氯化钠注射液工艺规程

氯化钠注射液工艺规程 页号:1/18 安徽丰原淮海制药有限公司GMP文件 起草: 日期: [文件类别] STP 审核: 日期: 审核: 日期: [文件名称] 审批: 日期: 氯化钠注射液工艺规程 执行日期: 年 月 日 颁发部门:生产部 [编号及修订号] STP—03007 11 复印号: 发放部门:总经办、质保部、生产部、输液一车间 目录 1. 产品简介 2. 处方和依据 3. 产品工艺图 4. 主要房间设备说明表 5. 工艺质量监控点 6. 原辅包装材料清单、质量及批量处方 7. 工艺操作要求和技术参数 8. 中间产品质量标准和贮存 9. 成品质量标准和贮存 10. 劳动组织与岗位定员 11. 文件变更表 12. 附件 1. 产品简介 1.1 品名 氯化钠注射液 1.2 代码 00-009 1.3 剂型 大容量注射剂 1.4 规格 250ml:2.25g 1.5 包装 聚丙烯输液瓶装，40瓶/箱 1.6 贮藏 密闭保存 1.7 有效期 36个月 1.8 批次量 16000瓶/批 1.9 生产线 J线 2. 处方和依据 2.1 处方 氯化钠 9g ; 注射用水加至1000ml 2.2 依据 国家食品药品监督管理局批件 批准文号:国药准字H20093237 页号:2/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 3. 产品工艺流程图 称 量 原辅料 1.活性炭0.02%(W/V)。2.煮沸药液并维持沸腾10浓 配 分钟。3.冷却药液温度至70-75?。 脱碳过滤 1.活性炭0.01%(W/V)。2.药液经钛棒过滤器脱炭、0.45μm稀 配 过滤器回滤20分钟。3.同时将药液冷却到40-60?。 聚丙烯塑料粒子 4.浓配开始至稀配结束操作时间不超过2.5小时 脱碳过滤 注 塑 0.45μm 1.洗瓶压力0.8-1.0MPa、冷却水压力0.3-0.6 MPa。 2.经0.22μm滤器过滤。3.稀配结束至灌封结束操0.22μm 作时间不超过4小时。 焊环、吹瓶 聚丙烯组合盖洗灌封 1.灭菌温度117?、恒温时间35分钟、F?12、0灭菌 冷却温度,40-60?,。2.洗灌封结束至灭菌开始 操作时间不超过2小时。 标签 灯检 说明书 1.印字正确、端正、清晰、整洁、无漏印,贴,。 包装 2.每箱装2份说明书～1份合格证。 合格证 入库 纸箱 D级区 C级区 C级背景下的A级区 一般区 页号:3/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 4. 主要房间设备说明表 房间编号 房间名称 洁净级别 设备名称 温湿度 1-01 换鞋间 / / / 1-02 女一更 C级 全自动烘手器 1-03 男一更 C级 全自动烘手器 1-04 女二更 C级 / 1-05 男二更 C级 / 1-06 手消毒室 C级 感应式手消毒器 1-07 洗烘间 C级 洗衣机、臭氧灭菌柜 1-08 整衣间 C级 / 1-09 洁具存放间 C级 / 温度 (18?-26?) 1-10 洁具清洗间 C级 / 相对湿度 C级 1-11 储坯间 / (45%-85%) C级 1-12 粒子存放间 / 1-13 模具间 C级 / 1-14 注塑间 C级 注塑机 1-15 粉碎间(洁净区) C级 塑料粉碎机 1-16 检验间 C级 电子天平 过滤器完整性测试仪 1-17 容器清洗间 C级 超声波清洗机、卫生级灭菌柜 1-18 容器存放间 C级 / 1-19 缓冲间(PP粒子) / / / 1-20 弃物出口 C级 / 温度 1-21 吹瓶间(J线) C级 吹瓶机 (18?-26?) 1-22 模具间(J线吹瓶) C级 / 相对湿度 (45%-85%) 1-23 洗灌封间(J线) C级+A级 洗灌封联动线 1-24 缓冲间(J线洗灌封) / / / 1-25 储盖间(J线) C级 / 1-26 稀配间(J线) C级 稀配罐 1-27 稀配间(I线) C级 稀配罐 温度 1-28 吹瓶间(I线) C级 吹瓶机 (18?-26?) 相对湿度 1-29 模具间(I线吹瓶) C级 / (45%-85%) 1-30 洁净走廊 C级 / 1-31 洗灌封间(I线) C级+A级 洗灌封联动线 1-32 储盖间(I线) C级 / 1-33 缓冲间(I线洗灌封) / / / 1-34 换鞋间 / / / 1-35 换鞋间 / / / 页号:4/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 房间编号 房间名称 洁净级别 设备名称 温湿度 1-36 男一更 D级 全自动烘手器 1-37 男二更 D级 / 1-38 女一更 D级 全自动烘手器 D级 1-39 女二更 / 1-40 手消毒室 D级 感应式手消毒器 1-41 容器存放间 D级 / 1-42 容器清洗间 D级 / 1-43 浓配间(I线) D级 浓配罐 温度 D级 1-44 中间体化验室 旋光仪、酸度计 (18?