树突状细胞分化成熟障碍在肿瘤免疫逃逸中的研究

树突状细胞分化成熟障碍在肿瘤免疫逃逸中的研究 树突状细胞分化成熟障碍在肿瘤免疫逃逸 中的研究 第27卷第6期 2007年l2月. 国际病理科学与临床杂志 InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicine VoI.27No.6 Dec.2()o7 树突状细胞分化成熟障碍在肿瘤免疫逃逸中的研究 侯萌,叶枫综述吕卫国,谢幸审校 (浙江大学医学院附属妇产科医院女性生殖与健康重点实验室,浙江杭州310006) [摘要】大量研究证实,肿瘤病人体内存在广泛的免疫逃逸现象.目前所知肿瘤逃逸 的机制很多,其中重要 的一个就是树突状细胞的分化成熟异常导致的功能障碍.近来国内外研究发现许 多因素能够影响肿瘤内树突状 细胞的正常分化成熟和功能,这些因素包括一些免疫抑制性细胞因子(TGF—B,IL 一10,IL-6,VEGF),神经节苷脂,吲 哚唼_2—3加双氧酶等等. [关键词】树突状细胞;肿瘤;免疫逃逸 [中图分类号】R730.23[文献标识码]A[文章编号】1673-2588(2007)06-0498-04 Disturbanceofdifferentiationandmaturationof dendriticcellsandtumorescape HOUMeng,YEFeng,LOWei.guo,XIEXing (Women'sHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,u310006,China) [Abstract]Thefactthattheimmuneresponsetocanceriscompromisedhasbeenconvincingly demonstratedincancerpatients.Therearemanymechanismsastohowtumoursescapeimmu nosurveil— lance.Oneofthemajormechanismsoftum.orescapeistheinadequatefunctionofdendriticcel ls(DC), asAPCandDCplayapivotalroleinthedevelopmentofantitumourimmunity.Rencentstudie sindicate thatseveralfactorscaninhibitthedifferentiationandmaturationofdendriticcellsandblockth eirfunction intumor.Thesefactorsincludeimmunosuppressivecytokines(TGF—B,IL一10,IL-6,VEGF),ganglio— sides,indoleamine2,3-dioxygenaseandSOon. [Keywords]dendriticcell;tumor;immuneescape [IntJPatholClinMed,2007,27(6):04984)4] 人体免疫系统具有免疫监视功能,能正确识别 自己和非己,对非己物质进行免疫应答.在肿瘤发 生发展过程中会出现一些新抗原,这些非己物质能 被机体免疫系统识别和杀伤.因此,人体可以通过 天然和获得性免疫反应抵抗肿瘤.然而,现实条件 下肿瘤却极少能自然消退,相反,肿瘤细胞在人体免 疫功能的作用下仍能发展,转移,说明肿瘤病人体内 存在广泛的免疫逃逸.肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞通 过自身或微环境的改变来逃避机体的免疫识别和 攻击. 研究者发现,肿瘤早期机体能够诱发强烈的免 疫应答,免疫监视在抑制早期肿瘤生长中起积极作 用.到肿瘤生长活跃阶段,肿瘤激活免疫系统的同 时,又能逃避机体的免疫识别和攻击,存在一个激活 和抑制的平衡,肿瘤的消长取决于这两方面对抗的 结果. 收稿日期:2007-05-13修回日期:2007-07.17 作者简介:侯萌(1982.),女,陕西蒲城人,硕士研究生,主要从事妇科肿瘤学研究. 