红细胞疾病诊疗常规

红细胞疾病诊疗常规 1、 符合再障诊断(重型再障-?型全国会议，1987): ?、临床症状:发热急，贫血进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。 ?、血象:除血红蛋白下降较快外，须具备以下2项或2项以上: 9网织红细胞<1%，绝对值<15×10/L。 9白细胞明显减少，中性粒细胞<0.5×10/L。 9血小板<20×10/L。 ?、骨髓象: ?、多部位增生减低，三系细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃， 须有淋巴细胞增多。 ?、骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。 2、 重型再障-?型: 慢性再障病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同。 3、 初诊时检查常规: ?、血液分析1+WBC分类。 ?、尿常规+8项。 ?、大便常规+潜血。 ?、骨髓多部位(还包括胸骨)穿刺细胞学检查。 ?、骨髓活检。 ?、Hams试验。 ?、尿ROUS试验。 ?、ABO血型。 ?、HLA配型。 ?、血淋巴细胞免疫标志分析(T、B细胞亚群)。 ?、免疫球蛋白定量。 ?、血清蛋白电泳。 ?、病毒学检查:HBsAG、HCV-Ab、CMV-Ab。 ?、咽拭子、尿、大便的细菌、霉菌培养+药敏。 ?、心电图。 ?、胸片。 ?、其他检查根据具体情况而定。 4、 常规处理: ?、避免接触一些可能的原因及诱因，如化疗、放疗、毒物等。 ?、输血:详见输血节。如准备骨髓移植尽量减少输血。 ?、全身用1/2000洗必泰液洗浴后住层流床，房间消毒。 ?、进出病人房间及与患者接触的人均需用肥皂充分洗手，用1/2000洗必泰液泡 手。 ?、患者饮食应刚煮熟或蒸熟后食用，避免生菜或凉菜等。 ?、口服肠道消毒药: u 制霉菌素 50万 Tid。 灭滴灵 0.2 Tid。 黄连素 0.3 Tid。 ?、洗必泰液、碘伏液、制霉菌素液 交替嗽口。 ?、便后用高锰酸钾液清洗外阴、肛门，用碘仿油膏涂抹肛门。 5、 治疗: ?、 治疗方法选择: SAA 有HLA相合的供者 CSA+康力龙+GM-CSF(3月) BMT 无效 有效 ATG/ALG 继续治疗3-6月 停药复发 CSA+ ATG+性激素 ?、 雄性激素的用法及注意事项: 康力龙 2mg Tid po 。 血胆红素>2mg或ALT高于正常值的2倍，停康力龙。 治疗3个月有效，继续上述剂量至血细胞平台期，维持1个月后逐渐减少剂量。 ?、CSA的用法: CSA开始剂量3mg/kg/d，分2次口服。如血肌酐不超过治疗前的50%，逐步增 加此剂量至7mg/kg/d，如超过治疗前的50%，逐渐减量，如Cr>2mg/L停药 观察。 治疗3个月有效者继续此剂量至血细胞达平台期，维持1个月后逐渐减 量至停药，减量期为2-6个月。 ?、 ATG/ALG的用法: ?、ATG的剂量:马ATG 15-40mg/kg/d×8-10d。 猪ATG 15-20mg/kg/d×8-10d。 兔ATG 5-10mg/kg/d×8-10d。 ?、10%葡萄糖酸钙 10ml iv 小壶 用ATG前半小时。 氟美松 5mg iv 小壶 用ATG前半小 时。 非那根 25mg im 用ATG前半小时。 ?、0.9% NS 500ml / iv gtt CI 12h, ATG/ALG / ?、用药期间注意事项: 血压及其他过敏反应:用药前后各1次。 血液分析1+WBC分类:每日1次。 尿常规:qod 。 生化(11):每周2次。 ?、治疗后有效者，4个月可换一种动物制剂用1疗程。 三、 溶血性贫血 1、 溶血性贫血患者初诊检查常规: ?、血液分析1+WBC分类。 ?、尿常规+8项。 ?、大便常规+潜血。 ?、骨髓细胞形态，分类计数，血片红细胞形态。 ?、生化(11)。 ?、尿ROUS试验。 ?、Coombs试验。 ?、急性溶血者:血浆游离血红蛋白测定。 高铁血红素白蛋白测定。 ?、详细病史及体检。 2、 溶血性贫血的溶血证据: ?、血红蛋白降低、红细胞降低。 ?、网织红细胞绝对值计数升高>3%。网红绝对值=网织(%)×患者红细胞计数。 ?