-26?) 相对湿度 1-45 浓配间(J线) D级 浓配罐 (45%-85%) 1-46 调炭间 D级 电子计价秤 1-47 称量间(I线) D级 电子台秤 D级 1-48 称量间(J线) 电子台秤 1-49 洁具清洗间 D级 / 1-50 洁具存放间 D级 / 1-51 原辅料中转间 D级 / 1-52 弃物出口 D级 / 1-53 缓冲间(原辅料) / / / 1-54 外清(原辅料) / / / 1-55 缓冲间(J线储盖间) / / / 三级反渗透装置、多效蒸馏水机 1-56 制水间 一般区 / 纯化水储罐、注射用水储罐 螺杆式空压机 1-57 空压房 一般区 / 无油润滑空压机 1-58 制冷间 一般区 G型吸收式制冷机 / 1-59 空调房 一般区 组合式空调机、臭氧发生器 / 1-60 弃物暂存间 一般区 / / 1-61 缓冲间(I线储盖间) / / / 1-62 外清间(I线储盖间) / / / 1-63 洁具清洗间(I线) 一般区 / / 1-64 灭菌大厅 一般区 灭菌柜 / 1-65 灭菌控制间 一般区 / / 1-66 焊环间(I线) 一般区 / / 1-67 灯检室(I线) 一般区 / / 1-68 包装间(I线) 一般区 贴标机 / 1-69 标签存放室(I线) 一般区 印字机 / 1-70 标签存放室(J线) 一般区 印字机 / 页号:5/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 房间编号 房间名称 洁净级别 设备名称 温湿度 1-71 不合格品存放间 一般区 / / 1-72 焊环间(J线) 一般区 / / 1-73 灯检室(J线) 一般区 / / 1-74 包装间(J线) 一般区 贴标机 / 1-75 机修间 一般区 / / 1-76 备用间1 一般区 / / 1-77 备用间2 一般区 / / 1-78 粉碎间 一般区 塑料粉碎机 / 1-79 废瓶存放间 一般区 / / 1-80 空调间(小) 一般区 组合式空调机 / 1-81 电工房 一般区 配电柜 / 1-82 洁具清洗间(J线) 一般区 / / 1-83 外清间(PP粒子) / / / 1-84 除尘间 / / / 1-85 门厅 一般区 / / 1-86 男总更 一般区 / / 1-87 女总更 一般区 / / 1-88 手清洁室 一般区 全自动烘手器 / 1-89 饮水间 一般区 / / 1-90 洗衣机 洗烘间 一般区 / 1-91 车间办公室 一般区 / / 1-92 备件室 一般区 / / 页号:6/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 设 备 名 称 设备编号 型 号 生 产 厂 家 浓配罐(I线) 06-A-018-1 PLG1000 浓配罐(J线) 06-A-019-1 06-A-014-1 宁波和信制药设备有限公司 稀配罐(I线) PLG5000 06-A-015-1 06-A-016-1 稀配罐(J线) PLG5000 06-A-017-1 洗灌封联动线(I线) 06-A-020-1 上海震伦机械有限公司 SSL200 洗灌封联动线(J线) 06-A-021-1 06-A-001 山东新华医疗器械股份有限公司 水浴灭菌柜 PSMDP10080 06-A-002 贴标机(I线) 06-A-034 伟迪捷(广州)标识设备有限公司 DL-211BR 贴标机(J线) 06-A-035 3浙江四通环境工程有限公司 三级反渗透装置 06-B-040 Q=20m/h 06-A-028 上海天鼎通用设备有限公司 多效蒸馏水机 LDZ4000/5 06-A-029 纯化水储罐 06-B-039 WCG30000 浙江象山海鹤制药设备公司 注射用水储罐 06-B-038 WCG30000 06-B-001 复盛实业(上海)有限公司 螺杆式空压机 06-B-002 SA55W-10 06-B-003 06-B-004 南京压缩机股份有限公司 无油润滑空压机 LW-12/25 06-B-005 06-B-029 JGK?-6 06-B-030 JGK?-4 江苏江平空调净化设备有限公司 组合式空调机 06-B-031 JGK?-1.5 06-B-54 JGK?