[doc] 继发性甲旁亢的治疗对策

[doc] 继发性甲旁亢的治疗对策 继发性甲旁亢的治疗对策 8 因此.若有各种原因引起PTH下降.就有骨的 吸收,生成与矿化的障碍.就有发生ABD的基础. 引起ABD发生的主要原因有(也即引起PTH 降低的主要原因):早年.主要是透析相关的铝中毒, 铝在骨骼中的沉着.在矿化前沿阻碍骨的矿化和新 骨形成.铝对抗PTH,抑制PTH的分泌,使骨的改 建,生成受阻.晚近.已证实了很多非铝的致病因 素:(I)老年人;(2)糖尿病;(3)含钙制剂与高钙透 析液;(4)活性维生素D制剂的过度应用;(5)铁的 聚集;(6)EPO的应用;(7)长期高镁血症;(8)氟 中毒;(9)酸中毒;(10)糖皮质激素的应用等. 目前临床上也发现一部分患者血清P,rH正常 或轻度升高,也发生了ABD.这是因为:尿毒症的 部分患者存在着骨组织对PTH刺激作用的抵抗;或 骨组织内PTH受体的下调;或某些促进成骨的细胞 因子的缺乏,如IGF一1,IL一6等.即使有正常或 相对增高的PTH水平,但骨对PTH有抵抗.不足以 维持正常骨的转运,ABD就悄然发生. 22ABD诊断的思路 刨伤性方法:骨活检,是确诊ABD的金指标 非创伤性方法:第一步:寻找或排除与铝有关的 骨病:(1)是否服铝制剂,检测透析用水中铝含量; (2)测血铝:多次>200vglL.有助诊断;<200g/ L_做DFO试验;(3)铝中毒相关症候.第二步:(1) 寻找非铝性ABD的有关因素(上述10个主要原 因);(2)测血清PTH:<65pg/m1.有助于低运转型 骨病诊断;>200pg/ml:骨形成速率高,高转运型骨 — real— otP~tgraduatesofMedicine.May2002.Vol25.No5 病可能大;>450Pg/m1.高转运型骨病;65,200 pg/ml,不确定;(3)骨钙素(osteocalein.骨钙蛋白 BGP):它直接反映成骨细胞活性与骨的转运状态 (但需结合肾功能).CRF患者BGP均升高.低运 转型骨病::暂正常值8倍左右.高转运型骨病:可达 正常值的40倍;(4)总AKP,骨AKP也反映成骨细 胞的活性.三型骨病均可有不同程度的增高,但在 高转运型骨病中AKP明显增高,低运转型骨病中, 尤其是AB】)一般不增高 2.3ABD的防治(1)祛除引起ABD的铝性或非 铝性高危匮l素;(2)纠正钙,磷代谢紊乱:?控制高血 磷:限制饮食中磷的摄入;磷结合剂的应用(碳酸钙, 醋酸钙,Reaagel等);增加磷的排出.改进透析方式. 使用双乙娄:乙基膜(diethylaminoethylDEAE膜),? 适当补充钙剂,调节透析液钙的浓度.以避免高钙血 症;(3)避免过度抑制PTH,合理应用维生素D制 剂;(4)严格掌握甲状旁腺切除指征,避免手术切除 过多的甲状旁腺;(5)肾移植后合理应用或适当注意 减少激素片j量. 3混合型肾性骨病 是指既有I型的原固,又有?型的原因;既有I 型的病理改变.又有?型病理改变.治疗也要从两 个方面综合考虑. 作者简介:汪{煜(】940)浙江鄞县』,.教授.中华医学台上海市肾 脏病学会副主委,从事肾脏病专业的医疗教学与研究工1乍.急,慢 性肾功能衰竭厦其井笈症和血液净化疗法为主垃方向. 收稿日期2fKl2—03—09 (编辑:姜杰新) 继发性甲旁亢的治疗对策 王笑云,-T.b彬 (南京医科大学第一I临床医学院.