、血片红细胞形态:可见球形、椭圆形、靶形、盔形、碎裂、口形等红细胞。 ?、骨髓幼红细胞增多。 ?、大便、尿中尿胆原升高。 ?、血间接胆红素升高。 ?、血管内溶血:尿潜血阳性、尿Rous试验阳性、学游离血红蛋白升高、血高铁 血红素白蛋白试验阳性。 3、 血红蛋白尿的原因: ?、阵发性睡眠性血红蛋白尿。 ?、G6PD缺乏症(服药或蚕豆后)。 ?、ABO血型不合输血。 ?、输入污染或陈旧血。 ?、阵发性冷性血红蛋白尿。 ?、冷凝集素综合征。 ?、微血管病性溶血性贫血:TTP、DIC、HUS、恶性高血压、急进性肾炎、转移 癌、海绵状血管瘤、肾移植排斥、结节性动脉周围炎、Gener’s肉芽肿。 ?、行军性血红蛋白尿。 ?、人工心脏瓣膜、主动脉瘤、严重主动脉反流、主动脉窦破裂。 ?、严重烧伤、感染、生物毒素、妊娠。 ?、化学毒物或药物、砷、铜、氯、二性霉素B等。 4、 Coombs试验阳性，无血红蛋白尿的原因: ?、冷凝集素综合征。 ?、继发性免疫性贫血:SLE、CLL、淋巴瘤、药物、感染、血型不合者。 ?、Evans’综合征。 ?、特发性自身免疫性溶血性贫血。 5、 Coombs试验阴性，红细胞形态改变者: ?、球形红细胞>20%:遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血。 ?、椭圆形红细胞>25%:遗传性椭圆形红细胞增多症。 ?、靶形红细胞>5%:地中海贫血、HbE病、HbC病。 ?、镰形红细胞增多:镰形红细胞性贫血。 ?、口形红细胞>5%:遗传性口形红细胞增多症。骨胱甘肽缺乏症、地中海贫血、 SLE、传染性单核细胞增多症、心肌缺血、心肌缺血、心衰、癌、肺部感染等 多种疾病。 ?、棘形红细胞:先天性无β脂蛋白血症、严重肝病、VitE缺乏、遗传性棘红细胞 增多症。 ?、其他形态或碎裂红细胞增多>2%、血管病性贫血。 6、 Coombs试验阴性，红细胞形态无特殊改变、无血红蛋白尿病 史、无明显病因者: ?、阵发性血红蛋白尿症。 ?、G6PD缺乏症。 ?、自身免疫性溶血性贫血。(极少数) ?、丙酮酸激酶缺乏症。 ?、其他酶缺乏症、血红蛋白病。 四、 出血性疾病 (一)、概述 出血现象在局部组织受损伤时，没有止血障碍也可以出现，相反也可以作为止血障碍的临床表现。因此，临床医师在遇到出血现象时，必须详细询问病史、体检，再加凝血系统实验室检查，便可以得到正确的诊断与治疗。一般应注意下述几点: 1、 病史: ?、出血量与出血持续的时间。 ?、既往是否有同样的出血史，家族中有无同样的出血倾向，迅速判断是遗传性，还是获得性出血。但注意无家族史不能否定遗传性。有局部组织损伤，也不能否定有止血障碍。对外科创伤，特别是拔牙时止血状态对判断止血功能是很重要的。对既往出血史(如出血量、持续时间)的客观估计是极其必要的。 ?、出血的表现及特征:一般血小板异常引起的出血，在受伤后马上开始止血，一旦止血后一般很少发生再出血。凝血因子异常引起的出血为迟发性，止血后数小时至数日可能再出血。 ?、是否服用过药物:如阿司匹林类、肝素、口服抗凝剂及饮酒等。 ?、体检所见瘀点、瘀斑可能为血小板或血管异常的特征;深部组织的血肿、肌肉内血肿及关节腔出血可能为遗传性凝血因子异常。有原发疾病又有全身出血倾向应考虑DIC的可能。 2、 实验室检查: 实验室检查可以帮助临床诊断，也可以观察治疗效果。常规检查包括如下: ?、GAL(凝血、抗凝与纤溶)系列检查:包括PT(凝血酶原时间)、KPTT(活化的部分凝血活酶时间)、TT(凝血酶时间)、因子?、因子?、因子?、因子?、AT-?定量、优球蛋白溶解时间等。通过此项实验对外源、内源系统、因子?、抗凝系统、纤溶系统有基本估计。 ?、血友病类检查:包括PT、KPTT、?:C、?R:Ag、?:C/?R:Ag、?:C抗体定量、因子?、因子?抗体定量、因子?(SOS)及抗体定量。 通过此项实验可以诊断血友病A、B及C。是否有抗体对血友病A、B的治疗有指导意义。诊断抗凝物质增多引起的出血如产后产生因子?及因子?抗体增多引起的出血。von Willebrand病(血管性假血友病)的诊断及血友病A、B，携带者的诊断:血友病A携带者?:C/?R:Ag的比值<0.5，血友病B携带者因子?活性<50%. ?、von Willebrand病分型肯定实验:包括出血时间、?R:Ag Laurell二次免疫电泳、血小板聚集功能(Ristocetin、ADP、Adrenalin、Collagen)。 