1阿莫西林胶囊的分析与检验

阿莫西林的与检验 1阿莫西林化学式 化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6[(R)-（-）-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-甲酸散水合物。又名羟苄西林，是氨苄西林的衍生物。 2药理特性：本品为半合成广谱青霉素，对革兰氏阴性菌如淋球菌，流感杆菌，百日咳杆菌，大肠杆菌，布氏杆菌等作用强，对革兰氏阳性菌的作用与青霉素相同或稍低，其耐酸可口服但不耐酶，可产生抗药性。 3性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶， 4采用胶囊剂型的优势 4.1阿莫西林味微苦，将阿莫西林密封于胶囊内，可掩盖该药物的苦味，使其外形美观易于携带。 4.2阿莫西林在一定条件的水溶液下不稳定 4.2.1可发生降解，引起聚合反应 4.2.2水中有磷酸盐，山梨醇，硫酸锌，二乙醇氨等存在时，则会发生分子内成环反应，生成2，5吡嗪二酮。 4.2.3将阿莫西林包入胶囊中，可提高其对水分的稳定性， 4.3本品阿莫西林结构中有酚羟基，易发生自动氧化，在光热及重金属催化下，氧化反应加速，将阿莫西林包入胶囊剂，可提高其对光线和空气的稳定性。 5阿莫西林胶囊项下胶囊的检验， 5.1外观：胶囊剂应整洁不应有粘连，变形和破损现象，并应无异臭。 5.2装量差异：除另有规定外，应取供试品20粒，分别精密称重后，倾出内容物，（不得损害胶囊壳），用小刷或其它适宜用具拭净，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量，每粒的装量与平均的装量相比较，超出装量差异，限度的胶囊，不得多于2粒，并不得有一粒超出限度值的一倍。 平均装量为0.3克以下的，装量差异限度为±10%，平均装量为，0.3g或0.3g以上的，装量差异限度为±7.5%。 5.3崩解时限的检查 崩解时限的检查，采用生降式崩解仪，其主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。 测定时使用胶囊剂在液体介质中，若胶囊剂漂浮在页面，可加挡板，阿莫西林胶囊剂应在30min内崩解，如有一粒不能完全崩解，则另取6粒重复试验，均应符合规定。 5.4微生物限度检查 阿莫西林为抗细菌口服抗生素制剂，应检查霉菌每1g中不得超过100个，因其对铜绿假单胞菌无效，还应检查铜绿假单胞菌 5.4.1霉菌的检查 5.4.1.1配制供试液：称取供试液10g。置0.9%无菌氯化钠溶液100ml中，用匀浆仪或其它方法进行混匀，作为供试液。 5.4.1.2预处理:可采用以下方法  稀释法：将供试液注入较大的培养集中，使该供试液稀释至不具抑菌作用的浓度。 离心沉淀集菌法：将规定量的供试液，离心(3000r    /min)30min弃去上清液，留底部集菌液约2ml，再稀释成原规定量的的供试液，如有不溶性药渣，可离心（500r/min）5min，取全部上层液，再集菌处理。 薄膜过滤法：取定量供试液至稀释剂100ml中，摇匀，以无菌操作加入装有直径约50mm，孔径不大于0.45um±0.02um微孔滤膜的过滤器内，减压抽干后，用稀释剂冲洗滤膜3次，每次50-100ml，取出滤膜备检。 5.4.1.3利用平皿菌落计数法，将供试液涂布在玫瑰红钠培养基上，在适宜的温度下进行培养，观察肉眼可见的霉菌菌落数。 5.4.2铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）的检查 5.4.2.1检验程序：铜绿假单胞菌按增菌、分离、纯培养革兰氏染色镜检，及生化试验等步骤进行检查。 5.4.2.2检查方法：取胆盐乳糖培养基3份，每份100ml，两份分别加入规定量的供试液，其中一份入对照菌液作为阳性对照，第3份加入与供试液等量的稀释液作为阴性对照。培养18-24h阴性对照应无菌生长，其余2份培养液划线接种于溴化十六烷基三甲铵琼脂培养基平板上培养18-24h，当阳性对照的平板呈阳性菌落时，供试品的平板无菌落或无疑似菌落的生长，可判未检出铜绿假单胞菌。 铜绿假单胞菌典型菌落呈扁平，无定形，周边扩散，表面湿润，灰白色，周围时有蓝绿色扩散。如生长菌落具有上述特征或疑似者，应挑选2-3个菌落，分别接种于营养琼脂培养斜面上，培养18-24小时。取培养物做革兰染色，并作氧化酶试验。 如革兰阴性杆菌、氧气酶试验阳性，及绿脓菌素试验阳性，可判检出铜绿假单胞菌。绿脓菌素阴性的培养物，应继续做硝酸盐还原产气实验、42℃生长实验、明胶液化实验均为阳性时，应判检出铜绿假单胞菌。 6阿莫西林的检验 6.1比旋度：旋光度的测定由旋光仪测定，物质的旋光度与物质的分子结构有关外，还随测定时所用的浓度盛液管的长度、温度光的波长以及溶剂的性质等而改变。 其与比旋光度=/CL     式中，α为为由旋光仪测得的旋光度；λ为所用光源的波长；t为测定时的温度；c为溶液的浓度，以每毫升所含溶液的克数表示；L为成也管得长度，dm。当C和L都等于1时，则[]= 。因此旋光度的定义是：在一定温度下，光的波长一定时，以1ml中含有1g溶质的溶液，放在1dm长的盛液管中测出的旋光度。 本品需精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含2mg溶液，放入旋光仪测定，依公式算出比旋度在+290°-+315°为合格。 6.2鉴别试验 6.2.1钠盐的焰色反应;将其在物色火焰中燃烧显黄色。 6.2.2呈色反应：羟月亏酸铁反应：该药在稀酸中与高铁离子呈色茚三酮反应：该药与茚三酮显蓝紫色与费林试剂反应：本类药物具有类似肽键（-CONH-）结构，可产生双缩脲反应开环分解，使碱性酒石酸铜盐还原显紫色。变色酸硫酸呈色反应：阿莫西林加变色酸硫酸试剂混合后，于150℃加热2-3min，因分解出甲醛与变色酸缩合呈深褐色。 6.2.3沉淀反应：在稀盐酸中生成白色沉淀。 6.2.4本品红外光吸收图谱应与对照谱一致。 6.2.5在含量测定下的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应于对照片溶液主峰的保留时间一致。 6.3检查 6.3.1酸度：采用电位测定溶液的PH值，其中玻璃电极是作为测量溶液中氢离子活度的指示电极而饱和甘汞电及作为参比电极在实际测定中试样的PH是同已知PH的标准缓冲液相比求得的。在相同条件下，若标准缓冲溶液的PH为PH标，以该缓冲液组成原电池的电动式为E标，则有公式：PH试=PH标+（E-E标）F/2.303RT,（R、T、F）均为常数，上式为按实际操作方式对水溶液PH的实用定义亦称为PH标度。因此用电位法以PH计测定时，先用标准缓冲溶液定位，然后可直接在PH计上读出PH试 依上法取本品加水制成5mg/1ml的溶液，在50℃水浴中微温使溶解后，进行测定PH应为3.5-5.5 6.3.2溶液的澄清度方法：取本品五份，各1.0g分别加0.5mol/L    盐酸溶液10mL及2mol/L氨溶液10mL溶解后，立即观察，溶液均应澄清，如显浑浊，与2号浊度标准液比较，均不得更浓。2号浊度标准液配制:称取105℃干燥至恒重的1.00g硫酸肼，置100mL容量瓶中，加水适量使溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，放置4-6h取此溶液与等量的10%乌洛托品溶液混合，摇匀，于25℃，避光放置24h即得。取配置标准液10.0ml水90ml，充分摇匀即得。 