第 卷第 期 年 月 . . . 运黄素蛋白脱氢酶 . 血滤纸片法,滴于专用采血滤纸上晾干后送检。 ,的基因先天缺陷所致常染色 采用参考文献 】的方法进行样本处理,仪器采用 体隐性遗传疾病。及 是脂肪酸 氧 美国生物应用系统公司串联质谱仪型 化电子传递过程中关键转运体,接受来自于脂 分析氨基酸和酰基肉碱谱。 肪酸 氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子, . . 尿气相质谱色谱有机酸分析 收集 例患 转运至位于线粒体内膜的 ,并经由者新鲜尿液 ~ 。采用参考文献 的方法进 所结合的泛醌运至呼吸链复合体?,产生为 行样本处理,移至日本岛津 分析仪 机体供能。或 缺陷,均可引起线粒体 分析尿液有机酸水平。 呼吸链多种脱氢酶功能受阻,导致脂肪酸、支链 . . 治疗和随访 例儿童患者及 例成年人 氨基酸、维生素 及能量代谢障碍,故命名为多 患者通过低脂、高碳水化合物饮食,同时给予维 种酰基辅酶 脱氢酶缺乏症圆。由于气相质谱 生素 、左旋肉碱、辅酶 治疗。复查各项生 发现患者尿中有乙基丙二酸、戊二酸、己二酸、 化指标和血串联质谱及尿气相质谱。 辛二酸及庚二酸等代谢物,又被称为戊二酸血症 . .基因 突变分析 根据该突变 ?型 ?, 。等【报道 所在的外显子 引物,进行扩增及产物 了中国南方 例成人患者中 ” 基因错义突 测序,对 儿童及成人患者进行突变的筛检。 变携带率高达 . %/。国内目前尚 . 统计学分析 无大样本儿童患者的临床和基因分析的报道。本 采用软件进行统计学分析,对实验数据 研究拟比较和分析 例儿童和 例成人 进行正态性分布检验发现不符合正态分布,故采 患者的临床及实验室检查特点、 基因常见 用非参数检验中的 秩和检验。 突变 的携带情况。 结果 对象和方法 . 临床表现 例儿童患者起病年龄 个月~ 岁 中位 . 对象 数为 岁 ,起病时症状为:肌无力 例,肝大 上海交通大学医学院附属新华医院 年 月一 年 月间确诊、治疗并随访的 例,发作性低血糖 例,肥厚性心肌病、皮疹各 患者 例,以起病年龄 岁为界分为儿童组和 例;头颅磁共振检查示脑发育不良 例;主要病 成人组,儿童组 例,男 例,女 例;成人组 理改变为脑萎缩、脑积水,其中 例伴有脑白质 髓鞘化不良。 例成人组患者的起病年龄在 ~例,男 例,女 例。患者祖籍:儿童组中江 苏、浙江和山东各 例,江西、上海、广东、湖岁 中位数为 岁 ,均因肌无 力就诊。 南、四川、甘肃各 例;成人组中浙江 例,上 . 生化检查例患者初诊时实验室生化检查结果见表 , 海 例,安徽 例,福建 例。所有检测均取得 所有患者均有、、 、 ? 及的 家长或患者的知情同意。 的诊断主要结合 临床表现、常规实验室检查、血串联质谱特异性 升高。 例儿童的血糖值低于成人,、 与 改变、尿气相色谱有机酸分析结果以及肌活检病高于成人,但差异无统计学意义.。 理改变进行。血串联质谱分析 . 方法 儿童与成人患者均有短链、中链及长链的酰 基肉碱水平升高,包括己酰肉碱 、辛酰肉碱 . . 常规实验室检查 血生化检测包括血糖, 天冬氨酸氨基转移酶 、丙氨酸氨基转移酶 、葵酰肉碱 、月桂酰肉碱 、肉豆、肌酸激酶 、肌酸激酶同工酶. 蔻酰肉碱 、肉豆蔻烯酰肉碱: 、棕榈 及乳酸脱氢酶 ,尿常规,头颅磁共振, 烯酰肉碱 : 、十八碳酰肉碱 ,其中儿 童患者的、 及 : 较成人患者显著升 心脏彩超等。 例患儿及 例成人患者于外院行 高.。