-4 06-B-032 舒适性空调机组 江苏江平空调净化设备有限公司 BFPG-10w 06-B-033 06-B-046 KCF-W80B 06-B-047 KCF-W80B 06-B-048 KCF-W50B 江苏康尔臭氧有限公司 臭氧发生器 06-B-049 KCF-W100B 06-B-050 KCF-W100B 06-B-055 KCF-W165B 大连三洋制冷有限公司 G型吸收式制冷机 06-B-028 SG-32HL 页号:7/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 5. 工艺质量监控点 检查频次 工序 质量控制点 检查方法 操作人员 质量监督员/化验员 C级(动态监测): 1次/月; C、D级区 悬浮粒子数 悬浮粒子测试程序 / D级(静态监测):1次/季度 培养基培养，检查菌落数C级(动态监测): 1次/月; C、D级区 沉降菌/浮游菌 / /浮游菌采样仪 D级(动态监测):1次/季度 C、D级区 换气次数 换气次数操作程序 / 1次/月; 温度:18-26? C、D级区 目视温湿度计 上、下午班各一次 上、下午班各一次 湿度:45-85% 悬浮粒子数 尘埃粒子计数器 / 动态监测:1次/周 C级背景 下的A级沉降菌 培养基培养，检查菌落数 / 动态监测:1次/周 区 风速 风速测试操作程序 / 1次/周 产水口1次/2小电导率 电导率仪 时;总送、总回上、/ 纯 易氧化物 指示液滴定 下午各一次 化 储罐、总送、总回每周全检一次;水 SOP-02410 06《纯化水检全项检查 / 其它各使用点每月检查一次酸碱验操作程序》 度、总有机碳、微生物限度。 产水口1次/2小PH值(5.0-7.0) pH值(酸度计) 除储罐、总送、总回外，其它各使时;总送、总回上、用点每两周一次检查pH值。 电导率 电导率仪 下午各一次。 注 射 总送、总回取样口1次/天检查总有用 细菌内毒素、微生物限机碳、、细菌内毒素、微生物限度;SOP-02411 06《注射用水/ 水 度、总有机碳 其它各使用点每两周一次检查细检验操作程序》 菌内毒素、微生物限度、总有机碳。 全项检查 / 储罐总送总回每周全检一次。 生产前检查(符合要求) 目视 每批 每批 计算、称量、投料 目视 每批复核 抽查 浓配 清场(合格) 目视 每批 每批 在线清洗、消毒 目视 每日生产结束后 每日生产结束后 在线灭菌 / 1次/月 1次/月 生产前检查(符合要求) 目视 每批 每批 旋光法、滴定法、 含量、pH、可见异物 / 每批 酸度计、目视 稀配 浓配开始至稀配结束时钟表计时 每批 每批 间不超过2.5小时 清场(合格) 目视 每批 每批 在线清洗、消毒 目视 每日生产结束后 每日生产结束后 在线灭菌 / 1次/月 1次/月 页号:8/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 检查频次 工序 质量控制点 检查方法 操作人员 质量监督员/化验员 生产前检查(符合要求) 目视 每批 每批 滤器起泡点试验 完整性测试 每日生产前 每日生产前 灌装可见异物检查 目视 1次/批 2次/批 容量法 每批生产前 / 灌装装量检查 (超出范围进行调整) 称重法 每批生产中 随机检查 洗灌封 焊盖外观检查〔无漏液、碳化〕 目视 30分钟/次 抽查:1次/批 稀配结束至洗灌封结束时间不超过4小时 钟表计时 每批 每批 清场(合格) 目视 每批 每批 滤器起泡点试验 完整性测试 每日生产结束 每日生产结束 在线灭菌 / 1次/月 1次/月 最大核载量(每柜8车17280瓶，每车6层2160瓶， 码瓶 每层360瓶;)不得上下重叠码放，数量不得超过每 目视清点 每批 抽查:1次/批 层、每车、每柜最大核载量。 生产前检查(符合要求) 目视 每批 每批 灭菌温度、时间、F值(117?、35分钟、F?12) 检查仪表显示和 每批 每批 00灭菌 洗灌封结束至灭菌开始时间不超过2小时 钟表计时 每批 每批 清场(合格) 目视 每批 每批 卸瓶人员把产品竖放在输送带上流至灯检室，每批卸瓶 目视清点 每批 / 产品卸瓶结束后，确认最终产品数量。 生产前检查(符合要求) 目视 每批 每批 外观质量(变形、污染、漏液、装量不符) (直、横、倒、捏四步法)灯检 每瓶 抽查:2次/批 及可见异物 目视 清场(合格) 目视 每批 每批 生产前检查(符合要求) 目视 每批 每批 SOP-02007 08《成品取样取样(正确) / 每批 操作程序》 标签、合格证印字(正确、端正、清晰、整洁、无目视 每批 随机检查 漏印(贴)) 包装 装箱数量(数量无误) 目视 每箱 随机检查 外箱印字(正确、端正、清晰、整洁、无漏印) 目视 每箱 随机检查 SOP-02007 08《成品取样取样(正确) / 每批 操作程序》 封箱(整齐、牢固) 目视 每箱 随机检查，每次5件 清场(合格) 目视 每批 每批 页号:9/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 6.