6.3.3水分 6.3.3.1取本品，照水分测定法中费休氏容量滴定法测定，含水分不得超过16% 6.3.3.2容量滴定法：本法是根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中，能与水起定量反应的原理以测定水分。所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入，测定操作已在干燥处进行。 费休氏试液的制备与标定制备：称取碘（置硫酸干燥器48小时以上）110g，置干燥的具塞锥形瓶中，加无水吡啶160mL，注意冷却，振摇至碘全部溶解后，加无水甲醇300mL，称定重量，将锥形瓶置水浴中冷却，在避免空气中水分侵入的条件下，通入干燥的二氧化碳至重量增加72g再加无水甲醇使成1000mL，密赛摇匀，在暗处放置24小时。本液应遮光密封，置阴凉干燥处保存。临用前应标定浓度。标定：用水分测定仪直接标定。获取干燥的具塞玻璃瓶，精密成入重蒸馏水约30mg除另有规定外，加无水甲醇2-5mL，在避免空气侵入的条件下，用本液滴定至溶液呈浅黄色变为棕黄色，或用永停滴定法指示终点；另作空白试验按下式计算：F=W/(A-B) 式中：F为每1mL费休氏试液相当于水的重量mg；W为称取重蒸馏水的重量mg；A为滴定所消耗费休氏试液的容积ml；B为空白所消耗费休氏试液的容积ml。 测定法：精密称取供试品适量（约消耗费休氏试液1-5ml）除另有规定外，溶剂为无水甲醇，可用水分测定仪直接测定，或将供试品置干燥的具塞锥形瓶中加溶剂2-5ml，在不断振摇（或搅拌）下，用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法指示终点，另作空白试验按下式计算： 供试品中水分含量(%)=(A-B)F/W×100% 式中：A为供试品所消耗费休氏试液的容积ml；B为空白所消耗费休氏试液的容积ml；F为每1ml费休氏试液相当于水的重量mg；W为供试品的重量mg。 6.3.4溶出度：取本品至于溶出仪的吊篮中在37℃±0.5℃的恒温下，以水900毫升为溶出介质转速为每分钟100转操作，经45min时取溶液适量，滤过，精密称取续滤液适量，用溶出介质稀释成每1毫升中约含130ug的溶液，照紫外-可见分光光度法，在272nm的波长处测定吸光度；另取装量差异下的内容物，混合均匀，精密称取适量，（约相当于平均装量），按标示量加溶出介质溶解并稀释每1ml中约为130ug的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液，同法测定，计算每粒溶出量，限度为80%应符合规定。 6.3.5有关物质：取本品的内容物适量精密称定，用流动相A溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，滤过，取续滤液，作为公司品溶液，另取阿莫西林对照品适量，精密称定，用流动相A溶解并定量稀释至每1ml中含20ug的溶液作为对照液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为0.05mol/L磷酸盐缓冲液，取0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，用2mol/L氢氧化钠溶液调节PH至（5.0）-乙腈（99：1）。流动相B为0.05mol/L磷酸盐缓冲液，（PH 5.0）-乙腈(80:20)流速为1.0ml/min。检测波长为254nm，先以流动相A-流动相    B（92：8）等梯度洗脱，待阿莫西林峰洗脱完毕后，立即按下表进行线性洗脱，理论板数按阿莫西林峰计算不低于2000，取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%-25%，再精密称取供试品溶液和对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积1.0%，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的三倍（3。0%）供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。 时间（分钟） 0 25 40 41 55 流动相A% 92 0 0 92 92 流动相B% 8 100 100 8 8 6.4含量测定：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于阿莫西林0.125g）加流动相溶解并稀释成每1ml中约含0.5ug的溶液，滤过，取续滤液。 色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶，为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用2mol/L KOH溶液，调节PH至5.0）-乙腈（97.5：2.5）为流动相，流动相每分钟1ml，检测波长为254nm，理论塔板数按阿莫西林峰算不得少于2000 测定法取本品25mg精密称定，至50mL量瓶中加流动相溶解并定量稀释至刻度，摇匀，精密称取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，另取阿莫西林对照片适量，同法测定，按外标法以峰面积计算出供试品中阿莫西林的含量。 结论：抗生素是临床上一类重要药物，对其进行系统的检验，保证了临床用药的安全和有效。 参考文献 中华人民共和国药典 2005年版二部 北京：化学工业出版社   2005年 药物分析 王炳强 等 北京：化学工业出版社   2009年 仪器分析 朱明华 北京：高等教育出版社   2001年 有机化学 田厚伦 北京：化学工业出版社 2006年 药物制剂 张劲 北京：化学工业出版社   2009年 实用药理基础 张虹 北京：化学工业出版社   2009年 实用药物化学 王质明 北京：化学工业出版社   2008年 药用微生物基础技术 李榆梅 北京：化学工业出版社   2009年 药物分析 石东方 北京：人民卫生出版社   2006年 [1]法建文等 广东药学院学报  2009，25（1） HPLC法测定阿莫西林剂的含量及有关物质 摘要 目的  对6种市售的阿莫西林胶囊含量进行考察，评价其内在质量。方法采用C18色谱柱，0.025 mol·L-1磷酸二氢钾溶液（用2mol·L-1氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(97：3)为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm，进样量为20μl，室温下对阿莫西林胶囊的含量进行测定。结果 6种市售的阿莫西林胶囊的含量均符合《中国药典》（2005年版）标准规定，其标示含量平均值分别是91.1％、106.1％、96.4％、93.2％、101.2％、92.7％、。结论  6种市售的阿莫西林胶囊的含量之间差异有显著性。 关键词:阿莫西林胶囊    含量   高效液相色谱法 阿莫西林胶囊是防治敏感菌所引起的下呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染的一类常用口服制剂，其含量是否符合标准规定直接影响药物的使用效果。笔者随机抽查了6种市售的阿莫西林胶囊，对其含量进行测定，旨在更好的考察同类产品的内在质量。 