真性红细胞增多症
真性红细胞增多症(polycythemia vera ,PV)是一种原因未明的造血干细胞克隆性疾病,属骨髓增殖性疾病范畴。临床以红细胞数及容量显著增多为特点,出现多血质及高黏滞血症所致的表现,常伴脾大。PV起病隐袭,进展缓慢,晚期可发生各种转化。PV的发病机制尚未阐明,但已知红细胞生成素(EPO)和发病无关,其血清EPO水平降低或低至无法检测。
基本概述 真性红细胞增多症是一种克隆性干细胞疾病,以全血容量增多,血粘度增高及脾肿大为主要表现。多见于老年人。
血液
骨髓
疾病检查
临床表现 患者多为中年或老年,男性多于女性。起病缓慢,可在病变若干年后才出现症状。有的在偶然查血时才被发现。临床表现的主要病理生理基础是血(红细胞)总容量增多,血液粘滞度增高,导致全身各脏器血流缓慢和组织缺血。早期可出现头痛、眩晕、疲乏、耳鸣、眼花、健忘等类似神经官能症症状。以后有肢端麻木与刺痛、多汗、视力障碍、皮肤瘙痒及消化性溃疡症状。本病嗜碱粒细胞也增多,嗜碱颗粒富有组胺,大量释放刺激胃腺壁细胞,可导致消化性溃疡,刺激皮肤有明显瘙痒症。由于血管充血,内膜损伤,以及血小板第3因子减少、血块回缩不良等原因,可有出血倾向。在血管性症状方面,约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。当血流显著缓慢尤其伴有血小板增多时,可有血栓形成、梗塞或静脉炎。血栓形成最常见于四肢、脑及冠状血管。严重的神经系统表现有瘫痪等脑血管损伤引起的症状。 患者皮肤和粘膜显著红紫,尤以面颊、唇、舌、耳、鼻炎、颈部和上肢末端(指趾及大小鱼际)为甚。眼结合膜显著充血。统计
显示约有79.9%患者肝肿大,部分系因充血所致,大多为轻度,后期可导致肝硬变,称Mosse综合征。87.8%患者有脾大,大多较明显,可发生脾梗塞,引起脾周围炎。
病史及症状 ⑴ 病史提问:注意起病缓急,是否有血栓形成及出血病史,是否伴有神经系统症状。是否有长期高原居住史。有无心肺疾病及肿瘤病史。
(2)临床表现 一、症状:1、血管与神经系统症状:
因血容量增多,血液粘滞度增高,导致全身各脏器血流缓慢和组织缺血。早期可出现头痛、眩晕、疲乏、耳鸣、眼花、健忘等类似神经症症状。重者复视、视力模糊。
2、血栓形成、栓塞或静脉炎:
当血流显著缓慢,尤其伴有血小板增多时,可有血栓形成和梗死。血栓形成最常见于四肢、肠系膜、脑及冠状血管。严重时出现瘫痪症状。
3、出血倾向:
由于血管充血、内膜损伤以及血小板第 3 因子减少、血块回缩不良等原因,可有出血倾向。最常见于皮肤淤斑、牙龈出血,有时可见创伤或手术后出血不止。
4、皮肤瘙痒及消化性溃疡:
本病嗜碱性粒细胞也增多,嗜碱颗粒富有组胺,大量释放刺激胃腺壁细胞,可导致消化性溃疡,剌激皮肤有明显瘙痒。
5、高尿酸血症可产生继发性痛风、肾结石及肾功能损害。
6、约半数病例有高血压。合并高血压而脾不大称为Gaisbock 综合征。
二、体征皮肤和粘膜显著红紫,尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端 ( 指趾及大鱼际 ) 为甚。眼结合膜显著充血。约2/3患者常有肝大,大多为轻度。后期可导致肝硬化,称为 Mosse 综合征。患者多有脾大,大多较明显,可发生脾梗死,引起脾周围炎。
病因病机 综合20年来发表的20多篇临床报道来看,本病的病因主要有嗜酒和恣食肥甘等。其主要病机为“血瘀”,而导致血瘀的因素,痰湿偏盛,与热搏结,化燥灼津,以致血行不畅,脉络受阻而成瘀血。
1、肝火 肝气郁结,肝阳上亢,血受熏灼,凝结瘀塞,津液亏耗不能载血运行;肝郁化火,火灼津液致瘀证,肝热与血瘀互结而成。
2、热毒 热毒火邪,蕴伏营血,阳明热盛,弥漫三焦,津液被劫,营阴受损,肝风内动,导致气血两燔之候。
本病在人群中的发病率约为5/100万,较常见于男性(大约是1.4:1).诊断时的平均年龄是60岁,范围为15到90岁,但儿童罕见;5%的病人发病时不足40岁. 骨髓有时显得正常,但大多呈现细胞增生,这种增生涉及到所有骨髓成分并取代了骨髓脂肪.红细胞,粒细胞和血小板的产生和更新都加快.巨核细胞增多可形成团块.90%以上的病人骨髓中无铁,即使未放过血的也是如此.通过对X染色体连锁的6-磷酸葡萄糖脱氢酶位点杂合子的女性真红患者的研究,发现红细胞,粒细胞和血小板都具有G6PD的同工酶,这支持了本病克隆起源于多能干细胞水平的观点.但这种增殖的起因尚不清楚.最终,大约25%病人的红细胞的寿命缩短,而且不能相应地增加红细胞造血,而出现贫血和骨髓纤维化.于是在脾,肝以及其他具有产生血细胞潜力的部位均出现骨髓外的造血。