von Willebrand病分型: ?型:V-WF量在1-30%.为常染色体显形遗传。 ?型:V-WF量正常，而功能异常。?R:Ag Laurell二次免疫电泳异常。 为常染色体显形遗传。 ?型:为重症型，为常染色体隐形遗传，V-WF严重缺损( <1%)。 von Willebrand病血小板聚集功能:显示特异对Ristocetin异常，而ADP、 Adrenalin、Collagen正常。 ?、AT-?疾病检查:Laurell一次、二次免疫电泳检查AT-?的量与质的问题。可以诊断先天性的AT-?缺乏症及异常症。 ?、DIC检查:3P试验、乙醇胶试验、纤维蛋白肽B、PT、KPTT、TT、AT-?、DIC时大量凝血因子消耗，AT-?也同时消耗，因此，PT、KPTT、TT均延长，AT-?定量下降。 3P试验:为鱼精蛋白付凝实验，即FDP-纤维蛋白单体的定性实验。DIC时出现此复合物，鱼精蛋白可使此复合物解离，离析出的纤维蛋白单体随即形成纤维蛋白丝胶冻状物，称为付凝现象。按其胶冻状物出现多少，大致可以测知血液中FDP含量。但3P试验阴性，不能否定DIC的诊断。 乙醇胶试验:其试验原理、方法与3P实验基本相同。乙醇可使FDP与纤维蛋白单体 分离，使纤维蛋白单体互相聚合成胶状凝固。 纤维蛋白肽B:DIC早期，纤维蛋白原在凝血酶的作用下，先降解出纤维蛋白肽A, 再析出纤维蛋白肽B，最后形成纤维蛋白。纤维蛋白肽B可被β-Z酰萘酚凝集而产生沉淀。DIC早期，由于纤维蛋白肽B增加，本实验可呈阳性。 ?、使用肝素实验室监测:包括PT、KPTT、AT-?定量。肝素影响PT、KPTT，但影响KPTT延长更显著，一般维持在正常的2-2.5倍。如AT-?量过低，肝素治疗效果差。DIC时往往AT-?消耗，因此检查AT-?后先提高AT-?水平，再使用肝素，肝素才能发挥更好的效果。 ?、血小板抗体:酶标法查PAIgG, 作为ITP参考诊断。 ?、血小板聚集功能:(ADP、Adrenalin、Collagen、Ristocetin、Thrombin)诊断von Willebrand病、血小板无力症及某些药物对血小板聚集功能的影响。 ?、抗Gp?b/?a自身抗体检查:酶标法。通过此项检查及血小板聚集功能检查和出血时间检查，可以确诊血小板无力症，也有助于ITP的诊断。 ?、血友病携带者，产前DNA诊断。 ?、蛋白C、蛋白S检查:Laurell一次、二次免疫电泳法。 通过上述常规实验室检查可以诊断血友病A、B及携带者，von Willebrand病、ITP、血小板无力症、AT-?疾病、遗传性凝血因子缺乏症、抗凝物质增多引起的出血、DIC及蛋白C、蛋白S异常引起的疾病。对临床出血性疾病、血栓病有指导、治疗的意义，对抗凝疗法有监测意义。 (二)、血小板异常 1、 血小板量的异常: ? 、血小板减少症(thrombcytopenia): ?、分类:可分为产生低下和末梢破坏增加，通过骨髓巨核细胞及形态检查可以鉴别。血小板产生低下见于再生障碍性贫血、再生不良性贫血、癌浸润、骨髓纤维化、药物、放射线对骨髓的破坏、病毒感染、维生素B、叶酸、铁的缺乏、周期性血小板减少症、发12 作性夜间血红蛋白尿等。血小板破坏增多的疾病有感染、特别是菌血症、结核、各种药物、脾功能亢进、全身性红斑狼疮、溶血性贫血、ITP、大量出血后输注大量库存血等。 1010 ?、一般治疗:一般血小板数在50×10/L以上无出血倾向，血小板在20×10/L以上，无凝血因子异常，一般也无严重的自发性出血倾向。血小板减少的患者避免外伤，受伤时要及时治疗，避免肌肉注射，影响血小板功能的药物要避免使用。中等以上的血小板减少的病例，术前要输注血小板。高度血小板减少的病人要避免刷牙，硬的食物，及灌肠等。 ?、血小板的输注:由血小板高度减少引起的严重出血，或大手术前预防性输血，再障或白血病等慢性血小板减少引起的预防性输血但末梢血小板破坏明显的疾病如ITP、DIC等，输注血小板无效，相反会恶化原有疾病，在这种情况下，不危及生命一般不输注血小板。 A、输入的血小板寿命受采集血小板的时间及受者的条件(感染、肝脾肿大、发 热)及既往有无输血史的影响。 B、反复长期输注血小板时选用多数无选择性混合血小板，比用同一个人的血小 板好。