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30672229)ThisworkwassupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina(306 72229) 498 第6期侯萌,等:树突状细胞分化成熟障碍在肿瘤免疫逃逸巾的研究第27卷 目前所知,肿瘤免疫逃逸机制包括:(1)肿瘤细 胞面主要组织相容性抗原II(majorhistocompati— bilityII,MHCII)以及共刺激分子表达低下;(2)肿 瘤抗原的突变或缺乏;(3)肿瘤细胞表面受体信号 分子的改变;(4)免疫抑制性细胞因子的生成,如血 管内皮生长因子(VEGF),白介素.10(IL.10),前列 腺素E2(PGE2),白介素-6(IL-6),转化生长因子一13 (TGF一13);(5)T细胞功能缺陷,大量免疫抑制性调 节性T细胞生成;(6)抗原提呈细胞分化,成熟,迁 移异常,功能缺陷?. 1树突状细胞及其分化成熟过程 树突状细胞(dendriticcells,DC)是目前发现的 效能最高的专职性抗原提呈细胞,其功能多样.DC 最突出的特点就是能把捕获加工的抗原提成给初始 T细胞,从而启动免疫应答,因此被称为是免疫应答 的启动子;DC还能分泌多种免疫调节因子,对初始 免疫应答和适应性免疫应答起重要调节作用;对诱 导和维持稳态环境下的自身耐受也很关键.此外, DC还具有调节T,B细胞的发育分化和抗体分泌的 功能. 树突状细胞谱系成员众多,广泛存在于全身各 个部位,都有潜在的免疫活性,它们的表现型和功能 各不相同.人类DC包括4个亚型:CD14(+)血单 核细胞来源的DC(MODC),皮肤和间质DC(DDC, IDC),郎格汉斯细胞(LC),类浆细胞DC.MODC被 称为传统DC或髓系来源的DC,即DC1,类浆细胞 DC被称为淋巴源性DC,即DC2,它们分别刺激T 细胞向TH1,TH2分化,诱导不同的免疫应答l3. DC因成熟状态不同,功能差异显着.循环中的 前体细胞到达外周后分化为未成熟DC,几乎存在于 全身所有非淋巴器官组织中,具有很强的摄取处理 抗原的能力,被称为免疫哨兵,但是提呈抗原能力很 差,往往是维持稳态环境中的免疫耐受.在炎症刺 激因子如肿瘤坏死因子(TNF一,TNF—B)或细菌产物 如脂多糖(LPS)作用下,机体生成大量炎症因子如 干扰素(INF一)等,使未成熟DC活化并上调细胞 表面MHCI类,MHC?类分子,共刺激因子(CD40, CD86,CD80,CD83)的表达,转变为成熟DC.CD83 高表达是DC成熟的特异性标志.随后成熟DC迁 499 移至二级淋巴器官T细胞区域,在那里将抗原肽提 呈给未致敏的T淋巴细胞并使其活化,而这些活化 的T细胞又反过来大大促进DC的成熟.成熟DC 具有强大的向T细胞提呈抗原的能力.因此,DC的 成熟对抗肿瘤免疫应答的发生至关重要. 2肿瘤中的树突状细胞 树突状细胞在诱发和维持自身产生和免疫治疗 后产生的机体抗肿瘤免疫作用中发挥关键作用.它 的功能在很大程度上取决于DC的发育阶段和成熟 度,成熟的DC因为其高表达多种共刺激分子和黏 附分子,主要诱导免疫激活,不成熟DC由于缺乏甚 至不表达共刺激分子,不能活化T细胞,而是诱导T 细胞的无能和凋亡,与免疫耐受的产生有关. 大量资料表明,肿瘤组织中DC数量和功能的 异常.肿瘤病人外周血中DC数量显着减少,且全 身转移的病人相对于未转移的更低,由此认为DC 数量减少在肿瘤相关的免疫耐受中起重要作用,DC 数量可以作为评判肿瘤预后的指标之一. 此外,肿瘤病人体内DC存在功能缺陷,DC分 化成熟障碍是其主要原因.DC异常分化的结果是: (1)有功能的成熟DC比例下降;(2)不成熟DC大 量积累;(3)未成熟髓样细胞大量积聚,它们具有抑 制抗原特异性T细胞的功能,通过细胞与细胞的相 互作用,诱导肿瘤免疫耐受. 由此看来,肿瘤组织中DC分化成熟障碍以及 免疫抑制性髓样细胞大量积累,是肿瘤免疫逃逸的 主要原因之一. 3肿瘤中树突状细胞分化成熟障碍的机制 3.1免疫抑制性细胞因子已经证实肿瘤细胞 分泌因子TGF一13,IL一10,IL一6,VEGF等能够阻碍DC 分化成熟和功能的发挥,并与肿瘤的分级分期和免 疫治疗效果直接相关.Weber等l5用TGF一131基因 转染鼠鳞状细胞癌细胞后,发现肿瘤侵袭性更加明 显,DC的淋巴迁移能力和刺激T细胞能力均减弱. Lan等发现,在TGF—B和IL一10存在下,小鼠骨髓 来源DC不能分化成熟,这些DC能刺激产生大量调 节性T细胞介导免疫耐受发生.Park等【研究表 明,IL-6基因敲除后的小鼠成熟DC数量显着增多, 且STAT3磷酸化在IL-6抑制骨髓来源的DC成熟过 第6期国际病理科学与临床杂志第27卷 程中起核心作用. 