见表 。 肌活检病理学检查脂质沉积性肌病,肌电图 检查提示有肌源性损伤。 . 尿气相色谱质谱检查 例儿童及 例成人患者进行了尿气相色谱 . . 血串联质谱分析 患儿全血标本采集用干 临床儿科杂志 第 卷第 期 年 月 .,. . . 表 儿童及成人 患者的生化指标比较 ,是中国人常见而重要的脂肪酸代谢 缺陷。 该病近年开始受到国内研究者的关注,但尚未见 到中国儿童大样本的报道。本研究所涉及的 例 儿童和 例成人患者的诊断主要结合临床表现、 常规实验室检查、血串联质谱特异性改变、尿气 相色谱有机酸分析结果以及肌肉活检病理学改变 进行。 临床表现高度异质,易被误诊。根据 发病年龄可分两大类圆:新生儿发作型及迟发型, 表 儿童与成人患者的血酰基肉碱谱比较 。 新生儿发作型根据伴/不伴先天发育异常又被分为 型和?型,迟发型又称?型。新生儿发病的 表型较为严重,常有低血糖脑 病、肌张力 低下、呼吸困难,多于生后数日因低酮性低血糖、 代谢性酸中毒和脑病等死亡。迟发型患者临床表 现相对较轻,主要表现为间歇性肌无力,也可有 心肌、肝脏受累。部分迟发型患者在疲劳或腹泻 等应激下急性发作。本研究中的 例患者无新生 儿期发病者,故均为型,但本研究发现 儿童和成人患者无论是临床表现还是治疗预后等 各个方面有明显不同。 分析,除 例儿童及 例成人患者尿有机酸谱未 成人患者临床表现和就诊原因单一,均为四 见显著异常外,其余均有乙基丙二酸、戊二酸、 肢或全身肌无力。儿童患者临床表现有明显异质 己二酸、辛二酸及庚二酸等二羧酸尿。 性和非特异性, 例中 例以肌无力就诊,其余 .基因 突变分析 例中以肥厚性心肌病和心包积液就诊 例,肝大 突变在儿童组及成人组中的发生率分别 就诊者 例,发作性低血糖就诊者 例,皮疹就 为. % /和 % /,均为杂合突变。 诊者 例。 年曾报道 例 个月婴儿 携带该突变的 例患儿的起病症状均较轻,临床 发生肥厚性心肌病, 可引起心包积液者尚 主要表现均为肌无力,且发病年龄较晚,分别为 属首次报道。本研究中表现为肥厚性心肌病和心 、 、 、 及 岁。 包积液患儿的肌酸激酶基本在正常范围,反复就 . 治疗与预后 医延迟至 岁方才明确诊断,提示儿童肥厚性心例儿童患者中 例死亡,其中 例因脑血 肌病患者需要考虑脂肪酸代谢障碍,及时进行血 栓死亡,另 例婴儿患者治疗后一度好转,但因 串联质谱检查。本研究中 例 岁儿童患者因肌 感染并发酸中毒代谢紊乱后死亡;其余 例患儿 无力就诊,住院 周后因脑血栓死亡,该患者虽 临床及实验室指标治疗后渐好转,其中 例复查 然发病年龄偏晚为青少年发病,但伴有血肌酸激 、、 、 及? , 例复查串联质 酶水平明显升高,达到 / ,尿肌红蛋白阳 谱示短链、中链及长链酰基肉碱水平均较治疗前 性,提示脑血栓形成可能源于横纹肌溶解,故 降低但仍高于正常参考值。 例成人患者中随访 患者在肌酶明显升高时需要警惕严重并发例,治疗后肌力、实验室指标及串联质谱各项 症的发生。 例儿童患者中 例头颅显示有 指标均恢复至正常。 脑发育不良,其中 例伴有脱髓鞘病变,起病年 龄分别为 个月, 个月, 个月和 岁,就诊病 讨论 因包括肝大 例,肥厚性心肌病和心包积液 例, 迄今为止,文献约报道了近 余例中国人 发作性低血糖 例。以往研究曾报道 儿童 ,,自 年至今我们对 . 万例高危儿 患者的头颅表现为脑室旁白质脱髓鞘病变或 行串联质谱检测,发现 例 患者,提示 者类似于多发性硬化症的白质病变以及脑积水等