先天性厚甲症基因研究进展（可编辑）

先天性厚甲症基因研究进展（可编辑） ?200中国皮肤性病学杂志 2003 年 5 月第 17 卷第 3 期 Chin J Derm Venereol ,May 2003 ,Vol. 17 ,No. 3 go[J ]Drugs ,1998 ,56 4 :667 - 690. L2phenylalanine and UVA irradiation in the 自 1948年埃及的 el Mofty 医生首 [ 7 ] Parsad D , Saini R , Verma N. Combination treatment of vitiligo [ J ]Dermatology , 次 82MOP治疗白癜风以来 ,补骨脂 of PUVAsol and topical calcipotriol in Vi2 1994 ,188 :215 - 218. 素的临床应用经历了 50 多年的发展 ,随 tiligo [ J ]Dermatology , 1998 , 197 : 167 - [ 15 ] Camacho F ,Mazuecos JTreatment of vi2 着医学科学的进步 ,人们对补骨脂素的 170. tiligo with oral and topical phenylalanine :6 光生物学性、 光化学性及光治疗学的了 [ 8 ] Suga Y ,Butt KI , Takimoto R , et alSuc2 years of experience [ J ]Arch Dermatol , 解日臻完善 ,使得光化学疗法空前成功 ! cessful treatment of vithligo with PUVA2 1999 ,135 :216 - 217. 但是已有证据表明 PUVA 具有一定致 pigmented autologous epidermal grafting [ 16 ] Droke LA. Dinehart SM. Farmer ER , et [ 20 ] 癌性 ,应引起临床医生的高度重视 。 [J ]Int J Dermatol ,1996 ,35 :518 - 522. alGuidelines of care for vitiligo : American [ 9 ] Westerhof W , Nieuweboer K L , Mulder Academy of Dermatol [J ] ,1996 ,35 : 620 - [ 参 考 文 献 ] PG , et alLeft2righe comparison study of 626. [1 ] Westerhof W. Vitiligo management Llpdate the combination of Fluticasons propirnate [ 17 ] Bech2Thomsen N , Wulf HC. Treatment [J ]Skin Therapy Lett ,2000 ,5 :1 - 2 ,5. and UVA Vs either Fluticasons propionate with topical khellin in combination with ul2 [ 2 ] Lyengar B. The hair follicle :a specialised uv or UVA alone for the long2term treatment traviolet A or solar2sinulated radiation is receptor in the human skin[J ]Biol Sig2 of vitiligo [J ]Arch Dermatol , 1999 , 135 : carcinogenic to lightly pigmentet hairless nals Recept ,1998 ,7 :188 - 194 1061 - 1066. mice [ J ]Photodermatol Photoimmunol [ 3 ] Abdel2Naser MB ,Hann SK ,Bystryn J C. O2 [ 10 ] Grimes PE. 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[修回日期 ] 2002208211 A review of its effects in psoriasis and vitili2 [ 14 ] Siddiqui AH ,Stolk LM ,Bhaggoe R , et al先天性厚甲症基因研 究进展 The Development of Gene Investigation in Pachyonychia Congenita 任小蓉 ,尚宏喜综述 肖生祥审校 REN Xiao2rong ,SHAN G Hong2xi ,XIAO Sheng2xiang [摘 要 ] 先天性厚甲综合征近几年的研究有较大进展 ,尤其是发病机理 ,不断有新的突变位点被发现 ,除了常见 的热点突变区外 ,还有其它位点。