1         仪器与试药 1.1  仪器  岛津高效液相色谱仪（岛津），岛津LC－20AT溶剂输送泵，岛津SPD－10Avp紫外检测器，岛津LC Solμtion色普数据工作站，岛津SIL-20A自动进样器，色谱柱为Phenomenex Lμna 5μ C18（2）100A（5micron，150×4.6mm I.D.），德国SARTORIΜS BP211D型电子天平(0.01mg)。 1.2  试药  阿莫西林对照品（来源：中国药品生物制品检定所；批号：130409—200208；含量：86.2％）；A药品（批号为①080311、②071212、③080409）；B 药品（批号为①070916、②071223、③080315）；C药品（批号为①071019、②071101、③071230）；D药品（批号为①080219、②071221、③080320）；E药品（批号为①070613、②080115、③071026）；F药品（批号为①080129、②080318、③070926）；规格均为0.25g；乙腈为色谱纯，其余试剂为分析纯。 2         方法与结果 2.1色谱条件   用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025 mol·L-1磷酸二氢钾溶液（用2mol·L-1氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(97：3)为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm；进样量为20μl；柱温为室温。 2.2  溶液的制备 2.2.1供试品溶液的制备 精密称取混合均匀的样品（相当于阿莫西林0.125g）分别置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取上述续滤液各5ml置25ml容量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。 2.2.2阿莫西林对照品溶液制备  精密称取阿莫西林对照品 0.01210g、0.01218g分别置25ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为阿莫西林对照品溶液。 2.3 系统适用性试验  精密量取阿莫西林对照品溶液续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按阿莫西林峰计算为7376；阿莫西林峰保留时间为6.9min。 2.4 线形试验  精密量取阿莫西林对照品溶液适量，以流动相稀释制得浓度为0.196、0.263、0.389、0.419、0.484mg·mL-1的对照品溶液。分别取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。以阿莫西林对照品峰面积为横坐标，以阿莫西林对照品浓度（mg·mL-1）为纵坐标，求得回归方程Y＝0.1031+3.219X，r＝0.9996。 2.5 色谱图  取供试品溶液和对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性试验、阿莫西林对照品、供试品色图谱见图1、图2、图3。 图1、系统适用性试验 图3、供试品 2.6 测定结果  按外标法以峰面积计算供试品中C16H19N3O5S的含量，运用统计学方法对其含量结果进行方差计算分析，结果见表1、表2。   表1、6种市售的阿莫西林胶囊含量（％）   药品        A          B          C         D           E          F     ①        90.6        106.1      96.1        93.8        101.3       91.8 ②        91.6        105.3      96.9        92.7        101.5       93.3 ③        91.1        106.9      96.3        93.1        100.8       92.9   平均值      91.1        106.1      96.4        93.2        101.2       92.7 RSD/%      0.55        0.75       0.43        0.60        0.36        0.83                                               表2、 方差计算分析表（n=6）      方差来源  离差平方和   自由度      方差      F值     P值       结论      组间      459.13       5         91.83      21.77    ＜0.05   差异显著      组内      50.62        12         4.22   总和      509.75       17      从表1、表2可以看出6种市售的阿莫西林胶囊含量均符合《中国药典》（2005年版）标准规定（应为标示量的90％～110％），但其差异性显著（P＜0.05）。 3         讨论  3.1  笔者随机对6种市售的阿莫西林胶囊进行抽查检验，结果表明其含量均符合《中国药典》（2005年版）标准规定，但6种市售的阿莫西林胶囊含量之间存在着较大的差异（P＜0.05）。在实验中笔者还发现同一厂家不同批号的药品虽然含量都符合《中国药典》（2005年版）标准规定，但批间也存在着一定的差异（RSD均大于0.3％）。我们推测这与药品制备过程中原料来源、投料量、条件及所采用的辅料密切相关。 3.2  阿莫西林胶囊由于疗效高、耐受性好、体内分布广泛等优点，被临床广泛应用，考察其含量可为临床选择用药提供依据。含量的好坏是考察药品内在质量的一项核心指标，直接影响着患者每次使用的效果。故建议一些厂家在原料、辅料及生产工艺方面进一步改进，加强对药品含量的监测，提高药品的质量。药品监督检验单位加大对药品生产厂家、药品经营和使用部门的抽查检验，加强监管的力度，尽量避免假劣药品流入市场，确保临床用药安全、准确、有效。 参考文献：[1]国家药典委员会. 中华人民共和国中国药典[ S ]（2005年版二部）.北京：化学工业出版社，2005：297. 阿莫西林/舒巴坦匹呋酯匹呋酯片剂生物等效性测定 摘要】  目的  研究国产阿莫西林/舒巴坦匹呋酯（1：1）片剂在22名男性健康志愿者中的生物等效性。方法  22名健康志愿者分别双交叉空腹口服国产阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg片剂（国产品）和对照品进口阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg片剂（进口品）各一次。用高效液相色谱法测定血浆中的浓度。采用双向单侧t检验进行生物等效性评价。结果  22名受试者单剂空腹口服国产品和进口品后的体内过程均符合血管外一室模型。口服国产品和进口品后，阿莫西林实测平均高峰血药浓度(Cmax)分别为（12.48±3.05）mg/L和（10.86±2.75）mg/L，达峰中位时间（Tmax）分别为1.5（1.0，2.0）h和2.0（1.0，4.0）h，平均药时曲线下面积 (AUC0～∞) 分别为（33.42±7.58）h·mg/L和（32.71±7.18）h·mg/L；舒巴坦匹呋酯实测平均高峰血药浓度(Cmax)分别为（8.44±2.43）和（9.20±3.00）mg/L，达峰中位时间（Tmax）分别为2.0（1.0，5.0）h和2.0（0.75，5.0）h，平均药时曲线下面积 (AUC0～∞) 分别为（35.31±10.81）h·mg/L和（36.52±12.94）h·mg/L。