许多研究提示肿瘤分泌过量VEGF可能是DC 分化成熟障碍的主要原因之一【8.然而,人们对 VEGF抑制DC功能的机制还存在一些争议.Dikov 等认为VEGFR1(VEGF1型受体)在VEGF抑制 DC成熟过程中起主导作用,而VEGFR2(VEGF2型 受体)在VEGF抑制胚胎干细胞分化成髓系DC过 程中起主导作用,对晚期DC成熟无明显作用. Mimura等?训认为VEGF不能改变成熟DC的表型 和IL-12的分泌量,也不能诱导其凋亡,只能抑制成 熟DC刺激T细胞的能力,而且这种作用主要是由 VEGFR2介导的. 3.2神经节苷脂研究表明,肿瘤细胞分泌的某 些神经节苷脂能够通过干扰DC分化成熟来抑制宿 主的抗肿瘤免疫应答.Bennaceur等从人恶性黑 色素瘤中分离出的GM3,GD3神经节苷脂,在体外 能显着下调LC表面共刺激因子CIM0,CD54,CD80, CD86和成熟标记CD83,CCR7的表达,降低T细胞 增殖能力和淋巴迁移能力.而Br6nnum等?认为 虽然两者都能抑制DC表面共刺激因子和成熟标记 的表达,但是GD3能降低DC分泌IL-6,IL一10,IL一 12,TNF一0【以及T细胞反应性,而GM3只能明显降 低IL一10和IL一12,不影响DC刺激T细胞的能力. 其他研究表明GD1a神经节苷脂也能够在体外抑制 单核细胞来源的DC的分化成熟,且GD1a孵育的 DC与初始T细胞作用后,能同时抑制其向TH1和 TH2分化?. 对于神经节苷脂影响DC分化成熟的内在机制 目前还所知甚少.Caldwell等?认为NF—kappaB蛋 白活化被抑制可能是GD1a神经节苷脂影响DC表 面标记表达和细胞因子分泌的内在机制之一. Walker等口发现CIM0一CD40L信号通路缺陷是成 神经细胞瘤衍生GM3阻碍DC的成熟和分泌IL一12 的原因. 3.3吲哚唼-2—3加双氧酶(indoleamine2,3-dioxyge— nase,IDO)吲哚唼-2.3加双氧酶(IDO),一种色 氨酸降解酶,在DC分化过程中被诱导生成,以直接 作用于T细胞或通过影响DC抑制T细胞反应,诱 导免疫耐受的发生.Munn等u观察到小鼠肿瘤转 500 移淋巴结中有大量表达IDO的类浆细胞样DC,与肿 瘤局部免疫耐受相关.但是,也有人认为免疫抑制 性CD123/CCR6一positive类浆细胞DC并不表达 IDO,即使经IFN一^y诱导后能表达,也不会抑制T细 胞的免疫反应m].Hou等?用IDO抑制剂D一1.甲 基一色氨酸(1-MT)能够显着恢复人单核细胞来源和 鼠肿瘤组织分离出的DC对T细胞的抑制作用. Agaugu6等?进一步说明1一MT能诱导DC刺激T 细胞向TH1分化,这种作用依赖DC成熟信号,但是 独立于其成熟过程,可能与p38和ERK磷酸化和转 录因子c—f0s持续活化有关.L6pez等发现IDO 能诱导DC细胞表面HLA—G表达,可能是其诱导免 疫耐受发生的另一机制. 3.4其他研究者对肿瘤环境中其他衍生物质 导致的Dc分化障碍也进行了积极的探索.他们各 自将分化过程中DC与肝癌细胞分泌的甲胎蛋白 (AFP),恶性黑色素瘤细胞株,前列腺癌细胞株来源 的乳酸,成纤维细胞瘤来源的磷脂酰丝氨酸,上皮性 肿瘤中过度表达的MUC1糖蛋白共同培养后,均发 现DC表面成熟标记不同程度地表达下降,未成熟 标记表达增加,分泌IL一12减少,IL一10增加,细胞凋 亡增多,DC内吞作用,趋化作用和刺激T细胞增殖 的功能都大大减弱]. 4结语 长期以来,对肿瘤免疫逃逸机制的研究一直是 医学研究的热点.因为只有明确了肿瘤免疫逃逸的 内在机制,肿瘤治疗才有可能出现前所未有的突破. 然而,目前我们对该领域还所知甚少,很多研究还处 在摸索阶段,没有形成一个系统的理论来指导临床. 为了增强机体抗肿瘤免疫反应,提高肿瘤病人免疫 治疗效果,改善病人生存质量,着力探索肿瘤衍生因 子及相关信号通路对树突状细胞分化成熟功能的影 响极其重要,这也将会是未来肿瘤研究的一个重要 方向. 参考文献 [1]AhmadM,ReesRC,AliSA,eta1.Escapefromimmunothera— pY:possiblemechanismsthatinfluencetumorregression/progres? sion[J].CancerImmunolImmunother,2004,53(1O):844-854; 『21YangL,CarboneDP.Tumor.hostimmuneinteractionsandden. 