本病的病因和发病机理仍不清楚。红系增生并非缺氧引起,红细胞寿命也正常。研究证明真红是一种异常克隆增殖性疾患所引起。正常人血细胞中含有两种葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的同功酶,即A型和B型,但真红的患者的红、粒细胞和血小板中仅有A型一种。这种异常克隆增殖有以下特点:①从单一细胞起源,持续增生;②异常克隆抑制正常克隆,晚期正常克隆消失;③异常克隆具有细胞遗传的不稳定性,临床可见真红转化为急性白血病。
主要的病理生理基础是红细胞过度增生引起全血容量增多和血粘滞度增高,导致全身血管扩张和血流缓慢,引起血管和神经系统的症状。由于血粘滞度增加,血流缓慢,血小板增多,可引起血管栓塞,而以静脉血栓较多见。出血系由于血管扩张充血、血管内皮损伤和血小板功能异常引起。
体检发现 面部、手、足、结膜充血或轻度紫绀,呈醉酒状;30%病人有血压升高及肝脏肿大;75%以上有脾肿大;偶有骨骼压痛。皮肤粘膜可见瘀点或瘀斑。
辅助检查 血象:血红蛋白≥180g/L(男),≥170g/L(女 );红细胞计数≥6.5×1012/L(男),≥6.0×1012/L(女)。白细胞计数>12.0×109/L(无发热及感染)。血小板计数>400×109/L。
骨髓象:增生明显活跃,粒、红及巨核细胞系均增生,以红系增生显著。
红细胞容量增加:51Cr标记红细胞法:男>39ml/kg,女>27ml/kg。
红细胞压积增高:男性≥55%,女性≥50%。
中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高>100(无发热及感染)。
动脉血氧饱和度正常(≥92%)。血清维生素B12增高(>666pmol/L)
(一)血象红细胞数大多在700-1000万/mm3,血红蛋白在180-240g/L
血红细胞 真性红细胞增多症 真性红细胞增多症
,红细胞压积为55-80%,红细胞形态多数正常或有轻度大小不一,偶见幼红细胞。有明显出血或多次放血者,红细胞可为低色素、小细胞性。白细胞数在部分病例轻度升高,粒细胞核左移,偶见中、晚幼粒细胞。粒细胞碱性磷酸酶活性增高。半数患者血小板增多达45-100万/mm3,个别更高,可见巨型血小板,偶见巨核细胞碎片。少数病例有血小板聚集、粘附功能不佳,血小板第3因子活力降低。 (二)骨髓象增生活跃或明显活跃,粒、红、巨核系细胞尤以幼红细胞为甚。粒系中以中性晚幼及杆状核细胞多见。巨核细胞增多,形态较大。骨髓外铁和铁粒细胞减少或消失。骨髓切片显示三系细胞增生,脂肪细胞被造血细胞代替。合并骨髓纤维化时网状纤维增加。
(三)血容量及理化特性用核素标记法测定红细胞容量增多(正常值男性36ml/kg,女性32ml/kg),为重要的实验诊断依据。全血容量增加,血浆容量正常。血液比重高达1.070-1.080。血粘滞度为正常值的5-8倍。血沉缓慢。动脉血氧饱和度正常。
(四)动脉血氧饱和度正常范围。但由于粒细胞和血小板计数均增高,动脉血氧应及时测定,否则造成假阳性的低氧血症。
(五)其他染色体异常为26%,非整倍体最为常见,可见到C组附加染色体。血清维生素B12及未饱和B12结合力及尿酸测定均增高。大部分患者血及尿中组胺升高。部分患者溶菌酶活性升高。结合的血清运铁蛋白偏低。伴有血小板增多的患者血钾可升高。血浆及尿中的红细胞生成素均减少或缺如。
鉴别诊断 应与高原性红细胞增多症、严重心肺疾病、异常血红蛋白病;某些肿瘤(肾上腺样瘤、肝癌、肾癌等)、囊肿和血管异常引起的继发性红细胞增多症鉴别。
诊断要点:
1.临床有多血症表现。
①皮肤、黏膜呈绛红色,尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。
②脾肿大。
③高血压,或病程中有过血栓形成。
2.血红蛋白测定及红细胞计数明显增加。
①血红蛋白:男性>180g/L、女性>170g/L;
②红细胞计数:男性>6.5X10^12几、女性>6.0X10^12/L。
3.红细胞压积增高:男性≥0.54;女性≥0.50。