对国产片剂与进口片剂中阿莫西林和舒巴坦匹呋酯的Cmax、AUC0～8和AUC0～∞对数值进行方差分析，结果除国产品与进口品中阿莫西林Cmax对数值在两制剂间差异具统计学意义外(P＜0.05)、其他参数在两制剂间、试验阶段间、服药顺序间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。但在服药顺序组中受试者间差异具统计学意义(P＜0.05)，国产品与进口品相比，制剂中阿莫西林相对生物利用度为(102.47±9.70)％。 舒巴坦匹呋酯相对生物利用度为(98.61±14.91)％。结论  受试国产片剂与对照进口片剂具生物等效性。     【关键词】  阿莫西林/舒巴坦；生物等效性     The evaluation of bioequivalence of amoxycillin/sulbactum pivoxil     【Abstract】  Objective  To study the bioequivalence of amoxycillin/sulbactum pivoxil.Methods  Twenty two normal volunteers were enrolled in a randomized crossover study. Each volunteer was given orally a single dose of 1000mg domestic amoxycillin/sulbactum pivoxil (tested preparation) or 1000mg imported amoxycillin/sulbactum pivoxil (reference preparation) in empty. The plasma concentrations were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) . Two one-sided t-test was used to evaluate the bioequivalence.Results  The concentration-versus-time data in both groups were fitted to a one-compartment model. The  pharmacokinetic parameters of amoxycillin in domestic and imported tablets were : Cmax (12.48±3.05)mg/L and (10.86±2.75)mg/L; Tmax 1.5 (1.0～2.0 )h and 2.0 (1.0～4.0 )h ; AUC0→∝ (33.42±7.58)h·mg/L and (32.71±7.18) h·mg/L，respectively. The  pharmacokinetic parameters of sulbactum in domestic and imported tablets were:Cmax (8.44±2.43)mg/L and (9.20±3.00)mg／L ; Tmax 2.0 (1.0～5.0 )h and 2.0 (0.75～5.0 )h ; AUC0→∝ (35.31±10.81)h·mg/L and (36.52±12.94) h·mg/L ，respectively. Analysis of variance (ANOVA) was used to analysed the logarithm of Cmax， AUC0→8， AUC0→∝ of amoxycillin and sulbactum pivoxil in the two preparations . The difference of all the parameters between the two tablets， test phases， administration sequence had no statistical significance (P＞0.05) ，except the difference of Cmax between the two preparations (P＜0.05) . But there was statistical difference among the participants in administration sequence (P＜0.05). Compared with the imported!tablets ，the relative bioavailability of amoxycillin and sulbactum pivoxil in domestic tablets were (102.49±9.70)% and (98.61±14.91)%， respectively.Conclusion  Domestic and imported amoxicilin/sulbactum pivoxil were bioequivalent.     【Key words】  amoxicilin/sulbactum；bioequivalence         阿莫西林/舒巴坦匹呋酯为阿莫西林加入β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦的衍生物（舒巴坦匹呋酯）复合制剂，舒巴坦匹呋酯改善了舒巴坦口服吸收差的缺点，但其必须在人体肠道酯酶的作用下分解成舒巴坦才能发挥作用［1～3］。国外仅有阿根廷Bago公司生产阿莫西林/舒巴坦匹呋酯复方口服制剂，上海四药有限公司研制了国产阿莫西林/舒巴坦匹呋酯（1：1配比）片剂，获药政部门批准进行人体生物等效性测定，其临床试验经华山医院伦理委员会批准后在我所进行了生物等效性测定。     1  资料与方法     1.1  受试者  健康男性志愿者按临床试验方案中入选标准及排除标准筛选受试者。所有志愿者于筛选时详细询问病史及用药史无殊后，进行全面体格检查、青霉素皮试以及血、尿常规，血生化等实验室检查。经筛选合格的22名受试者在详细了解受试药物的特性、药物试验的全过程、可能发生的不良事件以及受试者的各种权利与义务，并表示理解后签署书面知情同意书。受试者平均年龄（24.23±2.91）岁，平均体重（64.27±5.40）kg，平均身高（173.30±5.86）cm。     1.2  药品     1.2.1  受试者用药品  受试品：阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片剂（1：1），每片含阿莫西林250mg及舒巴坦匹呋酯250 mg，（以下简称国产品)，批号010903。上海四药有限公司提供。对照品：阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片剂（1：1），每片含阿莫西林250mg及舒巴坦匹呋酯250 mg，（以下简称进口品），批号300971－2。阿根廷拜克（Bago）公司产品。     1.2.2  药物浓度测试用标准品  (1)阿莫西林：批号：0409－9907，含量: 84.5%。(2)舒巴坦匹呋酯：批号：0430－200002，含量: 92.0%。中国药品生物制品检定所标定。     