第6期候萌,等:树突状细胞分化成熟障碍在肿瘤免疫逃逸中的研究 driticcelldysfunction[J].AdvCancerRes,2004,92(1):13-27. [3]RossiM,YoungJW.HumanDendriticCells:PotentAntigen—Presen— tingCellsattheCrossroadsofInnateandAdaptiveImmunity[J].J Immunol,2005,175(3):1373—1381. [4]GabrilovichD.Themechanis~andfunctionalsignificanceoftumour- induceddendritic—celldefects[J].NatRevImmunol,2004,4(12): 941-952. [5]WeberF,ByrneSN,LeS,eta1.Transforminggrowthfactor—be— ta1iUlUl0billsesdendriti(,cellswithinskinturnoutsandfacilitates tumourescapefromtheimmunesystem[J].CancerImmunolIm— munother,2005,54(9):898-906. [6]LanYY,WangZ,RaimondiG,eta1."Altemal,ivelyactivated" dendriticcellspreferentiallysecreteIL一10,expandFoxp3+CIM+ Tcells,andinducelong-termorganallograftsurvivalincombina- tionwithCTLA4一Ig[J].Jlmmunol,2006,177(9):5868—5877. [7]ParkSJ,NakagawaT,KitamuraH,eta1.IL45regulatesinvivo dendriticcelldifferentiationl,hroughSTAT3activation[J].Jlm— munol,2004,173(6):3844-3854. [8]YeF,ChenHZ,XieX,eta1.Ovariancarcinomacellseffectively inhibitdifferentiationandmaturationofdendriticcellsderivedfrom hematopoieticprogenitorcellsinvitro[J].CancerInvest,2005,23 (5):379-385. [9]DikovMM,OhmJE,RayN,eta1.Differentialrolesofvascular endothelialgrowthfactorreceptom1and2indendriticcelldiffer— entiation[J].Jlmmunol,2005,174(1):215-222. [10]MimuraK,KonoK,TakahashiA,eta1.Vascularendothelial growthfactorinhibitsthefunctionofhumanmaturedendriticcells mediatedbyVEGFreceptor-2[J].Cancerlmmunollmmunother, 2007,56(6):761-770. [11]BennaceurK,PopaI,PortoukalianJ,eta1.Melanoma—derivedgan. gliosidesimpairmigratoryandantigen—presentingfunctionofhuman epidermalLangerhanscellsandinducetheirapoptosis[J].IntIm— munol,2006,18(6):879—886. [12]B~nnumH,SeestedT,HellgrenLI,eta1.Milk.derivedGM(3) andGD(3)differentiallyinhibitdendriticcellmaturationandel'- lectorfunctionalities[J].ScandJlmmunol,2005,61(6):551. 