原辅包装材料清单、质量标准及批量处方 批量处方 物料名称 物料代码 质量标准 16000瓶 氯化钠 10-002 STP-02002 08《氯化钠质量标准》 36Kg 活性炭 10-005 STP-02006 08《活性炭质量标准》 1.2Kg 注射用水 10-013 STP-02403 06《注射用水质量标准》 加至4000L 盐酸 10-006 STP-02007 06《稀盐酸质量标准》 PH值调节剂 氢氧化钠 10-007 STP-02008 06《氢氧化钠质量标准》 STP-02104 09《聚丙烯拉环式组合盖质聚丙烯组合盖 60-011 16000只 量标准》 聚丙烯输液瓶 60-014 STP-02103 06《聚丙烯输液瓶质量标准》 16000只 标签 30-009 STP-02106 07《标签质量标准》 16000张 说明书 20-004 STP-02107 06《说明书质量标准》 800张 合格证 40-009 STP-02108 06《合格证质量标准》 400张 STP-02109 08《瓦楞纸箱及纸箱附件质瓦楞纸箱 50-009 400只 量标准》 7. 工艺操作要求和技术参数 7.1 浓配 7.1.1 生产前检查: 每日生产前检查生产设备、过滤器已清洁、灭菌，状态标志明显;所用称量器具、各类仪表、仪器在校验周期内，标志明显;上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前;每批生产前检查设备情况应正常;已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物，生产现场卫生整洁;换好本批生产状态标志，操作文件、批生产记录应齐全;本批所需原、辅料已备齐，并与称量记录一致。 7.1.2 原辅料的领用:车间领料人员按生产部下发的批生产指令的限料量由仓库领料至车间物流通道外清间。所领到的原辅料脱除外包装后用纯化水擦拭清洁，然后用75%的乙醇擦拭消毒后进入缓冲间。领料人员将物料放在缓冲间分隔货架上，但本人不得越过隔离线，由浓配人员接收按“物料交接单” 核对无误后，放入原辅料中转间，活性炭放入调炭间，登记岗位物料领用表，质量监督员监督。 7.1.3 计算:按批量和处方计算实际投料量，并复核。 原料实际投料量(Kg)=每升投料量(Kg)×配制量(L) 浓配活性炭实际投料量(Kg)=配制量(L)×0.02%(Kg/L) 稀配活性炭实际投料量(Kg)=配制量(L)×0.01%(Kg/L) 7.1.4 称量、调炭:岗位称量人员、复核人员不得兼任，称量前按物料交接单对物料逐一核对。操作员开启原辅料称量柜风机，按照由批量处方称量氯化钠用量后，由复核员再次复核称量并记录复核重量，质量监督员确认;在活性炭调碳操作台上，按照由批量处方计 页号:10/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 算得出的实际投料量分别称取浓、稀配活性炭用量后，由复核员再次复核称量并记录复核重量，质量监督员确认。称量好的活性炭分别放入洁净调炭桶内，于活性炭调碳操作台上加注射用水搅拌调至糊状。称量结束，填写称量记录，操作员、复核员、质量监督员对所填记录分别核对、签名。 7.1.5清洗:每日第一批生产前打开喷淋阀，用注射用水淋洗浓配罐，每次1分钟，淋洗3次，每次淋洗水下排完全。 7.1.6 浓配:打开注射用水阀向浓配罐注入注射用水(约300L)，开启搅拌，将复核好的原料氯化钠投入浓配罐，以便使氯化钠充分溶解，加入活性炭0.02%(W/V)，用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入浓配罐，煮沸药液并维持沸腾10分钟后，关闭蒸汽阀，冷却药液温度至70-75?。 7.1.7清场 7.1.7.1批清场:每批生产结束后，清理现场遗留物，撤去本批生产状态标志、记录等，将本批清场合格证正本附于记录之后; 7.1.7.2日清场及更换品种清场:本日剩余原辅料日清场时登记数量转下批，更换品种清场时登记数量并做转下批、转线或退库处理;清理生产现场遗留物，撤去本批生产状态标志、相关生产记录等;按SOP-03219 07《配制系统在线清洗(钝化)、消毒、灭菌操作程序》对浓配系统进行在线清洗、消毒;钛棒按SOP-03221 07《钛棒处理操作程序》清洗、灭菌;清洁容器具及厂房;由工序负责人和质量监督员检查确认合格后，质量监督员签发清场合格证。 