同胞或近亲的血小板可能HLA相近，效果更好。 11C、从未输注过血小板的患者，一般输入10血小板，血小板提高10× 1021110/L/m(无选择供血者1单位500ml含有10血小板)。 10D、一般首次输注血小板，应提高到50×10/L计算，效果不好的应用HLA相合 的血小板。 E、输注1小时后测定血小板数，以后每日追踪观察输入血小板的半衰期(一般 4日左右)，可以估计有无自身抗体的出现及供者血小板的有效性。 ?、疾病的治疗: A、ITP:ITP的诊断应除外一切可能引起血小板减少的原因后才能考虑。可分 为急性和慢性ITP。其中急性ITP多见于儿童，其特征为:血小板急性下降; 发病前有病毒感染;1-2个月内自愈，一般不需治疗。慢性ITP一般在20-50 岁成人发病表现为慢性经过;女性多见;一般无自限性，需要治疗，临床常 见为慢性ITP。患者具有自身抗体，一般为IgG，少数为IgM，自身抗体与 血小板膜糖蛋白GP?b/?a、?b相结合。脾脏巨噬细胞上的Fc受体与结合 与血小板上的自身抗体的Fc部分相结合，巨噬细胞吞食、消化血小板。因 此血小板在脾脏受破坏，血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞代偿性增生。临床 80%可见皮肤粘膜紫斑，鼻衄、口腔内出血性水泡(Bullae)及其他出血倾 向，偶见脑出血。出血过多可引起贫血。一般骨髓检查巨核细胞正常或增加， 7其他正常。无脾肿大。PaIgG检查一般正常在10-20ng/10以下。末梢血片 中有巨大血小板，无破碎红细胞。PaIgG增高，进一步检查抗核抗体以除外 SLE，再除外急性ITP，以及药物性因素后基本可以确诊。但PaIgG对ITP 9并不是特异性的。治疗:一般用强的松1.5mg/kg/d，血小板数达100×10/L 后逐渐减量。如急速再发或激素效果不佳或激素依赖时可考虑摘脾，手术时 应注意有无副脾。摘脾后20%的患者仍有血小板减少，应继续单用强的松或 合用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等。丙种球蛋白400mg/kg/d连续5日静脉点滴。 需手术时术前输血小板，输大量丙种球蛋白，甲基强的松龙1g/d连续3日 后减量。少数患者可以自愈，所以慢性ITP的治疗需要耐心、长期治疗。 B、继发性免疫性血小板减少症与脾功能亢进:SLE、慢性淋巴细胞性白血病、 恶性淋巴瘤可继发免疫性血小板减少，治疗同ITP，另外还要治疗原发病。 摘脾只限于血小板减少引起的难于控制的出血。 C、输血后紫斑:大量输血或体外循环后可出现血小板急剧减少，一般持续3-5 日，如临床需要可输注血小板。输血后紫斑大部分在输血后1周于PIA1阴 性女性出现。一般为自限性。输血小板及皮质激素治疗无效。必要时全血交 换。 D、药物性血小板减少:明确投药开始与血小板减少出现的时间，与停药后血小 板数恢复的时间关系。一般分为药物抑制血小板的产生或免疫破坏血小 板过多。停用一切药物，等待血小板恢复后，每一次试用一种药物。 E、TTP:见于年轻患者，为一种少见的伴有微血管病性溶血性贫血、血小板减 少、发热、肾损害、神经系统损害的疾病。治疗:血浆置换+抗血小板聚集 剂治疗如潘生丁200-600mg/d，阿司匹林等，中分子右旋糖酐500ml ivgtt Bid连用2周。还可用强的松、VCR、脾切除等。 9 ?、血小板增多症(thrombcytosis):血小板>100×10/L以上易出血及血栓形成。一 般在摘脾后(通常为一过性)、骨髓增生性疾患、铁缺乏、败血症等可见。是否需要治疗没 有明确的指标。去除血小板采用单采法可以迅速降低血小板，但也易引起反跳，宜事先注射 2氮芥0.4mg/kg 1次，经过10-12日血小板下降到容许的水平。马利兰2mg/m/d或瘤可宁 0.1mg/kg/d需要3周才能下降。 2、 血小板质的异常: 包括血小板先天性遗传性功能障碍及获得性血小板功能障碍。获得性血小板 功能障碍 要治疗原发病。 血小板无力症:Glanzmann’s thrombastbenia(GT)为出血时间显著延长，血小板聚集功能异常，血小板膜糖蛋白GP?b及?a缺损(?型)及减少(?型)的常染色体隐性遗传性疾病。