557. [13]ShenW,FalabatiR,StarkR,eta1.ModulationofCIMThcell 501 第27卷 differentiationbygangliosideGD1ainvitro[J].JImmunol,2005, 175(8):4927-4934. [14]CaldwellS,HeitgerA,ShenW,eta1.Mechanismsofganglioside inhibitionofAPCfunction[J].Jlmmunol,2003,171(4):1676— 1683. [15]WalkerSR,RedlingerRE,BarksdaleEM,eta1.Neureblastoma— inducedinhibitionofdendriticcellIL一12producl,ionviaabrogal,ion ofCIM0expression[J].JPediatrSurg,2005,40(1):24_4—249. [16]MunnDH,SharmaMD,HouDE,eta1.xpressionofindoleamine 2,3-dioxygenasebyplasmacytoiddendriticcellsintumor—draining lymphnodes[J].JClinInvest,2004,114(2):280-290. [17]bS,EbnerS,WagnerS,e1.a1.Areindoleamine-2,3-dioxygen— aseproducinghumandendriticcellsatoolfi,rsuppressionofalloge— neicT—cellresponses?[J].Transplantation,2007,83(4):468— 473. [18]HouDY,MullerAJ,SharmaMD,eta1.Inhibitionofindoleamine 2,3-dioxygenaseindendril,iccellsbystereoisomersof1一mel,hyl— tryptophancorrelateswithantitumorresponses[J].CancerRes, 2007,67(2):792.801. [19]Agauga6S,Perrin-CoconL,CoutantF,eta1.1一Methyl—tryptophan caninterferewithTLRsignalingindendriticcellsindependentlyof IDOactivity[J].JImmunol,2006,177(4):20614071. [20]L6pezAS,AlegreE,LeMaoultJ,eta1.Regulatoryroleoftrypto— phandegradationpathwayinHLA—Gexpressionbyhumanmono— cyte—deriveddendriticcells[J].MolImmunol,2006,43(14): 2151.2160. [21]UmSH,MulhaUC,AlisaA,el,a1.d.Fetoprol,einImpairsAPC FunctionandInducesTheirApoptosis[J].Jlmmunol,2004,173 (3):1772—1778. [22]GotffriedE,Kunz—SchughartLA,EbnerS,eta1.Tumor.derived lacticacidmodulatesdendriticcellactivationandantigenexpres sion[J].Blood,2006,107(5):2013-2021. [23]ChenX,DoffekK,SuggSL,eta1.Neuroblastomacellsinhibitthe immun0stimulat.ryfunctionofdendriticcells[J].JPediatrSurg, 2003,38(6):901-905. [24]RughettiA,PellicciottaI,BiffoniM,eta1.Recombinanttumor_ associatedMUCIglycoproteinimpairsthedifferentiationandfunc. tionofdendriticcells[J].JImmunol,2005,174(12):7764-7772.