7.2稀配 7.2.1 生产前检查: 每日生产前检查生产设备、过滤器已清洁、灭菌，状态标志明显;对终端过滤器进行起泡点试验应合格，附检测记录;所用称量器具、各类仪表、仪器在校验周期内，标志明显;上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前;每批生产前检查设备情况应正常;已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物，生产现场卫生整洁;换好本批生产状态标志，操作文件、批生产记录应齐全。 7.2.2 清洗:每日第一批生产前打开喷淋阀，用注射用水淋洗稀配罐，每次1分钟，淋洗3次，每次淋洗水下排完全。于稀配罐加入300Kg注射用水，将注射用水送到灌装机，从灌装下排完全。 7.2.3 稀配:向稀配罐加入约2/3配制量的注射用水，开启搅拌，将浓配的药液经钛棒脱炭过滤后送至稀配罐，淋洗浓配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01%(W/V)， 用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入稀配罐，停止搅拌，向稀配罐内加入注射用水至配制量，开启搅拌，药液经钛棒过滤器脱炭、0.45μm过滤器回滤20分钟，同时将药液冷却到40-60?，然后取样，检测氯化钠的含量、pH值及药液异物检查(若pH不在 规定范围内要进行适当调整,pH调整剂为1mol/LNaOH或1mol/LHCL)，合格后待灌装。 页号:11/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 每批药液浓配开始至稀配结束操作时间不超过2.5小时,超过规定时间按偏差处理。 7.2.4 注意:配制操作过程中操作人员要及时填写记录，复核后经质量监督员对所填记录分别核对、签名。浓配液打入稀配时注意阀门开启情况并复核，避免差错;所使用的容器具应洁净并在期限内使用;岗位物料妥善保管和存放;取样时取样口应适当排放药液冲洗取样杯，以保证样品的代表性。 7.2.5 物料衡算:每批生产应对氯化钠进行物料平衡计算，超过衡算范围须分析原因。 实际配制量(L)×含量(g/ml) 衡算公式(%)= ×100% 原料投料量(Kg) 物料衡算范围:97.0%,103.0% 7.2.6清场 7.2.6.1批清场:每批生产结束后，清理现场遗留物，撤去本批生产状态标志、记录等，将本批清场合格证正本附于记录之后; 7.2.6.2日清场及更换品种清场:清理生产现场遗留物，撤去本批生产状态标志、相关生产记录等;按SOP-03219 07《配制系统在线清洗(钝化)、消毒、灭菌操作程序》对稀配系统进行在线清洗、消毒;钛棒按SOP-03221 07《钛棒处理操作程序》清洗、灭菌;滤器按SOP-03220 08《过滤器清洗灭菌操作程序》进行清洗、灭菌;清洁容器具及厂房;由工序负责人和质量监督员检查确认合格后，质量监督员签发清场合格证。 7.3 洗灌封 7.3.1 生产前检查:每日生产前检查生产设备已清洁、消毒，状态标志明显;所用各类仪表、仪器在校验周期内，标志明显;上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前;终端过滤器状态标志明显;每批生产前检查设备情况应正常;已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物，生产现场卫生整洁;换好本批生产状态标志，操作文件、批生产记录应齐全。 7.3.2 领料:车间领料人员按生产部下发的批生产指令的限料量领料。在外清间脱除聚丙烯组合盖的外包装 ，用纯化水擦拭清洁外表面，然后用75%的乙醇擦拭消毒后通过缓冲间进入洁净区储盖间。洗灌封岗位操作人员收料后按“物料交接单”核对无误后将聚丙烯组合盖整齐的码放到储盖间，并登记岗位物料领用表。 7.3.3 操作: 7.3.3.1打开洗灌封联动线电源和层流罩，打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力:(0.8—1.0MPa)、冷却水压力(0.3—0.6MPa);开启封口机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于振荡器内加入聚丙烯组合盖。