诊断为查出血时间、血小板聚集功能(Collagen、Adrenlin、ADP、Ristocetin)、血块收缩不良、血小板膜糖蛋白GP?b及?a(酶标法)即可成立。治疗:出血严重时输血小板。 (三)、凝血因子异常 1、 遗传性凝血因子异常: ?、 血友病: 血友病为伴性染色体隐性遗传性先天性出血性疾病。缺乏凝血因子?、?分别为血 友病A、血友病B。可分为重型(1%以下)、中型(1-5%)、轻型(5-25%)。血友病A 的发病率为血友病B的5倍。 ?、临床表现:血友病的出血症状以深部组织出血为特征，即关节腔内、肌肉内出 血，皮下血肿，消化道出血，颅内出血，秘尿系统出血等，但最多见于关节出 血，尤以膝关节，足关节，肘关节多见。反复在同一关节内出血引起关节破坏， 以致关节变形，活动障碍，强直。肌肉出血常见于腰大肌，影响骨关节活动， 伴出血可引起下腹部疼痛。皮下血肿要注意下颌部至颈部的皮下出血，血肿易 蔓延，并压迫气管。应及时给予充分的治疗。颅内出血发病率低，但危及生命， 易发生于婴儿及有抗体的患者。无外伤史，但有头痛、呕吐等症状应首先考虑。 临床出血症状与因子活性划分的病型相吻合。重型从婴儿时期开始出血;轻中 型患者到成年才有严重的出血。;有因子抗体的患者即使轻度的外伤也会引起 严重的出血，难于治疗。在拔牙或外科手术前要进行充分的补充治疗。 ?、实验室检查:PT正常，KPTT异常，因子?或?活性下降，血友病A?R:Ag正 常(单个因子下降)，凝血因子抗体的检查等。 ?、携带者的诊断:理论上携带者的诊断，凝血因子活性为50%，但实际上仍为 20-130%。血友病A的携带者?:C/?R:Ag<0.5。血友病B靠凝血因子活性诊 断。但近年2/3的血友病A及1/3的血友病B的家系可以用RFLPS的基因分析， 以5%以下的危险率来诊断携带者。 ?、治疗: UUU血友病A:因子?浓缩制剂:输前用0.9%NS 100ml稀释(产品分50、100、200、 UU300、400包装，上海生物制品研究所)，每分钟60滴左右。1小时内输完。每输入 U1因子?/kg，可提高血循环中因子?水平2%。根据因子?的生物学半衰期，在临 床使用时一般间隔8-12小时输一次。手术时大手术当天一般提高到100%，小手术 80%，拔牙40%的因子?水平。 0冷沉淀物:冷沉淀物是指新鲜冷冻血浆于4C融化时形成的不溶解物。该沉淀 物富含因子?、von Willebrand因子和纤维蛋白原，可通过离心分离，再悬浮下小 0量血浆中(10ml)冷冻，存于-20C(或更低)，可达1年以上。成分:因子?/ von UWillebrand因子(约80-100 /袋，占血浆中原有量的40-70%)、纤维蛋白原(约 U200-250ng/袋)、因子?(约75 /袋)、纤维连结蛋白(FN，20-50%的蛋白含量)、 免疫球蛋白(IgG、IgM)、白蛋白等。 DDAVP:是一种合成的天然抗利尿激素(ADH)，精氨酸血管抑制素的类似物。当 DDAVP达0.3-0.4ug/kg(总量达20ug以上)时，血浆中的因子?和von Willebrand 因子水平上升2-10倍(平均3-4倍)。可以静脉或皮下给药，还有适用于家庭治疗的滴鼻剂(每筒150ug)。DDAVP的作用是使因子?从生物合成库里释放出来，适用于轻型血友病，1次单量使用。一般输注后反应峰在30-60分钟，半衰期与其他血液制品相同。DDAVP副作用较少:包括面部潮红、头痛、恶心、腹痛、心动过数。偶有血压升高或降低，少见和必须注意的是血钠过低引起的水中毒。高龄病人使用时需注意。应监测血压、钠、尿排出量，避免低钠血症的发生。 重组因子?:用重组DNA技术生产，由肾脏细胞(BHK)或卵巢细胞(CHO)产生。 因子?抗体问题:使用因子?之前，确认有无抗体存在。血友病A中约有10%的患者存在因子?抗体，对一般的治疗效果差，治疗时必须加大因子?治疗量或使用凝血酶原复合物。 新鲜血或血浆:重症血友病A的患者输注1000ml新鲜冷冻血浆，因子?活性升高到20%，经过10小时的逐渐下降。但输入300ml冷沉淀或10ml干燥浓缩剂溶解物，因子?活性升高至60%，经过10-15小时，下降到治疗前水平。 U血友病B:凝血酶原复合物(?、?、?、?):一般10-20/kg，每间隔24小时。 UU输因子?1/kg，可提高血循环中因子?水平1%。当大量重复使用时，如75/kg 3-4次以上，有血栓形成的危险，偶发DIC及心肌梗塞。 