本文综述了临床各型的基因突变位点及基因的诊断与防治 ,以对本病的基因研究有所 了解。 [关键词 ] 先天性厚甲综合征 ;基因突变 [中图分类号 ] R 758. 5 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1001 - 7089 2003 03 - 0200 - 02 先天性厚甲症 pachyonychia con2 系常染色体显性遗传。近年对其病因研 角化、 口腔粘膜白斑、 掌跖痛性水疱或溃 究表明 ,超微结构发现有异常的角蛋白 疡、 肢体疣状损害、 多汗、 甲沟炎、 少毛或 genita ,PC 由 Jadasshon 及 Lewandowsky 于 1906年首先报道 ,为外胚叶缺陷病 , 张力细丝 ,而角蛋白是表皮及相关附属 斑秃等 ; ?型或 Jackson2Sortoli 综合征 器的主要结构蛋白。甲、 毛囊、 掌跖和舌 又有称 ?型为Jackson2Lawler综合征 , [作者单位 ] 西安交通大学第二医院 ,陕 是 K6、 K16 或 K17 的主要表达部位。 除上述特征外 ,伴有胎生牙、 多发性脂囊 西 西安 710004 Sch?nfeld 于 1980 年根据临床特征将其 瘤 SM 和毛发异 常 ; ?型 Sch fer2 [作者简介] 任小蓉 1973 - ,女 ,陕西延 分 为 3 型 : ? 型 或 Jadasshon2 Brü nauer 综合征 ,则另伴有角膜白斑。 安人 ,讲师 ,硕士 ,研究方向为遗传性皮肤 病及微生物性皮肤病。 Lewandowsky综合征 ,表现为厚甲、 掌跖 各型的基因突变位置亦不相同。此外 ,中国皮肤性病学杂志 2003 年 5 月第 17 卷第 3 期 Chin J Derm Venereol ,May 2003 ,Vol. 17 ,No. 3 ?201[ 11 ] 近年有一些新的类型被发现。现就 PC 瞬时表达过程中促使了角蛋白细胞骨架 Smith等 后来又发现 PC22 患者 的基因研究进展作一综述。 的聚集。 K17基因的 3 个新的突变点 : R94298 缺 在角蛋白热点突变区以外也发现了 失、 R94P和 L95Q 错义突变。这些突变 1 PC21 的基因突变研究 [ 6 ] 突变点 ,Connors等 报道迟发型的先天 都位于 1A区 ,即角蛋白的热点突变区。 [ 1 ] 1995 年 , Mclean 等 最先发现 PC 性厚甲综合征与角蛋白 K16 2B 中央区 3 其它类型 PC的发现及基因研究 [ 1 ] 的基因突变位置 ,他们研究表明 PC21 的异常突变有关。一个具有临床先天性 的发病是由于角蛋白 K16 基因的突变 , 厚甲综合征 ?型特征的小女孩有一些不 1987 年 Tidman 等报道了 PC 的一 是在 K16基因位于角蛋白 1A 区密码子 种新类型 ,伴有皮肤淀粉样变性及过度 寻常的地方是 ,典型的皮肤表现和甲改 130的 896 位置发生了 T2C 碱基转换 , 变直到 6 岁时才表现出来。对编码角蛋 色素沉着 ,可有中度掌跖角化 ,但无多 导致亮氨酸变为脯氨酸。它产生了一个 白 K16的基因 KRT16A进行直接测序 , 汗、 角化性丘疹、 毛发异常、 齿发育不良、 限制性酶切位点 MSP?,用 MSP?对患 揭示了在 K16多肽的 2B 中央区有一异 皮肤囊肿、粘膜白斑、角膜浑浊等。 [ 12 ] 者和正常人的 DNA PCR 产物进行消 常的突变点 K354N。这一突变形成了 Paller等 于 1991 年补充新的亚型即 化 ,排除了多态现象 ,证实这一突变。 ?型 ,命名为 Pachyonychia congenita tar2 一个新的 BsmI酶切点 ,通过 BsmI消化 随后不断有新的突变位点被发现 , KRT16A的 PCR产物 ,突变在患者中得 da ,其特点为发病时间晚 青少年或成人 [ 2 ] [ 13 ] Paul 在一斯洛文尼亚族 PC21 家系中 发病 。Bento 等 于 1996 年报道了 到证实 ,患者父母和 50 个正常人均无此 未检测到 K16、 K17的突变 ,但检测到了 改变。这一区域的突变除在角蛋白 K14 PC 伴 有 耳 科 的 损 害。