1.3  给药剂量及方法  22名受试者按随机表随机分为两组，分别接受两次给药，即每名受试者随机先后分别接受国产品和进口品各一次，均为单剂空腹口服阿莫西林1000mg/舒巴坦匹呋酯1000mg。受试者于受试前一日进入受试场所，当晚10时后禁食，受试当日晨经主要生命体征检查合格和青霉素皮试阴性后空腹口服国产品或进口品，每次服药后3h进统一早餐。服药时饮水200ml。两次试验交叉进行，间隔1周。     留取受试者服药前和服药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8h血标本各6ml，置于含肝素的试管中，立即离心10min（4℃），取血浆分装3份，放置-80℃冰箱保存待测。     定时观察并记录受试者服药后8h内生命体征，观察受试者服药后出现的所有不良事件，记录于记录表（CRF）中作安全性评价。每次给药前及给药后24h留取血、尿标本进行实验室检查。所有结果均填入CRF中。     2  材料及方法     2.1  仪器设备  (1)Waters Alliance 2690型系列高效液相色谱仪，包括UV2487型紫外检测仪，Millennium32数据处理系统以及DELL微机等；(2)Millipore 纯水系统；(3)METTLER AE240 分析天平。     2.2  试剂  甲醇：高效液相色谱纯，Caledon实验有限公司；乙腈：高效液相色谱纯，飞世尔(Fisher)科学世界公司；四丁基氢氧化铵水溶液(10%)：分析纯， 上海试剂一厂；磷酸：分析纯，苏州振亚化工厂；磷酸二氢钾及磷酸氢二钾：分析纯，汕头金砂化工厂；二氯甲烷：分析纯，中国医药集团上海化学试剂公司。     2.3  血药浓度测定及计算方法  以高效液相色谱法分别测定血浆标本中阿莫西林和舒巴坦浓度。阿莫西林测试条件为:(1)流动相 2％磷酸：乙腈(97:3)；(2)固定相 Hamilton PRP-1反相层析柱(5μm，150mm×4.1mm)；(3)检测波长:214nm；(4)流速：为0.6ml/min。舒巴坦测试条件为:(1)流动相：1％磷酸-四丁基氢氧化铵缓冲液（以10%四丁基氢氧化铵调pH至2.28）:甲醇(83:17)；(2)固定相：Waters Symmetry C18对称反相层析柱(5μm，150mm×4.6mm)；(3)检测波长: 210nm；(4)流速：为1.0ml/min。血浆标本分析前预处理：血浆标本0.8ml加入0.8ml乙腈混匀后10000r／min离心10min，取上清液1ml加入二氯甲烷溶液10ml混匀后20r／min旋转混匀20min，4000r／min和10000r／min离心2次、取上清液80μl（阿莫西林）和100μl（舒巴坦）100μl进样分析。由Millennium32数据处理系统根据阿莫西林和舒巴坦的峰面积制订标准曲线，以外标标准曲线法分别测读阿莫西林和舒巴坦血药浓度。     2.4  体液浓度测定方法学研究  阿莫西林和舒巴坦色谱峰分离良好，空白血浆中杂峰对阿莫西林和舒巴坦色谱峰无干扰。见图1。阿莫西林和舒巴坦血浆溶液浓度与峰面积间呈良好线性关系，阿莫西林血浆溶液标准曲线范围为(0.25～25)mg/L，线性回归方程为C=1.97×105PA－2.49×104 (PA为峰面积);回归系数R2=0.9994（权重因子为1／C）， 最低检测限为0.1mg/L（信噪比>3）。阿莫西林血浆溶液提取回收率(血浆高、中、低浓度/缓冲液高、中、低浓度×100)为（95.74±3.49）%。舒巴坦血浆溶液标准曲线范围为(0.25～25)mg/L，线性回归方程为C=5.44×104PA－9.97×103 (PA为峰面积);回归系数R2=0.9958（权重因子为1／C）， 最低检测限为0.1mg/L（信噪比>3）。舒巴坦血浆提取回收率(血浆高、中、低浓度/缓冲液高、中、低浓度×100)为（92.58±16.07）%。测定方法的精确性：阿莫西林和舒巴坦不同浓度血浆溶液标本进样间重复性测定结果的相对标准差（RSD）分别为≤3.92%和≤5.18%；阿莫西林和舒巴坦不同浓度血浆标本日内测定结果RSD分别为≤3.92%和≤5.18%，日间测定结果RSD分别为≤4.57% 和≤5.56%。测定方法准确性：阿莫西林和舒巴坦不同浓度血浆溶液测得浓度回收率分别为96.68%～105.70%和96.22%～101.22%。血浆样品稳定性：阿莫西林和舒巴坦高、中、低质控血浆浓度标本室温放置至24h后，24h时阿莫西林不同浓度药物回收率为91.11%～91.5%。12h时舒巴坦低质控浓度药物回收率仅为77.02％。24h时未检测到血浆标本中舒巴坦药物浓度。阿莫西林和舒巴坦高、中、低质控血浆浓度标本预处理后的标本室温放置24h，24h时不同浓度阿莫西林回收率为80.90%～87.88%；12h时不同浓度舒巴坦回收率为64.68%～93.19%。24h时亦未检测到血浆标本中舒巴坦药物浓度。结果显示，阿莫西林和舒巴坦HPLC测定方法特异性、精确性及准确性均符合卫生部有关药代动力学研究原则中生物样品的分析要求，阿莫西林／舒巴坦血浆标本室温放置时间不宜超过9h，预处理后标本室温放置时间不宜超过9h。     2.5  药代动力学参数计算及分析  血药浓度资料、药代动力学参数及统计学处理均在微机上进行，采用中国药理学会数学专业委员会编制的3P97程序包计算药代动力学各项参数。同时根据实测值以梯形法计算AUC，实测值计算血药高峰浓度（Cmax）。以进口品的药时曲线下面积为标准，计算国产品的相对生物利用度，用3P97程序包对国产品和进口品Cmax、AUC0-8和AUC0—∞对数值进行方差分析，统计各参数间的差异，方差分析包括国产品与进口品的两制剂间、试验周期间、服药顺序间和服药顺序组中受试者间。以SAS／STAT（VER.8.0）统计软件包对T1/2Ka、T1/2Ke、V/f和CLt等主要药代参数进行方差分析，检验制剂间差异，非连续性变量Tmax用中位数和范围表示，并经等级排序后用方差分析。以双单侧t检验和（1-2α）置信区间法检验国产品和进口品生物等效性。检验显著性水平为α=0.05。    图1  阿莫西林和舒巴坦的标准色谱     A：阿莫西林空白血浆  B：15mg/L阿莫西林标准血浆溶液     C：舒巴坦空白血浆    D：15mg/L舒巴坦标准血浆溶液     3  结果     3.1  药物浓度及药代动力学参数  受试者单剂空腹口服国产品和进口品后平均血药浓度（见图2、图3）和主要药代动力学参数（见表1、表2）。空腹口服国产品和进口品后的体内过程均符合血管外一室模型。国产品和进口品口服后阿莫西林实测平均高峰血药浓度(Cmax)分别为（12.48±3.05）和（10.86±2.75）mg/L，达峰中位时间（Tmax）分别为1.50（1.0，2.0）h和2.0（1.0，4.0）h，平均药时曲线下面积 (AUC0～∞) 分别为（33.42±7.58）h·mg/L和（32.71±7.18）h·mg/L。国产品和进口品口服后舒巴坦实测平均高峰血药浓度(Cmax)分别为（8.44±2.43）mg/L和（9.20±3.00）mg/L，达峰中位时间（Tmax）分别为2.0（1.0，5.0）h和2.0（0.75，5.0）h，平均药时曲线下面积 (AUC0～∞) 分别为（35.31±10.81）h·mg/L和（36.52±12.94）h·mg/L。                                            