高纯度的因子?:主要含因子?，通过免疫亲合法制成或其他色谱法生产。含有少量甚至不含有血栓形成性物质。 血或血浆:血友病B的患者在手术当天，大手术提高到75%，小手术提高到60%，拔牙提高到30%。 血友病B患者在出血后要及时治疗，避免外伤。最好能进行家庭治疗，患者本人或家属学会因子?或因子?的输注(包括使用量和方法)，可以减少后遗症的形成。 ?、 von Willebrand病:为伴常染色体显形遗传性疾病。分为?型、?型、?型。 ?、临床表现:主要以皮肤、粘膜出血为主，出血比较轻，反复出血。多见于鼻衄、 皮下出血、月经过多，偶见消化道出血，而血友病患者的关节腔出血、颅内出 血除?型外极少见。拔牙时止血困难往往为von Willebrand病的初发症状， 要进行详细的检查及处理。 ?、实验室检查:BT延长，PT、TT正常，KPTT轻-中度延长。血小板聚集功能: Ristocetin异常而ADP、Adrenalin、Collagen正常。?:C活性低下。?R: Ag<30%(?型)，或正常但二次Lauvell免疫电泳异常(?型)，<1%为?型。 ?、治疗:因子?制剂(含有von Willebrand因子)可用，而因子?冻干浓缩剂 不含von Willebrand因子不宜用;DDAVP剂量及注意事项见血友病A治疗有关 部分。DDAVP可以从血管内皮细胞释放von Willebrand因子，对von Willebrand 病?型和?A型一般80%的病人有效，?型一般无效。大多数人认为?B型和血 小板型von Willebrand病不使用DDAVP，因为DDAVP能诱导血小板聚集和血小 板减少;血浆:10-15ml/kg/d。 ?、 其他凝血因子异常:血友病A、B及von Willebrand病占遗传性出血性疾病的90%以上。其他的先天性凝血因子缺乏症如?因子缺乏不引起出血，而引起血栓。??因子缺乏可引起出生时脐带出血不止，青年人颅内出血易与蛛网膜下腔出血混同，诊断后给予补充相应的凝血因子。一般其他的凝血因子缺乏给予血浆治疗。 2、 后天获得性凝血因子异常: 先天性遗传性凝血因子缺乏一般为单个因子的缺乏，而后天获得性凝血因子 异常为复合因子缺乏。 ?、Vit K 缺乏症:缺乏维生素K会出现凝血因子?、?、?、?的低下，并出现出血 倾向。一般见于吸收不良综合征;正常肠道菌群失调，不能进食者，肝病等。估计 维生素K依赖因子活性以PT为准。 治疗:维生素K:非经口给予，严重肝病患者无效。 血浆:首次给予15-20ml/kg，以后每间隔8-12小时给予1/3的量。 凝血酶原复合物: ?、伴随肝脏疾病引起的凝血障碍:严重的肝脏疾病可以引起复合因子下降(?、?、 ?、?、?、?、?)治疗一般给予新鲜冷冻血浆，伴有纤溶亢进给予抗纤溶药物。 但一般在严重肝病时不能使用凝血酶原复合物(易引起血栓)。 ?、DIC(disseminated intravascular coagulation):见有关章节。 DIC肝素治疗:先测AT-?。DIC时AT-?消耗，过低，肝素不能发挥作用，必须先 补充AT-?制剂后用肝素。用肝素时监测PT、KPTT。但KPTT延长比PT更准确。一般KPTT 维持在正常的2-2.5倍。使用低分子肝素(分子量6000)效果更好，低分子肝素主要作 用于抗F?a，作用时间持久，不加重已有出血倾向的患者的出血。AT-?+低分子肝素治 疗，用KPTT监测，维持正常的2-2.5倍。 ?、 原发性纤维蛋白溶解现象: 见于肝脏疾病与前列腺癌。FDP增高是诊断不可少的，但也见于DIC。诊断不清时先用肝 素治疗，如酰溶现象不能控制，可用抗酰溶药物治疗:6-EACA首次5g(静脉1小时，或 口服)。每隔1小时投1g共8次。一日总量不超过30g。 ?、循环中抗凝物质增多: ?、怀孕时可产生?、?因子抗体。 ?、SLE。产生狼疮抗凝物质，因子?、?、?、?a、von Willebrand因子抗体。 ?、药物。狼疮抗凝物质(冬眠灵、普鲁卡因酰胺)、?因子制剂、??因子制剂。 ?、异常蛋白血症。 ?、恶性肿瘤(淋巴肉瘤、淋巴细胞性白血病)。von Willebrand因子抗体、各种 凝 血因子抗体。 ?、正常人。成年人和老年人也产生凝血因子抗体。 ?、先天性凝血因子缺乏症治疗后产生相对应的抗体。如血友病A、B，?、?? 