江苏南京210029) 中融分类号:R5821文献标识码:c文章编 号:1002—0764(2002)05—0008—03 肾性骨病是慢性肾功衰竭(CRF)的主要并发症 之一,几乎所有的CRF患者均有骨病存在.继发性 甲旁亢(sHPT)是主要原因之一.随着维持性透析 患者生存期的延长.SHPT成为突出的临床问题. 其发病机制包括(1)甲状旁腺激素(PTH)的过度合 成,分泌;(2)甲状旁腺增生,肥大.3O多年前 S1at.polskv和Bricker提出的”矫枉失衡”学说对解 释SHPT:殳病机制及治疗方面仍有一定的价值. 近十多年来对SHPT的细胞,分子水平研究丰富. 治疗手段乜多种,本文就治疗方面作简要介绍. 1限制磷的摄入…适当限制饮食中蛋白质含量 可明显减磷的摄入,但长期限制可造成负氮平衡. CRF患者每日至少摄入蛋白质10,1.2g/kg体质 量以维持足够的营养,其中含磷10,1.5g/d(约 匿堡垒壹2002年5月第25卷第5期 32,40mmol/d).血磷应控制在l4,2.4mmol/ L.中度CRF可单纯靠饮食限磷,多数晚期患者要用 磷结合剂. 磷结合剂在磷摄八<1.0g/d时疗效佳,>2.0 g/d效果明显下降,过量会引起低磷血症,磷缺失, 骨软化常用磷结合剂有:(1)含铝磷结合剂:80年 代常用,有骨和中枢神经毒性,现仅用于服含Ca的 磷结台剂无效或少数有反应的患者;(2)含Ca磷结 合剂:严重高磷血症患者不用.以免Ca,P乘积过高 引起软组织钙化.副作用有高钙血症,便秘,腹泻, 消化不良,腹痛,消化道出血,心律失常等?碳酸 钙:含元索钙40%,可同时纠正酸中毒.较常用,? 醋酸钙(结磷钙):含元素钙25%.效果优于碳酸钙, ?酮酸(开同):含酮酸钙,副作用少. 新型磷结合剂有:(1)盐酸聚丙烯酰胺 polyallylaminehydmchI.r.de(RenageI),55g/d,轻一 中度降血磷,只用于单一治疗;(2)镧磷结合剂 (1anthanum—chloride—hydrate),组织吸收少.毒性 小,临床试验尚未得出结论;(3)4铁(1I1)磷结合剂 (既可补铁,又可结合磷)等,如葡萄聚糖铁(ferum), 麦芽糖铁有待临床资料的积累. 2补充钙钙摄八量为每日l0,l,5g元素Ca. 使血钙维持在9mg/dl以上,碳酸钙,醋酸钙较常 用,注意监测血钙,避免高钙血症钙尔奇D,凯思 立含非活性维生素D.不适用于CRF患者. 3维生素D治疗给药指征:(1)iPTH>正常 值的5,6倍,常规用;(2)iPTH为正常的3,5倍且 动态增高时,用小剂量;(3)iPTH为正常值的2,3 倍时,可不用.免发生低转运性骨病;(4)儿童 CRF;(5)低血钙,骨痛,肌病,高AKP等. 剂型评估:(1)1.25(OH),D(calcitriol,罗盖全) 可促进呖道ca的吸收,在mRNA水平抑制PTH分 泌,抑制甲状旁腺细胞增生.改善纤维性骨炎,副作 用为高钙血症.?口服:开始025,l00g/d,◎ 口服冲击疗法:适用于中,重度SHPT患者.腹透 病人每次给予1.25(OH)2D3l,3g,每周2次;血 透病人每周2,3次,最好夜间唾眠前肠道钙负荷最 低时给药对于PTH250,600pg/ml者,每次1, 2g;对于PTH500,1000pg/ml伴甲状旁腺增生 者,每次2,4tlg;PTH>l000pg/ml者,每次4,6 g.?静脉冲击疗法:适应症和用法同口服冲击疗 法.不经胃肠代谢.生物效应高,特别适用于HD患 者.