调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶、洗瓶。药液经0.22μm滤器过滤后灌装，设定灌装速度在150-200瓶/分钟，启动灌装机，检查药液可 见异物和装量，合格后开始生产。每批药液稀配结束至灌封结束操作时间不超过4小时, 页号:12/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 超过规定时间按偏差处理。 7.3.3.2灌装可见异物检查:每批生产前，岗位操作人员对应36个灌装头取灌装后的塑瓶36瓶按“可见异物检查法”，不得有可见异物，质量监督员在生产过程监督抽查“可见异物”项。 7.3.3.3灌装装量检查:岗位操作人员每批生产前期用容量法、生产过程中用称重法，分别对36个灌装头取样，检查装量。容量法装量检查范围(250ml,270ml);称重法装量检查范围(250g-270g)，若超出范围要进行适当调整。 7.3.3.4焊盖外观检查:岗位操作人员每30分钟检查焊盖外观，无漏液、碳化。质量监督员每批抽查。 7.3.3.5注意:操作过程中操作人员要及时填写记录，复核后经质量监督员对所填记录分别核对、签名。进入洁净区物料需脱外包、清洁、消毒后进入;生产过程根据各项检查情况调整设定参数使洗灌封产品质量符合要求;及时添加聚丙烯组合盖，保持生产连续性;因塑瓶中间品易产生静电吸附，操作过程应注意个人卫生和岗位卫生，A级层流罩下的操作人员不得裸手操作。 7.3.4 物料衡算:每批生产应对灌封后的产品进行物料平衡计算，超过衡算范围须分析原因。 「灌封交灭菌量(瓶)+ 灌封报废瓶数(瓶)」×平均装量(ml) 衡算公式(%)= ×100% 配制交灌封量(L)×1000 物料衡算范围:98.0%,102.0%。 7.3.5清场:每日生产结束清除振荡器和轨道内聚丙烯组合盖密封保存在储盖间，清洁、消毒振荡器和轨道;按SOP-03307 01《洗灌封联动线清洁、消毒、灭菌操作程序》清洁、消毒/灭菌洗灌封系统;拆除终端过滤器送至稀配班组按SOP-03222 07《滤器起泡点试验操作程序》进行起泡点试验，按SOP-03220 08《过滤器清洗灭菌操作程序》进行清洗、灭菌;清洁容器具及厂房、地面;检查水、电、气(汽);每批生产结束岗位操作人员清理本批产品，撤去本批生产状态标志及相关生产记录等;废物料放入指定存放间或移交;由工序负责人和质量监督员检查确认合格后，质量监督员签发清场合格证。 7.4 灭菌 7.4.1 生产前检查:每日生产前检查生产设备已清洁，状态标志明显;所用各类仪表、仪器在校验周期内，标志明显;上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前;每批生产前检查设备情况应正常;已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物，生产现场卫生整洁;换好本批生产状态标志，操作规程、批生产记录应齐全;检查压缩空气、冷却水、蒸汽压力是否正常;核对待灭菌产品的品名、规格、批号、数量，准备好打印记录纸。 页号:13/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 7.4.2 码瓶:操作人员将每批灌封后的产品手工直立码放在灭菌车;不得上下重叠码放， 已码放产品待灭菌车要挂上标示牌标明顺序号。根据批次量，每批一柜次，数量不得超过 每层、每车、每柜最大核载量。 7.4.3 操作: 7.4.3.1码放后的待灭菌产品推进水浴式灭菌柜后锁定柜门，设定灭菌温度(117?)、恒温时间(35分钟)、F。值?12和冷却温度(40-60?)等工艺参数。启动灭菌自动控制程序，进入灭菌操作。灭菌过程中检查蒸汽压力、压缩空气压力、灭菌温度等，使之控制在工作范围内。检查仪器、仪表及各功能阀的工作情况，发现问题及时处理。每批药液洗灌封结束至灭菌开始操作时间不超过2小时,超过规定时间按偏差处理。 7.4.3.2 注意:操作过程中操作人员要及时填写记录，复核后经质量监督员对所填记录分别核对、签名。灌封后的产品不得混批灭菌;未灭菌产品和已灭菌产品严格区分;灭菌前后应检查灭菌柜内是否有遗留物品和堵塞配件。 7.4.4物料衡算:每批生产应对灭菌后的产品进行物料平衡计算，超过衡算范围须分析原因。 灭菌破损量(瓶)+ 灭菌交灯检量(瓶) = ×100% 衡算公式(%) 灌装交灭菌量(瓶) 物料衡算范围:100.0%。 7.4.5 清场:岗位操作人员每批生产结束将灭菌后的产品标明状态放入指定区域或移交灯检;撤去本批生产状态标志及相关生产记录等。