图2  受试者空腹口服国产和进口阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片亮剂 后平均阿莫西林药-时曲线比较    图3  受试者空腹口服国产和进口阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片剂后平均舒巴坦药时曲线     表1  受试者单剂空腹口服阿莫西林1000mg／舒巴坦匹呋酯1000mg片剂后阿莫西林平均药代动力学参数  （n＝22）            表2  受试者单剂空腹口服阿莫西林1000mg／舒巴坦匹呋酯1000mg片剂后舒巴坦平均药代动力学参数  (n=22)            3.2  生物利用度及生物等效性     3.2.1  受试品中阿莫西林生物利用度及生物等效性  以进口品中阿莫西林药时曲线下面积为标准，计算受试品国产阿莫西林相对生物利用度，结果为(102.47±9.70)％。方差分析结果表明，国产片剂与进口片剂相比，LogCmax在两制剂间差异具统计学意义(P＜0.05)，但在试验阶段间和服药顺序间的差异无显著性(P＞0.05)。LogAUC0-8和LogAUC0-∞在两制剂间、试验阶段间、服药顺序间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。LogCmax、LogAUC0-8和LogAUC0-∞ 在服药顺序组中受试者间差异有显著性（P＜0.05），除T1/2Ka外，V/f、CLt/f、T1/2Ke等药代动力学参数在两制剂间差异均无统计学意义（P＞0.05）。国产品和进口品中阿莫西林Tmax中位数经等级排序后用方差分析结果两制剂间差异无统计学意义（P＞0.05）。     国产品和进口品中阿莫西林药代参数Cmax、AUC0～8及AUC0～∞经对数转换后以双单侧t检验分析，结果显示两制剂具有生物等效性；（1-2α）置信区间法分析结果表明，国产片剂中阿莫西林Cmax和AUC0～∞90%可信限分别在107.40％～124.40％和98.50％～105.70％，落在对照品进口片剂70％～143％和80％～125％范围内，此亦表明国产品和进口品中阿莫西林具有生物等效性。     3.2.2  受试品中舒巴坦生物利用度及生物等效性  以进口品中舒巴坦匹呋酯药时曲线下面积为标准，计算受试品国产舒巴坦相对生物利用度，结果为(98.61±14.91)％。方差分析结果表明，国产片剂与进口片剂相比，LogAUC0-8在两制剂间差异具统计学意义(P＜0.05)，但在试验阶段间和服药顺序间的差异无统计学意义(P＞0.05)。LogCmax和LogAUC0-∞在两制剂间、试验阶段间、服药顺序间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。LogCmax、LogAUC0-8和LogAUC0-∞在服药顺序组中受试者间差异具统计学显著性（P＜0.05），V/f、CLt/f、T1/2Ka、T1/2Ke等药代动力学参数在两制剂间差异均无统计学意义（P＞0.05）。国产品和进口品中舒巴坦匹呋酯Tmax中位数经等级排序后用方差分析结果两制剂间差异无统计学意义（P＞0.05）。     国产品和进口品中舒巴坦药代参数Cmax、AUC0～8及AUC0～∞经对数转换后以双单侧t检验分析，结果显示两制剂具有生物等效性；（1-2α）置信区间法分析结果表明，国产片剂中舒巴坦Cmax和AUC0～∞90%可信限分别在85.10％～100.90％和92.60％～103.00％，落在对照品进口片剂70％～143％和80％～125％范围内，此亦表明国产品和进口品中舒巴坦具有生物等效性。     3.3  不良事件及安全性评价  22名受试者中单剂空腹口服国产品和进口品后分别有3名和2名出现轻度腹泻1～2次外，其余受试者均无不良事件发生。试验前后生命体征检查、心电图检查及各项实验室检查结果均未见异常。     4  讨论     从体外试验表明，阿莫西林与舒巴坦对β－内酰胺酶产酶菌的抗菌活性极弱，对产酶大肠杆菌、克氏肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、粘质沙雷菌、产气杆菌、伤寒杆菌、不动杆菌及流感嗜血杆菌的MIC50为16～>256mg/L。以阿莫西林与舒巴坦配伍则可发挥β-内酰胺酶产酶的抑制，从而提高对产酶菌在体外的抗菌活性，MIC50为0.25～16mg/L，提高了4～64倍以上。从获得血药浓度曲线看，受试者体内的阿莫西林浓度变化与舒巴坦的浓度变化类似，达峰时间、消除半衰期相当，说明两种药物之间具有同步性。同步性的结果说明药物可以发挥协同抗菌作用，有利于药物的治疗。     降低舒巴坦的用量，有利于降低药物成本和不良反应的发生率，保持复方制剂的有效性。本试验中，在给药后采血的时间段0～8h内，药物仍维持到给药后的6h，其平均血药浓度值均在1mg/L以上，有利于临床疾病的治疗。故用于上下呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染、皮肤和软组织感染等建议成人和12岁以上儿童，每日3次，每次1～2片。     【参考文献】     1  卓海通，曹晓梅，曹文，等. 用HPLC—荧光检测同时测定阿莫西林和舒巴坦匹呋酯钾浓度.中国临床药理学杂志，2000，16(2):111-113.     2  沈铮，张亮，冯艳. HPLC－MS同时测定人血浆中阿莫西林和舒巴坦匹呋酯的浓度.中国药科大学学报，2002，3(1):24-27.     3  Haginaka J，Yasuda H， Uno T. High-performance liquid chromatographic assay of clavulanate in human plasma and urine by flurimetric detection. Journal of Chromatography， 1986，377:269-277. 过程分析阿莫西林分散片溶出度的检测方法 摘要】 目的建立阿莫西林分散片溶出度的光纤传感实时检测方法。方法参照新药转正标准中阿莫西林分散片的溶出度测定方法，采用桨法，转速75 r/min，以水为溶出介质，用光纤化学传感药物溶出度实时分析系统在272 nm处检测紫外吸收，同时用紫外分光光度法检测溶出浓度，以相互对照。结果在44.44～333.33 μg/ml范围内，吸收度与阿莫西林分散片的浓度成线形关系，日内、日间精密度及回收率的RSD均小于5%，2种测定方法差异无统计学意义(P>0.05)。结论光纤传感药物溶出度实时分析系统在位、在线并且连续定量地反映了分散片体外速释的特性，更有效、准确地反映分散片释放的过程，过程监控准确，结果可信。   