其他:腹透患者可以腹腔内注射,皮下注射等; (2)1,a(OH)D:效力与罗盖全近似.需经肝脏25一 羟化酶的作用转化为1.25(OH)2,所需治疗剂 ? 9? 量为1.25(OH)zD3的50%,70%.半衰期长.有 肝病或使用某些药物时会降低疗效.注意事项:因 尿毒症病人维持正常的骨转化需较高的PTH水平, 所以PTH治疗的目标值应为正常人的2,3倍.定 期监测血Ca,P,AKP,iPTH,l,25(OH),D等.剂 量过大易导致低转运性骨病,疗效指标为症状消失. 血生化,:(线,骨组织学改善等.当出现下列情况 时,rl服活性维生索D仍不能控制PTH分泌,发生 l,25(0H)2D3治疗抵抗,原因:?对正常水平的1. 25(oH)2抵抗,甲状旁腺VDR表达减少,腺体越 大,越易抵抗,?尿毒症毒索的作用:如5磷酸吡 哆醛与Z.二醛,?RXR密度降低,使l,25(OH), 一 VDR与核RXR形成异二聚体减少从而影响 VDR与VDRE形成复合物.由于l,25(OH)2D可 上调VDR表达.对l,25(OH)2D3的抵抗导致VDR 数目进一步降低,因而形成恶性循环,?治疗不规 则,?高P血症可使Ca,P乘积增加导致转移性 钙化.也可降低罗盖全的疗效.?甲状旁腺CaR表 达减少. 近年有一些新型人工合成的活性维生索D问 世:(1)2:!一氧化钙二醇(OCT),动物试验表明与l, 25(OH)2相同的剂量时抑制PTH分泌,无高钙 血症副作用,但临床试验有部分患者发生高钙血症; (2)l9一去甲一l,25(OH)2D(paracalcito1):在 mRNA水平抑制PTH分泌和抑制甲状旁腺细胞增 生,无高钙,高磷血症副作用,但剂量偏大,相关临床 试验正在进行;(3)la(OH)2D2(doxercalcifero1):在 体内代谢产生l,25(OH)2D2和l,24S(OH)2.抑 制甲状旁腺细胞增生,是否抑制PTH分泌尚未清 楚,与l,25(OH)D对照的临床试验正在进行: 4CaR教动剂(calcimimetics)CaR激动剂能模仿 甚至增强胞外”对甲状旁腺细胞的作用,褥苯烷 基胺类化台物,以NPSR一467及NPSR一568为 代表.可快速(30min以内)降低血PTH,Ca浓度 并刺激降钙素分泌,抑制甲状旁腺组织增生,对肾性 骨病也有治疗作用.目前国外试用小量病人的口服 剂量为80,200rr培/次,发现的惟一副作用为一过 性低钙皿症l3J.因此本药可能将是治疗SHPT的 有效药物.我们也发现NPSR一568耐SHPT甲状 旁腺细胞PTH分泌明显抑制J. 5血液净化治疗血透时透析液Ca最好能处方透 析,对CP紊乱可一过性纠正,对PTH清除效差. 多数研究表明,血液透析滤过,血浆置换,血液灌流 对高PTH有一定疗效,但易反跳,不能替代药物. 6经皮乙醇注射(PELT)Fukagawa等提出:当 10? 至少一个甲状旁腺直径大于1cm或体积超过 0.5crn3时,1,25(OH)2冲击治疗不易抑制PTH 分泌.易发生1.25(oH)2D3抵抗.除甲状旁腺全切 加自身移植外,提出重复多次经皮乙醇注射(PEIT) 疗法.根据彩超计算增大的甲状旁腺体积来决定乙 醇用量,1周内于超声引导下注射3次乙醇,首次用 总量的70%,90%.已治疗600多例患者.所有患 者PTH降低明显.如PTH降低不明显,加用1,25 (OH)治疗,总有效率超过75%.也可加用 1.25(OH)2D3冲击或手术治疗.