Van Steensel [ 14 ] K6a的杂合错义突变 ,在 K6a 的外显子 等 于 2001年报道了另一种可能的新 发生外 ,这是首次报道 ,而角蛋白 K14 1 发生了 3bp AAC 的碱基缺失 ,从而在 的此区域变异导致单纯性大疱性表皮松 类型 ,特点为只有厚甲和严重的毛发稀 1A螺旋区的 8 位置 ΔN8缺失了一个 少 ,无其他异常症状 ,且在已知的角蛋白 解症中症状较轻的 Weber2Cockeyne 型 Δ 高度保守的天冬酰氨残基 N170 。 和/或 Kobner型。 异常部位 K6a、 K6b、 K16、 K17 未检测到 [ 3 ] Smith 等 研究了 PC21 患者 K6 基 突变。 2 PC22 的基因突变研究 [ 15 ] 因的突变。用长距离 PCR 的特异 Van Steensel等 报道了另一种新 [ 1 ] 地扩增功能性 KRT6A ,避免了假基因的 1995年 ,Mclean 等 最先发现 PC2 的综合征 ,认为可能为先天性厚甲综合 影响 ,从而检测到了 K6a基因 1A区的 2 2的发病是由于 K17 基因位于 1A 区的 征的一种变异型 ,临床特点为卷曲的头 个异常突变 N171 K和 F174S。这一突 密码子 92 的 422 位置发生了 A2G转换 发、 过早的牙缺失、 甲营养不良、 肢端角 变在患者中得到证实 ,并通过限制性内 导致 天 冬 酰 胺 变 为 天 冬 氨 酸 即 化过度等表现。 切酶 50 个正常人的 KRT6A PCR N92D ,这一突变也产生了一个新的限 4 PC诊断与防治的基因研究 产物而排除了多态现象。分别取患者和 制性酶切位点 Taq?,用 Taq?酶对患者 PC的诊断主要依靠典型的临床表 正常人掌跖皮肤组织中的 mRNA ,通过 和正常人的 DNA PCR 产物进行消化后 RT2PCR方法证实了 N171 K的突变 ,而 也证实了这一突变。 现、 家族发病史 ,另外 ,还可以依靠上述 [ 7 ] 且证实了基因组 PCR 对功能性 K6a 基 的角蛋白异常的检测。 Smith 等发现 PC22 患者的 K17 [ 16 ] 因特异性。 杂合错义突变 N92S 和 Y98D ,证实了 Smith等 通过克隆 K16 基因而 [ 4 ] 随后 Smith 等 仍然用长距离 PCR K17突变为 PC22 的基本原因。他们还 完成了 PC21 的产前诊断 ,他们没有像以 的方法研究表明了 2 个 PC21 家系中的 证明了两个 SM 家系的 K17 N92H 和 往一样用 RT2PCR 来避免扩增与 K16 K 1 6 1 A螺旋区的 R 1 2 7 P和 Q 1 2 2 P R94H突变。 相似的假基因的方法 ,而是克隆 K16 基 突变。 PC22 中 ,除了 K17 突变外 , Mclean 因 KRT16A 和两个相似的假基因 [ 8 ] K16突变除可导致 PC21 外 ,还可导 等 证实在表皮附属器中 , ?型角蛋白 PsikRT16B 和 PsikRT16C ,使得基因 组的突变检测方法依靠长距离 PCR ,它 致单独的局灶性无表皮松解性掌跖角化 K6b为 K17 的表达伴侣 ,是导致 PC22 [ 5 ] FN EPPK 。在一个 PC21 家系中检 的另一基因。 对功能性 K16 基因是特 异的。用这一 [ 9 ] 测到 K16的 L124R杂合错义突变 ;另一 1998年 Covello 等 报道了在 3 个 方法 ,他们完成了 PC21 的生前诊断 ,正 个家系中 ,FN EPPK为唯一的表型 , K16 不同种族的 PC22 或 SM 家系中都有 确地预测出正常胎儿。这项工作将大大 的外显子 6 中发现了一个 23bp 碱基缺 K17突变。两个家系中有相同的 K17 提高 K16 突变的分析并能预测出 PC21 失和独立的 1bp 碱基缺失。在蛋白质水 1A区 R94C错义突变 ,这一突变在一个 和相关的表现型。 平 ,这使 K16多肽螺旋终止区 HTM去 家系中表现为 PC22 ,在另一个家系中表 治疗方面 ,传统的治疗没有特别有 除了 8 个残基 ,代之以 2 个残基。HTM 现为 SM。第 3 个患有 PC22 的家系中检 效的方法 ,对掌跖角化、 粘膜白斑、 掌跖 的碱基序列在所有的已知中间张力细丝 测到 K17的 N92S突变。 痛性水疱和溃疡等只能对症处理 ;对厚 [ 10 ] 蛋白中是最保守的。这一复杂的突变称 1999年 Celebi 等 报道了一 PC22 甲 ,可行拔甲疗法 ,但新长出的甲又往往 为 Delta HTM。携带着 L124R 或 Delta 家系的 K17基因 1A螺旋区的又一新的 复发。 HTM 突变的 K16 cDNA 在表皮细胞的 杂合错义突变 M88 T。 特异的治疗只 能寄希望于基因治