4.无感染及其他原因而白细胞计数多次>11.0X10^9几。
5.血小板计数多次大于300X10^9/L。
6.骨髓象示增生明显活跃,粒、红与巨核细胞系均增生,尤以红系细胞为显著。
7.能除外继发性红细胞增多症,特别是由于心肺功能不全,肾、肝、小脑及妇科肿瘤等所致者。此外病史中要注意有无嗜烟癣,是否居位高原地区,有无遗传性疾病等。
鉴别诊断:
凡血细胞比容大于54%的任何男性和大于49%的女性都必须考虑到真红。由于本病是全骨髓增生,因而凡是外周血中三种血液成分均增多,脾大而又没有继发性红细胞增多症证据的病人,该病的诊断始能确立。其诊断
见表130-2。 由于血细胞比容是每单位容量全血中循环的红细胞数的百分比,可因血浆容量的减少而增大。因此红细胞增多症确切诊断应是以红细胞容量为基础。当用放射性铬(51铬)标记的红细胞进行测定时,男性的红细胞容量大于36ml/kg(正常为28。3±2。8ml/kg),女性的大于32ml/kg(正常为25。4±2。6ml/kg)为不正常。在相对(假性)红细胞增多症时(即应激性红细胞增多症,Gaisbock综合征),红细胞容量正常,其红细胞比容的增大是由于血浆容积减少而造成的。当确定了红细胞增多以后,就应寻找引起红细胞增多的其他原因(见表130-3)。常遇到继发性红细胞增多症,可发生于肺部疾患,碳氧血红蛋白(HbCO)水平增高而发生的嗜烟者红细胞增多症,以及肿瘤产生使红细胞生成的物质。鉴别诊断所需的化验已列于表130-4,检查的步骤则见图130-1。如果动脉血红蛋白氧浓度<92%,组织缺氧就可能为红细胞增多症的基础。白细胞碱性磷酸酶(LAP)积分是一种嗜中性粒细胞酶的组织化学染色的检查方法。75%的真性红细胞增多症的病人LAP增高,而其他原因引起的红细胞增多的病人则通常是正常的。不过,因为发热,感染或炎症也能使其升高,只有在没有这些刺激存在时,才能据以肯定真性红细胞增多症。尿
见镜下血尿。肾脏超声波扫描,或CT则可发现引起继发性红细胞增多症的肾脏损害。P50(血红蛋白达到50%饱和度的氧分压)可测定血红蛋白对氧的亲和力,因此可用以排除高亲和力血红蛋白引起的红细胞增多症。
真性红细胞增多症的病人血清中红细胞生成素的水平是低或测不出。而低氧所致红细胞增多症血清中红细胞生成素的水平增高;在肿瘤伴随的红细胞增多时则正常或增高。真性红细胞增多症患者的骨髓在培养体系中不需要加入红细胞生成素,有自发性形成红细胞系集落的能力。与此相反,正常人或继发性红细胞增多症的病人,在骨髓红细胞系集落培养时,培养体系中则需添加红细胞生成素。
真性红细胞增多症在化验方面还可能出现其他的异常结果:≥30%患者出现高尿酸血症和高尿酸尿,血小板的功能发生异常;维生素B12以及B12结合力常增高。
治疗原则 治疗目的是尽快使血容量及红细胞容量接近正常,抑制骨髓造血功能,从而缓解病情,减少并发症。
由于只有真性红细胞增多症是红细胞增多症中唯一适用骨髓抑制疗法的疾病,因而正确诊断是至关重要的。治疗必须根据年龄,性别,身体状况,临床表现以及血液病学检查结果予以个别处理。 静脉放血是所有治疗措施中的一个组成部分,而且也许是唯一必要的疗法。它是育龄妇女和<40岁病人选用的疗法,因为它不会诱发畸变而且可以消除血容量过多的症状。开始时每隔一天放血300~500ml,直到红细胞比容达45%。老年以及患有心或脑血管疾病的患者行此术时要更为小心(即每次200~300ml,每周2次)。红细胞比容一旦正常,可每月检查一次,如红细胞比容>45%,即放血。在做紧急手术之前必须先充分进行放血,使红细胞比容降到正常水平。如必要,可用类晶体溶液或胶体溶液来维持血管内的容量。
骨髓抑制疗法适用于血小板数>1X106/μl,由于脏器肿大而感不适,有血栓形成,代谢亢进,难以控制的瘙痒者和年老,或者伴有心血管疾病而不能耐受放血的病人。
32磷治疗成功率为80%~90%。缓解可持续6个月至数年。此疗法易耐受,而且控制病情后较少需随访。然而32磷可能提高急性白血病的转化率,因此要慎重选择病人(例如最好用于年过70的病人)。放血使病人红细胞比容正常(40%~45%)后,经静脉给予32磷,剂量为2。7mCi/m2,总量达到或不超过5mCi。此剂量通常可使血小板数和红细胞比容在4~8周里恢复正常。如果未能控制可再次给予32磷,且可将剂量加大。若在治疗的第一年里如3次注射后仍无效,就应采用放血或羟基脲治疗。