也有用1.25 (OH),D甲状旁腺内注射,既能抑制PTH分泌,也 能恢复病人对1,25(OH)2D3的治疗反应,治疗根据 可能是局部高浓度1.25(OH)直接的抑制作用 或上调VDR表达. 7手术治疗_5自60年代以来已确立其治疗地 位.手术:(1)次全切除:即4枚甲状旁腺切除 3枚,患者易复发(30%以上);(2)全切除:易出现术 后甲状旁腺功能减退;(3)全切除+前臂移植:日本 富永芳博等已有1000余例的成功手术经验.复发 率<5%,疗效得到国际公认. 手术适应症:(1)严重增高的IPTH>300pg/ m1.高AKP;(2)对内科治疗抵抗(如前所述治疗方 案),抵抗指征是:?高血钙(>l1.5mg/d1),?高 PTH(>5倍×正常值),?持续高AKP,?严重皮肤 瘙痒,骨痛,肌无力,?高磷血症,?异位钙化;(3)x 片骨骼呈纤维性骨炎,骨质疏松等;(4)ECT,彩超示 甲状旁腺肿大. 术前准备:(1)甲状旁腺定位诊断:颈部及胸骨 后的B超,ECT检查;(2)药物:无严重高钙血症者, 可用维生素D冲击治疗,合并铝中毒者用去铁敏5 , 15rag/(kg?周)7,10d;(3)术前心,肺功能. 手术程序要点:(1)必须仔细探查(含颈部血管 鞘,脂肪,甲状腺中隐藏的甲状旁腺组织),做到”真 全切.若有甲状旁腺组织漏切.则造成术后复发的 后患;(2)严防损伤喉返神经及严重出血;(3)术中要 冰冻切片病理证实切除的是甲状旁腺;(4)取昂小的 甲状旁腺中弥漫性增生的部分,切成lmm×lmm ×2mm的小片.种植20,30片于非透析血管瘘侧 前臂肌肉中. 术后处理要点:(1)补钙要充足,需静腑(及口服 补钙同时进行,以防术后”骨饥饿”至低钙抽搐;(2) 术后24h以后无肝素透析. 2002.Vol25.N0.5 手术井发症:(1)喉返神经损伤致声音嘶哑.严 重时吞咽困难,呼吸困难;(2)甲状旁腺功能减退; (3)移植物为新生物;(4)复发. 手术疗效:皮肤瘙痒,骨痛多在术后1周消失. 血IPTH在24h降至正常.AKP术后3个月逐步 下降. 作者与外科合作,于1996年在国内首先开展了 全切手术,至今已治疗了l1例,全部有效.长期随 访观察5?的患者,贫血,心肺功能脂质代谢均有改 善e[】]KidneyIat.199973(supp1):42—45 [2]FUKAGAWAM.TOM1NAGAY.K[TAOKAM.atMedical andsurgicslaspectsofhyperparalhytoldlm[】]KidneyInt. 1999.7:(sup#):65—69 【3]WADAM.NAGANONFURUYAY.eln(~IctmimeficNPS R一568prevenlsparathyroidhype~p]aslain均tswithseverp ~condatyhyperp~athymidism[】】KinkyInt,2000.57:50— 58. [4]王关云.王宁宁.胡建明.等对肾性甲旁亢患者甲状旁腺细咆 井功能的影?向[】]中华医学杂志.2001,10:1321一】323. [5]王关云.吴宏飞.胡建明,等甲状旁腺全切加前臂移植术治疗 维垃性I状旁腺功能亢进[】J中华医学杂志,1997.77(1-): 873 作者简升:王捷云(1941一).女.江苏宜』,.救授.博士生导师.研究 方向为肾衰竭防精. 收稿日期;20{12—04—05 (责任编辑:姜杰新)