【关键词】 光纤传感； 阿莫西林分散片； 溶出度测定方法   Compare dissolution rate of amoxicillin dispersible tables with process analysis   YANG Shu?Mei, CHEN Yan?Fen, LI Xin?xia, et al   (College of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, China)   Abstract: ObjectiveTo develop a fiber optic chemical sensor dissolution test system for determining the dissolution of amoxicillin dispersible tablets. MethodsThe dissolution test of amoxicillin dispersible tablets which were carried out in water using the paddle method at a rate of 100 r/min. The drug dissolution concentration was detected using the optic fiber chemical sensor dissolution test system and UV spectrophotometry, the detection wavelength was at 272 nm. ResultsA good linearity was obtained over the range of 44.44～333.33 μg/ml. The precision (RSD) of within?day, day?to?day and the rangs of recovery was less than 5%. There was no distinctly difference when compared to the two methods (P>0.05). ConclusionThe fiber?optic sensor dissolution test system is capable of the literal dissolution process of dispersible tablets and supplying more complete and accurate details of the dissolution process.   Key words： fiber optical sensor； amoxicillin dispersible tablets； dissolution test   口服速释固体制剂泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂，有分散片、泡腾片、滴丸、口腔用膜剂等。分散片又称水分散片，系指在水中能迅速崩解并均匀分散的一种片剂。分散片中的药物应是难溶性的，分散片兼有片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足，与普通制剂相比，分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少、服用方便、性质稳定、携带和储存方便且其制备工艺简单（同普通片剂）等特点。阿莫西林为白色或类白色结晶性粉末，在水中微溶，在乙醇中几乎不溶，它适合制备成分散剂型，但由于分散剂为速释制剂，现今溶出度检测手动取样方式无法监测其释放速度。本课题组研制出光纤药物溶出度实时检测仪（fiber?optic dissolution test?601, FODT?601），采用实时监测技术，能够提供药物溶出过程的实时信息。最低采样时间为10 s，能实时监测药物释放过程，实现了对药物整个溶出过程中溶出行为的监测［1-2］。光纤药物溶出度实时检测仪的连续自动化检测和分析，与现有的溶出度测定仪相比，不需取样分析，不需过滤，真正实现了原位实时的溶出监测，反映药片的真实溶出过程［3-4］。本研究采用FODT对阿莫西林分散片的体外溶出度进行了考察，结果显示FODT实时过程分析真实反映了分散片体外溶出的全部特性，现报道如下。   1　仪器与试剂   光纤药物溶出度实时检测仪（fiber?optic dissolution test, FODT?601，新疆富科思生物技术发展有限公司），紫外分光光度仪（GBC，Centra?40澳大利亚GBC科学仪器公司），分析天平（AG135，梅特勒?托利多），新制蒸馏水（ZKT?18，天津天大天发），阿莫西林对照品（批号130409?200810，中国生物制品药品检验所提供），阿莫西林分散片（250 mg/片，中诺药业有限公司，批号：05047015）。   2　方法与结果   2.1　贮备液的配制   精密称取阿莫西林对照品（含量为86.9%）160.30 mg，用新制蒸馏水配制阿莫西林对照品溶液250 ml，浓度为555.6 μg/ml，精密量取2.0、4.0、6.0、9.0、13.0、15.0 ml置25.0 ml容量瓶中，加介质稀释至刻度，配制成浓度为相当于标示量的16.05%、32.09%、48.14%、72.21%、104.3%、120.34%的系列标准溶液，进行线性的考察。   2.2　确定检测波长精密量   取对照品溶液12.5 ml，配制成浓度为288.89 μg/ml溶液，于FODT上在220～600 nm波长范围扫描吸收光谱（图1），选择最大吸收波长272 nm为测定波长,以光程为5 mm的光纤探头进行实验。   2.3　建立标准曲线于FODT?601上将光纤探头分别浸入测定2.1项配制的系列标准溶液，瞬时获得紫外吸收光谱，自动显示标准曲线和线性方程。在44.44～333.33 μg/ml浓度范围内，线性方程A=0.008 2 C+0.008 8，相关系数：r=0.999 9（n=6）。   2.4　精密度试验下载论文   取浓度为标准曲线中高中低的溶液,一日内连续测定6次, RSD为0.1%、0.7％、0.2%，连续测定6 d,RSD为3.5%、1.0%、0.4%。   2.5　回收率试验     以浓度为66.67 μg/ml的阿莫西林分散片药粉作为本底，分别精密加入浓度为66.67、155.57、222.24 μg/ml的对照品溶液，用FODT测定，并计算回收率，各浓度对照品RSD分别为0.44%、0.25%、0.19%（表1）。表1　阿莫西林分散片溶出度回收率溶液浓度（略）   2.6　溶出度的测定   采用新药转正标准WS1?(X?001)?2003Z检查项下，阿莫西林分散片溶出度测定条件：桨法，水浴温度（37±0.5）℃，转速75 r/min，溶出介质为水，溶出时间30 min，溶出限度85％，光纤探头位于桨的顶部与液面的中间位置并距离溶出杯壁1 cm（药典规定的取样位置），随机取样6片投入加有溶媒的溶出杯中，同时打开FODT实时监测系统软件，计算机实时监测溶出过程并提取相关参数，同时与新药转正标准中规定手工取样作对照试验。阿莫西林分散片溶出度试验吸收光谱见图2，从图中可以看出由于有赋形剂的干扰，300～600 nm 吸收度不为零。 吸收光谱阿莫西林分散片溶出曲线见图3，从图中可以看出6片药物实时的溶出特征，6片药物溶出速度较快，6 min内溶出量均已超过85％；各片溶出曲线一致程度高，片间差异小。结果提示该厂生产的阿莫西林分散片的质量均一性较好。   根据新药转正标准中规定手工取样得到的数据经Weibull函数拟合与FODT测定的结果比较，经配对t检验2种方法获取参数TD、 T50及累积溶出百分率差异均无统计学意义(P>0.05)。   3　讨论   分散片是指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的一种片剂，因此在溶出介质中应迅速崩解，手动取样无法把握前部分溶出较快的时间点，无法准确取样并描绘真实溶出曲线，FODT可以真实描绘曲线，对溶出行为了解准确。Chp2005版未收载阿莫西林分散片的溶出度方法，新药转正标准中规定为取样分析，此方法无法确定分散片的溶出速度，并且此操作过程繁杂，容易引入人为误差，而FODT法可直观准确了解药物溶出情况，对指导新药的研究和改进生产的工艺具有重要意义。从FODT监测片剂溶出度行为过程可看出，同一生产厂家生产的同一批号之间的药片制剂工艺存在一定差异。