每日生产结束清洁设备、设施、容器具及厂房、地面;检查水、电、气(汽)。由工序负责人和质量监督员检查确认合格后，质量监督员签发清场合格证。 7.5灯检 7.5.1 生产前检查:每日生产前检查生产设备已清洁，状态标志明显;上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前;每批生产前检查设备情况应正常;已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物，生产现场卫生整洁;换好本批生产状态标志，操作文件、批生产记录应齐全。 7.5.2 操作 7.5.2.1岗位操作人员对灭菌后在线移交的产品按“直、横、倒、捏”四步法逐瓶于灯检操作台上产品外观(变形、污染、漏液、装量等)、焊环情况(掉环、无环)和可见异物。 7.5.2.2剔除的外观不合格产品存放于蓝色塑料筐中，掉环、无环产品存放于白色塑料筐中，标明状态。掉环、无环产品由包装补焊人员进行补焊，补焊后的产品需重新灯检。 页号:14/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 7.5.2.3灯检后的合格产品逐瓶以色笔区分检查者。操作过程中操作人员要及时填写记录，复核后经质量监督员对所填记录分别核对、签名。每批产品在线移交包装。质量监督员对灯检后的产品每批进行抽查。 7.5.3 物料衡算:每批生产应对灯检后的产品进行物料平衡计算，超过衡算范围须分析原因。 灯检不合格量(瓶)+ 灯检交贴签量(瓶) 衡算公式(%)= ×100% 灭菌交灯检量(瓶) 物料衡算范围:100.0%。 7.5.4 清场:岗位操作人员每批生产结束将灯检后的合格产品在线移交包装;撤去本批生产状态标志及相关生产记录等;将剔除的不合格品统计数量后，于不合格品存放间及时销毁。每日生产结束清洁设备、设施、容器具及厂房、地面;检查配电。由工序负责人和质量监督员检查确认合格后，质量监督员签发清场合格证。 7.6 包装 7.6.1 生产前检查:生产前检查上批清场应合格，并将上批清场合格证副本附于记录之前;检查生产设备已清洁，状态标志明显;检查设备情况应正常;已撤去上批生产状态标志、无上批生产记录和与本批生产无关的遗留物及印字包材，生产现场卫生整洁;换好本批生产状态标志，操作文件、批生产记录应齐全;检查压缩空气压力应正常;核对本批待包装产品的品名、规格、批号等。 7.6.2 领料:车间领料人员按生产部下发批包装指令的限料量配套领取瓦楞纸箱、标签、说明书、合格证;车间岗位操作人员分别收料后，按物料交接单核对物料无误，分别将外箱放入指定区域，标签、说明书、合格证放入专用柜内专人上锁保管，并记录。 7.6.3 包装 7.6.3.1 贴标印字:岗位操作人员对灯检在线移交的产品逐瓶贴标。 印字应根据本批批量准备标签、合格证、瓦楞纸箱，调整并核对好贴签机及合格证、瓦楞纸箱上的待印批号、生产日期及有效期。生产日期为8位数如:“20091209”;产品批号为9位数如:“091209112”;有效期按对应品种说明书中的有效期期限提前1日印字，为8位数字(另加两“/”)如:“2012/12/08”。试打印经工序负责人、质量监督员确认。生产过程中随时检查贴标质量，贴标不符合要求的剔除撕下标签，清洁瓶壁，重新贴标。废签由专人保管，统计数量后集中在质量监督员的监督下销毁，并记录。 7.6.3.2印字检查:岗位操作人员操作过程随时目视检查，印字应正确、端正、清晰、整洁、无漏印(贴)。质量监督员每批抽查。 页号:15/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 7.6.3.3取样:质量监督员每批取贴标后的产品送至中心化验室进行检测、留样。 7.6.3.4 装箱:岗位操作人员将贴标印字后塑瓶产品手工装箱:40瓶/箱;每箱装2份说明书，1张合格证;装箱后的产品逐件封箱。 7.6.3.5装箱质量检查:岗位操作人员装箱过程随时目视有无漏贴、漏印;装箱产品和说明书、合格证数量无误;瓦楞纸箱印字应正确、端正、清晰、整洁、无漏印;封箱整齐、牢固。质量监督员每批抽查。 7.6.3.6 注意:每批批生产记录应附印字标签和合格证各2张(打印的第一张和最后一张)、说明书1张。 7.6.4零头处理:每批产品包装结束后，在质量监督员的监督下将生产线剩余零头产品统计数量后，于不合格品存放间及时销毁。 7.6.5 物料衡算:每批生产应对包装产品和印字包材进行物料平衡计算，超过衡算范围须分析原因。 