缺乏症，von Willebrand病，其他因子缺乏症等产生相应的抗体。 ?、使用肝素时。 ?、尿毒症。 以上抗凝物质一般不引起临床严重出血，治疗原发疾病，但可发生严重出血，一 般按有血友病抗体的血友病治疗，如加大因子?治疗量或输注凝血酶原复合物。 (四)、紫癜 血小板数量正常，凝血系统检查未见异常，血小板功能未见异常的紫癜患者应考虑以 下疾病: ?、老年性紫斑。 ?、单纯性紫斑。 ?、感染性紫斑(脑膜炎菌血症、病毒感染、Watershouse-Frideriehsen征候群)。 ?、栓塞症。 ?、巨球蛋白血症。 ?、淀粉样变性。 ?、过敏性紫斑(Schonlein-Henoch紫斑、药物引起的紫斑)。 ?、Cushing征候群。 ?、遗传性出血性毛细血管扩张症。 ?、自身红细胞过敏症。 ?、败血症。 治疗:治疗原发病。 (五)、蛋白C与蛋白S 活化的?因子和凝血酶被AT-?破坏。血管内皮细胞存在阻碍活化的?因子和凝血酶生成的蛋白C系统。凝血过程中产生的凝血酶与血管内皮细胞上的凝血酶受体Thrombomodulin结合(Thrombomodulin-凝血酶、APC)，APC把蛋白S作为受体与血小板、血管内皮细胞结合，使?a、?a分解失活，阻碍凝血过程。 1、 蛋白C蛋白S的生理: 蛋白C是在肝脏合成的Vit K依赖蛋白，分子量为62000。它用一根低分子量L锁和一根高分子量H锁构成。H锁的末端存在活化肽，凝血酶及蛇毒蛋白酶分解此肽，蛋白C 2+被活化，活化的蛋白C通过血小板及血管内皮细胞的磷脂及Ca结合，分解?a、?a，阻碍凝血酶的生成。 蛋白S在肝脏合成，分子量为8-4000的Vit K依赖蛋白。蛋白S的作用为活化APC在血小板及血管内皮细胞上的受体，而起辅助作用，明显提高APC的分解?a、?a的作用的同时，还促进APC与凝血活酶复合体的失活。血液中的蛋白S60%以补体系统抑制因子C4b结合蛋白质(C4bp)的复合体的形式存在。游离的40%蛋白S作为APC的辅助因子而起作用，复合型抑制游离型。游离型蛋白S的低下影响蛋白S活性的低下。 2、 蛋白C蛋白S的异常: ?、 先天性蛋白C缺乏症: 蛋白C遗传因子在第2染色体上，为显形遗传，发病率与血友病A等同，约为15000人中1人，杂合子为30-60%，纯盒子<10%，杂盒子从青春期至青壮年出现浅表性静脉血栓症，深部静脉血栓症，肺栓塞等多发性反复性血栓症，纯合子易发生微循环血栓，发生DIC样症状及皮肤坏死。 ?、 先天性蛋白S缺乏症: 蛋白S遗传因子在第3染色体上，为显形遗传，杂合子为20-50%，纯合子<5%大部分患者具有中等水平的抗原，但蛋白S活性很低，而蛋白S的构造没有问题。正常血浆中蛋白S游离型与C4bp的复合型等量，但先天性蛋白S缺乏症患者大部分为复合型。 ?、后天获得性缺乏症: Vit K 缺乏:由双香豆素等口服抗凝剂，胆道梗阻引起的胆汁分泌不足使Vit K吸收不良，抗菌素引起的肠道菌群失调的患者会合成异常的蛋白C，肝细胞损害(肝硬化、传染性肝炎、中毒性肝炎引起Vit K利用下降。 DIC:感染、白血病、肿瘤等原因引起的DIC，消耗性减少蛋白C与蛋白S。 其他:肝脏疾病时因蛋白C、S在其产生，故会下降。蛋白S的活性在怀孕、口服避孕药、SLE等下降。下降原因为游离蛋白S的下降。 诊断:结合临床、病史及实验室检查诊断。 蛋白C免疫电泳(Laurell法):正常值ug/ml。 蛋白S免疫电泳(Laurell法1次、2次):分离游离型(易移动)、复合型(难移动)。 (六)、抗凝疗法 1、 概述: 是否使用抗凝疗法要权衡抗凝药物引起的出血的危险和不抗凝引起的血栓或栓塞的危险性。下面列举抗凝疗法的禁忌的患者，是否用抗凝疗法要结合临床症状。快速起作用的肝素疗法在有监视条件下，能用硫酸鱼精蛋白中和的情况下为首选。 绝对禁忌 相对禁忌 活动性消化性溃疡 重症高血压，止血障碍 血友病 肝脏疾病 重症出血 肾脏疾病 非陈旧性脑梗塞 抗凝疗法不能充分监视 脑出血 怀孕(主要针对双香豆素) 2、 肝素: ?、肝素的作用:肝素为酸性粘多糖体生物制剂，分子量在4000-40000之间，平均15000。肝素在消化道不吸收，即刻起效必须注射。半衰期为1小时。它具有抗凝作用和抗血栓作用，抗凝作用通过AT-?起作用。因此肝素对静脉血栓及肺栓塞具有预防作用和治疗作用。肝素在网状内皮系统，特别是在肝脏代谢，经肾排出。