有关专家对于溶出度实验的深入研究［3-4］，势必对制剂工艺提出更高的要求，溶出度实验条件拟定的越严格，则越能迫使制剂工艺的提高与改进，否则就会导致制剂工艺的粗制滥造，而当应用于临床时，就会出现在不同的患者体内的生物利用度的高低。例如对于抗心律失常药物来说，如果溶出太快，其药理作用剧烈，吸收迅速，则安全指数小，可能会产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，制剂研究中对药物溶出速率应予以控制。对于同一个厂家不同批号的药物溶出行为各异，说明了生产工艺的稳定性较差，而一般的手工检测终点溶出符合要求，但是无法对过程检测，看不到溶出全过程的真实情况，对监控生产工艺是较困难的，而光纤传感技术可以在位在线从仪器中的界面看到溶出过程中的每一时刻的溶出情况，真实地反映了溶出的全过程。溶出度是评价药物质量的一个内在指标，它已经成为评价固体制剂生物利用度的体外方法，作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等效。考察溶出度恰恰是控制片剂内在质量的一种比较有效的手段［5］。对于生物等效性试验来说，体外不一致，体内一般情况下都是不一致的。光纤药物溶出度实时检测仪实时观察药物在溶出介质中溶出和释放全过程，与手工取样或机械手取样分析相比，大大减少了劳动强度，提高了分析检测的准确性和精密度。提供药物溶出的全部信息，为评价药物制剂的安全和有效性、提高药品监管水平提供了有效的手段［6］。   【参考文献】   ［1］Aldridge PK, Kostek LJ. In situ fiber optic dissolution analysis［J］. Dissolut Technol， 1995, 2(4):10.   ［2］吴军,李新霞,陈坚.光纤药物在位溶出度/释放度监测仪实时监测复方盐酸阿米洛利片体外溶出度［J］.药物分析杂志,2007,27(2):238?241.   ［3］吴军,李新霞,陈坚. 光纤药物在位溶出度/释放度监测仪实时监测甲硝唑维B6片体外溶出度［J］.光谱学与光谱分析,2006, 26(9):1761?1764.   ［4］定天明，张正行，陈坚，等. 氨茶碱片的溶出度［J］. 中国医院药学杂志,2005, 25(7):604?606.   ［5］傅红燕，林宝儿.阿莫西林分散片溶出度的测定［J］.广东药学,1997，2:14?15.   ［6］李娟，夏侯俊龙.阿莫西林分散片的研究［J］. 江苏药学与临床研究，2000，8（1）：1?3. 浅析西药阿莫西林在临床上的应用 【论文摘要】本文详细介绍了西药阿莫西林的理化特性、药理作用机制以及临床方面的应用。重点阐述了阿莫西林的抗菌作用、临床上的应用表现以及应用中的注意事项。希望本文的研究能够对阿莫西林在临床上的实际应用提供指导，同时对于相关领域的理论研究也能起到抛砖引玉的作用 阿莫西林的理化特性        阿莫西林(Amoxicillin，AMO)是一种带有氨基侧链的青霉素，其化学结构在AMP的侧链苯环上多一个羟基，两者性质类似。AMO为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇，比旋度为+2900～ +3100。        2阿莫西林的药理作用机制        AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。        3阿莫西林的临床应用        3.1抗菌作用其抗菌谱和对绝大多数细菌的体外抗菌作用基本与氨芐青霉素相同。但对肠球菌和沙门氏菌的作用较后者强2倍，另外，体外杀菌实验和感染动物保护实验显示，本品对多种细菌的杀菌作用较氨芐迅速而强。这可能因为：它穿透细胞壁的能力较强：它作用于细菌细胞壁，使细胞壁的合成受到抑制。    3.2吸收、分布和排泄本品在人和非反刍动物胃肠道的良好吸收(吸收率为74-94%)和在组织体液中的浓度高，使其在体内抗菌作用明显优于氨芐青霉素。在人医临床上，口服本品0.5g的高峰血清浓度于1小时达到，为10.0μg/ml，约为口服同剂量氨芐的2.5倍。肌注给药的血清浓度与口服给药相似，也与肌肉注射同量氨芐青霉素的相仿。快速静脉推注0.5g本品后5分钟的血清浓度为42.6μg/ml，5小时后为1μg/ml，消除半衰期为1.08小时。本品广泛分布于肝、肺、肾、肌肉、前列腺、胆汁、腹水，而乳汁、唾液中含量较少。当脑(脊)膜发炎时，阿莫西林可进入脑脊液，浓度为血清浓度浓度的10％～60%，可通过胎盘，但在怀孕期间用药是安全的。与血清蛋白结合率为17%，服药后6小时内尿中排出量为给药量的45%～68%;部分药物经胆汁排泄，胆汁中浓度也高于氨芐青霉素。   3.3临床应用阿莫西林胶囊或悬液治疗各种感染的痊愈或显效达90%以上。对溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶金黄葡萄球菌或流感杆菌所致的咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎的治愈率为80%-94%。本品治疗慢性支气管炎的疗效优于氨芐青霉素。无并发症的淋病，经过本品单次口服3g的治愈率达97%。阿莫西林对皮肤和软组织感染的治愈率可达96%。以本品和庆大霉素合用治疗心脏内膜炎获愈者也有报告。临床上也用于治疗对链霉素耐药的伤寒杆菌菌引起的伤寒，或因骨髓抑制而不能使用氯霉素的病人。    3.4阿莫西林与其他一些药物的联合应用    3.4.1阿莫西林与与洁霉素和红霉素联合用药治疗预防心内膜炎研究发现口服阿莫西林3g与洁霉素600mg和红霉素2g血高峰浓度分别可达27μg/ml、5.5μg/ml和3.1μg/ml超过了链球菌和金黄葡萄球菌等引起的内膜炎的常见致病菌的MIC。经单用红霉素治疗失败的患者，应用阿莫西林等三种药物联合治疗后，获得了良好的疗效。    3.4.2阿莫西林与与奥美拉唑清除幽门螺杆菌使用奥美拉唑20mg与阿莫西林500mg合用，57例患者细菌清除率为82.5%。刘氏报道，经胃镜证实胃溃疡病85例，两药合用2周，停药4周后复查，治愈率达85%，副反应轻微。    3.4.3阿莫西林与与雷尼替丁治疗胃炎及消化性溃疡研究发现，幽门螺杆菌的持续感染与活动性胃炎、复发性消化性溃疡密切相关。Hentschel等在使用雷尼替丁的基础上使用阿莫西林效果很好。 肤氨酸治疗慢性支气管炎慢性支气管炎急性发作期，合理的抗感染治疗是控制发作的关键。阿莫西林与甲半胱氨酸联合用药后阿莫西林在支气管分泌物中的浓度比单用阿莫西林要高。这两种药物在药代动力学上具有协同作用，羧甲半胱氨酸能使阿莫西林更易透过血气屏障，使阿莫西林呼吸道分泌物中的药物浓度增加，有利于短期内消灭细菌。    3.4.5阿莫西林与克拉维酸复合物治疗泌尿道感染Senior等用阿莫西林与克拉维酸复合物治疗实验性膀胱炎的有效率为87%。联合用药能增加阿莫西林对大肠杆菌克雷伯肺炎普通变形流感嗜血杆菌的抗菌活性。    3.5各种反应应用本品副作用的发生率为5-6%。腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应较为多见，占3.1%;次为皮疹，占2%，易发生于传染性单核细胞增多症者。此外尚有药物热、哮喘等。尿常规和肾功能均正常，少数病人的血清转氨酶升高，偶有嗜酸粒细胞增多和白细胞降低。由念珠菌或耐药菌引起的二重感染也可见到。        参考文献    [1]丁志梅.阿莫西林致顽固性皮疹1例[J].中国误诊学杂志,2008,26.    [2]王纪文.阿莫西林序贯治疗婴幼儿肺[J].淮北职业技术学院学报,2008,03.