7.6.5.1 包装产品 取样量(瓶)+入库产品量(瓶)+零头量(瓶) 衡算公式(%)= ×100% 灯检交贴签量(瓶) 物料衡算范围: 100.0% 7.6.5.2 印字包材 实用量+ 损耗量+ 本批结余量 衡算公式(%)= ×100% 上批结余量+ 本批领用量 物料衡算范围:100.0% 7.6.6 清场:岗位操作人员每批生产结束将包装后的合格产品统计数量，填写入库单寄放 于成品常温库;报废包材清点数量待一日生产结束后在质量监督员的监督下，统一销毁并 记录;撤去本批生产状态标志及相关生产记录等。更换品种时剩余包材核对数量填写退库单退库保存。每日生产结束清洁设备、设施、容器具及厂房、地面;检查配电。由工序负责人和质量监督员检查确认合格后，质量监督员签发清场合格证。 7.7成品收率:每批生产应对成品最终收率进行计算，超过收率范围须分析原因。 入库成品量(瓶) 收率(%)= ×100% 理论批量(瓶) 收率合格范围:90.0%,100.0%。 页号:16/18 文件名称:氯化钠注射液工艺规程 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 8. 中间产品质量标准 8.1 STP—02204 06《氯化钠注射液中间产品质量标准》 检验项目 内控标准 含量 含氯化钠应为0.875%,0.930%(g/ml) pH值 5.5,6.5 9. 成品质量标准 9.1 成品质量标准(依据《中国药典》2010年版二部、STP—02304 06《氯化钠注射液质量标准》) 项 目 法定标准 内控标准 性 状 为无色澄明液体，味微咸。 为无色澄明液体，味微咸。 鉴 别 应呈正反应 应呈正反应 检 查 含 量 含氯化钠应为0.850%,0.950%(g/ml) 含氯化钠应为0.860%,0.940%(g/ml) P H 应为4.5,7.0 应为4.8,6.7 重 金 属 不得过千万分之三 不得过千万分之三 渗透压摩尔浓应为260,320mOsmol/Kg 应为262,318mOsmol/Kg 度 无菌 应符合规定 应符合规定 可见异物 应符合规定 应符合规定 装量 应符合规定 应符合规定 最低装量 应符合规定 应符合规定 标示量为100ml或100ml以上的每1ml中标示量为100ml或100ml以上的每1ml中不溶性微粒 含10um及10um以上的微粒不得过25粒，含10um及10um以上的微粒不得过25粒， 含25um及25um以上的颗粒不得过3粒。 含25um及25um以上的颗粒不得过3粒。 细菌内毒素 每1ml中含内毒素的量应不得过0.50EU 每1ml中含内毒素的量应不得过0.25EU 页号:17/18 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 10. 劳动组织与岗位定员 班 组 工 种 I线定员 J线定员 浓 配 2 2 配 制 稀 配 2 2 中间体 化验员 2 上 瓶 4 4 洗灌封 洗灌封 4 4 码 瓶 码 瓶 4 4 灭 菌 灭 菌 3 卸 瓶 卸 瓶 3 3 灯 检 灯 检 13 13 标 签 室 2 贴签机 2 2 折 箱 1 1 印箱批号 1 1 包 装 赋码 1 1 封 箱 2 2 装 箱 4 4 入 库 2 2 空 调 空 调 3 机 修、电工 机 修、电工 7 制 水 制 水 3 空 压 空 压 3 打 码 1 洗 衣 2 领 料 3 卫 生 3 门 厅 1 机动人员 7 工段长 1 统计员 1 技术员 2 主任助理 2 主 任 1 合 计 137人 页号:18/18 编号及修订号:STP—03007 11 复印号: 11.文件变更表 [变更记载及原因] 变更原因、依据及变更内容 修订号 执行日期 新制定。 00 2007年2月28日 补充细化内容。 01 2007年3月9日 企业名称变更，丰原药业股份有限公司(固镇塑瓶生02 2007年10月1日 产区)变更为丰原药业股份有限公司(固镇生产区)。 分发部门变更。 03 2008年5月1日 灭菌工艺变更为:117?、35分钟、F?12。 04 2009年3月24日 0 产品有效期变更:由24个月变更为36个月。 05 2010年1月1日 依据《中国药典》2010年版，检验依据变更。 06 2010年10月1日 企业名称变更，丰原药业股份有限公司(固镇生产区) 变更为丰原淮海制药有限公司; 07 2011年4月1日 依据《药品生产质量管理》(2010修订)的要求 增加、修订内容。 文件变更;增加文件变更表。 08 2011年11月20日 发放部门:“总经理、副总经理”变更“总经办”。 09 2012年9月1日 车间名称变更，引用文件变更。 10 2012年12月1日 车间定岗定编变更。 11 2014年4月10日 12. 附件 12.1包材样稿 12.2批生产记录样稿