因肝素为生物制剂，个体差异较大，为防止出血及其他副作用，肝素监测是必须的。 ?、肝素的适应症:DIC的治疗(消耗性低凝期的出血避免使用肝素)。 深部静脉血栓，肺栓塞的预防和治疗。 合用于心肌梗塞时的抗血小板药物。 体外循环时的抗凝药物。 先天性AT-?缺乏患者怀孕时的抗凝药物。 透析中的抗凝剂。 ?、肝素与AT-?的关系:肝素的抗凝作用是通过AT-?起作用。无AT-?，肝素不起作用。肝素与AT-?形成复合体的同时，使凝血因子失活。只有AT-?，凝血酶的失活需要时间;而有肝素+ AT-?，凝血酶的失活为即刻性。 ?、肝素的使用及监测:肝素的使用方式有静脉滴注(包括持续和间断静脉滴注)、皮下注射两种方式。持续静脉滴注出血合并症最少，肝素监测的情况下，最易调整。 UUU 肝素标准治疗:50001次静脉滴注后1日10000 -20000持续静脉滴注。根据这个方法80%的患者进入肝素治疗域(KPTT时间延长1.5-2.5倍)，剩余20%肝素过量引起出血或过少引起血栓或再恶化。要定期查KPTT，以调整肝素用量。治疗首选肝素的持续静脉滴 U注，但作为预防用药常皮下肝素50001日2-3次。肝素治疗监测:PT、KPTT(正常40秒)。KPTT维持在1.5-2.5倍之内肝素对KPTT比PT敏感。 低分子肝素(2000-10000，平均5000):分子量比普通肝素小，而且生物活性也不同。低分子肝素抗F?a作用强。 U 肝素的副作用:出血、急性可逆性血小板减少、过敏(有过敏史先皮试，用1000肝素皮试)、长期使用脱发及骨质疏松，动脉血栓。 ?、解毒作用:一般情况下使用肝素后4小时，肝素从血浆中完全消失。比这还需要紧 急中和肝素时，使用硫酸鱼精蛋白。1mg的硫酸鱼精蛋白中和1mg的肝素。与时间有关，刚 U使用完肝素时100肝素用1mg硫酸鱼精蛋白中和;30分钟后同样量的肝素只用0.5mg硫酸鱼精蛋白中和就够。中和效果用投药后的KPTT值追查。因为硫酸鱼精蛋白本身也具有抗凝作用，因此偏低估计必需量。一般不使用100mg以上。 3、 双香豆素类: ?、药理:阻碍Vit K依赖因子?、?、?、?。作用缓慢，易从消化道吸收，因此口服华发令半衰期为35小时，快速抗凝时选用肝素。华发令10-15mg/d，3-5日后2-15mg/d维持。双羟基香豆素第1日300mg，第2日200mg，维持量25-150mg/d。用PT监测，一般维持在1.5-2倍，维持量1日1次服总量，稳定后2周监测1次PT。双香豆素类药物可以通过胎盘，可以导致胎儿及新生儿致死性出血、畸形。 ?、副作用: 主要为出血。术后出血、外伤后出血、消化性溃疡出血、癌出血。过量的药物引起出血外的副作用极少见，可见皮肤坏死、皮炎、新生儿畸形、疼痛性紫色趾征候群。因有胎儿畸形，怀孕妇女及准备怀孕者勿服用。 ?、解毒作用:?、Vit K1 25mg 静脉。(50mgVit K1 静脉后6-12小时)正常。(与抗凝药量无关)。静脉输入要缓慢，每分钟不超过5mg，注意不要导致低血压。 ?、如果严重危及生命给予凝血酶原复合物(?、?、?、?)。 ?严重时停用药，PT逐渐恢复正常。 (七)、其他 1、 血友病类疾病凝血检查: 血友病类疾病凝血检查报告 姓名 性别 年龄 住院号 诊断 正常对照 患者 PT KPTT ?:C ?R:Ag ?:C/?R:Ag ?:C抗体定量 ? ?抗体定量 ?(SOS) 北京大学人民医院血液病研究所 出凝血室 年 月 日 报告者: 2、 von Willebrand病分型肯定试验: von Willebrand病分型肯定试验 姓名 性别 年龄 住院号 诊断 正常对照 患者 Bleeding time ?R:Ag Laurell 图形 二次免疫电泳 横向矩离 聚集剂 最终浓度 PRP PAG(1) PAG(5) PAG(M) T(M) θ %? Ristocetin 1.4mg/ml ADP 2uM/ml Adrenalin 1ug/ml Collagen 10ug/ml 北京大学人民医院血液病研究所 出凝血室 年 月 日 报告者: 3、 GAL(凝血、抗凝与纤溶)系列实验: GAL(凝血、抗凝与纤溶)系列实验 正常对照 患者 PT KPTT TT ? ? ? ?? AT-? Euglcbulin lysis time 北京大学人民医院血液病研究所 出凝血室 年 月 日 报告者: