地氯雷他定片的研究概述

地氯雷他定片的研究概述 河南城建学院生物工程系毕业论文 题目:地氯雷他定片的研究概述 系 别: 生 物 工 程 专 业: 生 物 工 程 姓 名: 李 慧 妹 学 号: 091407105 指导教师: 张 现 青 河 南 城 建 学 院 2011年05月20日 河南城建学院生物工程系毕业论文 目 录 摘 要 ............................................................ ? ABSTRACT .......................................................... ? 前 言 ............................................................ 1 地氯雷他定的概述 ............................................ 2 第一章 1.1 地氯雷他定简介 ......................................................................................... 2 1.2 地氯雷他定的作用 ..................................................................................... 2 1.2.1 药理学作用 ....................................................................................... 2 1.2.2毒理学作用 ........................................................................................ 3 1.3地氯雷他定的药代动力学 ........................................................................... 4 1.4 地氯雷他定的药物相互作用 ...................................................................... 4 1.5 使用地氯雷他定的注意事项 ...................................................................... 5 第二章 地氯雷他定溶出度的检验 ...................................... 6 2.1 检验 ..................................................................................................... 6 2.1.1 标准曲线的制备 ................................................................................ 6 2.1.2含量测定 ............................................................................................ 6 2.1.3含量均匀度 ........................................................................................ 6 2.1.4 溶出度测定 ....................................................................................... 6 2.2 分析............................................................................................................. 7 第三章 地氯雷他定在治疗慢性荨麻疹的应用 ............................ 8 3.1 敏迪简介 ..................................................................................................... 8 3.2 西替利嗪简介 ............................................................................................. 8 3.3. 氯雷他定简介 ............................................................................................ 9 3.4 氯雷他定药代动力学 .................................................................................. 9 3.5地氯雷他定与二代组胺药的比较 ............................................................... 9 3.5.1地氯雷他定与敏迪的疗效结果比较 .................................................. 9 3.5.2地氯雷他定与西替利嗪的比较 ........................................................ 10 3.5.3地氯雷他定与氯雷他定的比较 ........................................................ 10 3.6 结果........................................................................................................... 11 第四章 地氯雷他定片的展望 ......................................... 12 参 考 文 献 ....................................................... 15 河南城建学院生物工程系毕业论文 致 谢 ........................................................... 17 河南城建学院生物工程系毕业论文 摘 要 地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H受体，缓解过敏性鼻炎或慢1 性特发性荨麻疹的相关症状，具有强效、选择性的拮抗外周H受体1的作用，可治疗多种过敏性慢性疾病，主要有过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、复发性血管性水肿、异位性皮炎和慢性湿疹。 本文主要对地氯雷他定的研究状况和使用进行了论述，如药理学作用、毒理学作用和药代动力学，以及对其含量，含量均匀度和溶出度的检验方法。溶出度检验主要是对药品质量的控制和评价生产工艺的有效手段，反映药物在生物体内的吸收情况。本文简单论述了敏迪、西替利嗪和氯雷他定的药理学作用，它们都属于抗组胺类药物，可选择性地拮抗外周H受体，但在药代动力学方面与地氯雷他定存在一1 定差异。 在治疗慢性荨麻疹方面，将地氯雷他定与敏迪、西替利嗪和氯雷他定等进行比较，结果显示:地氯雷他定的疗效均高于第二代抗组胺药，不良反应均为一过性，这使得患者服用该药物后在很大程度上减少了生活困扰，比如服用后不出现头晕现象，有少例轻度嗜睡患者，未出现严重嗜睡情况。 根据目前研究，由于第二代抗组胺药具有心脏毒性作用，第三代抗组胺药逐渐打入市场，给第二代抗组胺药造成很大的压力，使第二代抗组胺药销售量和销售金额有下滑趋势，地氯雷他定虽问世较晚，但因其毒理学，药效均优于第二代抗组胺药，在今后市场具有广阔的发展空间。 关键词:地氯雷他定 抗组胺药 慢性荨麻疹 活性代谢物 i 河南城建学院生物工程系毕业论文 ABSTRACT As non-sedative Long-acting tricyclic antihistamine, desloratadine is the active metabolite of loratadine. With the function of being effectively and selectively antagonistic to peripheral H1 receptor, it is able to relief relevant symptoms of allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria through selectively antagonizing peripheral H1 receptor, thus it can treat a variety of chronic allergic diseases, including mainly allergic mainly allergic rhinitis, chronic urticaria, recurrent angioedema, atopic skin and chronic eczema. This paper mainly discusses the previous researches and the use of loratadine, such as its pharmacological effect, toxicological effects and pharmacokinetics and the test method for its contents, content uniformity and dissolution. Dissolution testing is a means mainly to control drug quality, evaluate production processes and figure out the absorption of the reaction drug. The paper briefly discusses the pharmacological action of Mitel, cetirizine and loratadine which belong to antihistamines. They all have the function of selectively antagonizing peripheral H1 receptor, but at the same time they have certain differences in pharmacokinetics. Compare desloratadine with Mitel, cetirizine and loratadine, etc, in the concern of treating chronic urticaria, the results show that the efficacy of desloratadine is higher than second-generation antihistamines, and the adverse reactions of desloratadine are transient, which enable patient to reduce the problems in life to a large extend after taking desloratadine, for example, patient will not have dizziness and patient with mild sleepiness will not have serious drowsiness after taking desloratadine. According to the current research, as the second-generation antihistamines toxic effect on heart, they are under great pressure as the third generation antihistamines gradually go into the market, and suffer a trend of decline in sales volume and sales amount.Although desloratadine appeared late, since its toxicology and drug effects are both superior than ii 河南城建学院生物工程系毕业论文 those of the second-generation antihistamines, it is expected to have a broad space for development in the future market. Keywords: desloratadine, antihistamines, chronic urticaria, active metabolite iii 河南城建学院生物工程系毕业论文 前 言 目前随着社会的快速发展，重轻工业越来越多，对环境的影响也越来越大，比如空气的含尘指数逐渐升高，臭氧层的破坏日趋严重，温室效应也随之严重;加上人们的生活水平不断的提高，在物质与饮食方面的要求也逐渐升高，工作压力也随之变大。综合多方面因素，导致患有各种疾病的人数在不断增加，其中以慢性疾病最为顽固，治愈后容易复发，所以人们对药物的需求也越来越多，本文主要是讲述了地氯雷他定与其他抗组胺药的区别和在治疗慢性荨麻疹的应用价值，以及在今后市场的发展趋势，是众多药物中疗效较为突出的抗组胺药。 抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物, 目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物，因其具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代抗组胺药物所取代，而部分第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用，如特非那丁(敏迪)、阿司米唑、西替利嗪等。非索非那丁、左旋西替利嗪、地氯雷他定等第三代抗组胺药物的问世为治疗慢性疾病带来了很好的发展前景。 地氯雷他定(Desloratadine )为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H受体，缓解过敏性鼻炎或慢1 性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果，该药物可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，地氯雷他定不易通过血脑屏障，适用于快速缓解过敏性鼻炎的相关症状，如打喷嚏、流鼻涕和鼻痒，鼻粘膜充血/鼻塞，以及眼痒、流泪和充血，腭痒及咳嗽，还可用于缓解慢性特发性荨麻疹的相关症状如瘙痒，并可减少荨麻疹的风团数量及大小，以及其他过敏性皮肤病的症状。 慢性荨麻疹(chronic urticaria)属自身免疫机制参与的过敏性皮肤疾病，因机体所产生自身抗体引发嗜碱性粒细胞脱颗粒，导致组胺释放和皮肤病变，是一种常见的皮肤病，其发病机理可以是免疫性的(最常见的IgE介导的，型变态反应)和非免疫性的。引发慢性荨麻疹的因素很多，包括物理、化学和生物等方面，发病时会造成局部水肿性的损害，常常越抓越痒，越抓越肿，发作次数从每天数次到数天一次不等。另外，慢性荨麻疹时常急性暴发，严重时可出现喉头水肿、胃肠型荨麻疹等严重类型，若不及时治疗，可危及生命。 1 河南城建学院生物工程系毕业论文 第一章 地氯雷他定的概述 1.1 地氯雷他定简介 地氯雷他定(Desloratadine)其化学名称为8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并-[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶，结构式分子式CHClN21919分子量310.83 ，是一种白色或类白色的非处方药物(即OTC)，用于快速缓解过敏性鼻炎的相关症状，如打喷嚏、流鼻涕和鼻痒，鼻粘膜充血/鼻塞，以及眼痒、流泪和充血，腭痒及咳嗽，还用于缓解慢性特发性荨麻疹的相关症状如瘙痒，并可减少荨麻疹风团的数量及大小，以及其他过敏性皮肤病的症状。 1.2 地氯雷他定的作用 1.2.1 药理学作用 地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H受体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关1 症状，具有强效、选择性的拮抗外周H受体的作用。 1 地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺及抗炎作用，可抑制组胺从人肥大细胞释放，不易通过血脑屏障，无中枢神经抑制作用，对酒精也无强化作用，因此对酒精引起的精神运动变化无异化(加强)作用，也没发现抗体胆碱作用，因此可选择性地阻断外周组胺H受体，包括:炎症细胞因子IL-4，IL-6,IL-8,IL-13的释1 放，重要的炎症趋化因子的释放，如RANTES(正常T细胞表达和分泌的活性调节因子)，多形核嗜中性细胞激活时产生的活性氧自由基，嗜酸必粒细胞粘附及趋化作用，粘附分子如选择蛋白P的表达，组胺、前列腺素PGD2、白三烯LTC4的IgE依赖性释放。动物模型中的急性过敏性支气管痉挛反应和过敏性咳嗽，在地氯雷他定20毫克/日x14日的多剂量的临床试验中，未发现有统计学或临床相关意义的心血管作用。在临床药理学试验中，服用地氯雷他定45毫克/日(临床剂量的9倍)x10日，未见QTc间期延长。地氯雷他定不易透过中枢神经系统，在推荐剂量5毫克/日下嗜睡反应发生率不超过安慰剂。临床试验中，即使在7.5 [12]毫克/日剂量下，地氯雷他定也不会影响智力操作性能。 2 河南城建学院生物工程系毕业论文 临床药理学试验中，地氯雷他定与酒同时服并不增加酒精所引起的行为能力的损害或嗜睡，无论单独服用还是与酒精同服，地氯雷他定组和安慰剂组在精神无能运动试验方面均无显著差别。在两项为期四周的对季节性过敏性鼻炎并发哮喘患者进行的临床试验中，地氯雷他定能有效缓解季节性过敏性鼻炎的症状 眼痒及烧灼感,流泪，充血,腭痒或耳痒)及哮喘(流涕、鼻塞、鼻痒及打喷嚏, 的症状(咳嗽、喘鸣及呼吸困难)，并能减少β受体激动剂的使用。地氯雷他定组和安慰剂组的第一秒用力呼气量(FEV1)均未改变。在对慢性特发性荨麻疹患者进行的临床试验中，服用药物1天后即可有效缓解瘙痒并减少荨麻疹的数量 [20]及大小。在各项试验中，地氯雷他定在24小时的服药间隔内能够维持疗效。服用地氯雷他定能够减少嗜睡对日间生活的影响，提高患者睡眠及日常生活质量。对过敏性鼻结膜炎患者的问卷调查表明，地氯雷他定片能够有效缓解季节性过敏性鼻炎患者的负担，能够显著改善症状所造成的日常不便。由氯雷他定的致癌性研究可以证明地氯雷他定也无可潜在的致癌作用。 1.2.2毒理学作用 地氯雷他定和氯雷他定的临床对比研究表明:在与地氯雷他定相当的暴露水平下，两者的毒理学表现在质和量上均无差别。对地氯雷他定所进行的常规临床前研究，包括安全性药理、重复给药毒性、遗传毒性和生殖毒性研究，其结果表明地氯雷他定对人无特别的危害。 急性毒性:大鼠经口给药剂量达250mg/kg时出现死亡(按AUC计算，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为临床推荐日口服剂量的120倍)，小鼠经口给药LD50为353mg/kg(按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的290倍)。猴经口给药剂量达250mg/kg(按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的810倍)时，未出现死亡。 生殖毒性:地氯雷他定经口给剂量达24mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服液剂量下AUC的130倍)时，对雌性大鼠生育能力无影响;经口给药剂量为12mg/kg日(地氯雷他定的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的45倍)时，出现雌鼠受孕率下降、雄鼠精子数减少、精子活力降低和睾丸组织学改变，表明雄性大鼠生育力降低;经口给药剂量为3mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的8倍)时，对大鼠生育力无影响。 3 河南城建学院生物工程系毕业论文 地氯雷他定经口给药时，剂量分别达48和60mg/kg/日(地氯雷他定达到及其代谢物的暴露分别约为临床日推荐口服剂量下AUC的210和230倍)时，大鼠和家兔未见致畸作用。雌性大鼠给药剂量为24mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的120倍)时，可见植入前丢失率增 日(地氯雷他定及其代谢物的暴加、植入数和胚胎数减少:给药剂量为9mg/kg/ 露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的50倍)或以上时，可见仔鼠体重减轻和翻正反射减慢，给药剂量为3mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的7倍)时，对仔鼠发育无影响。但目前尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，因为动物生殖试验并不总能预测人的反应，除非 [23]确实需要，在怀孕期间不应使用该药物。 致癌性:通过地氯雷他定的研究，对其潜在致癌性进行了评估，小鼠和大鼠分别连续经口给予地氯雷他定18个月和2年，雄性小鼠给药剂量达40mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的3倍)时，肝细胞瘤(包括腺瘤和癌)的发生率明显高于对照组。雄性大鼠给药剂量为10mg/kg/日，雌性和雄性大鼠给药剂量为25mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的30倍)时，肝细胞瘤发生率显著升 [23,24]高，但不足以地氯雷他定长期给药的临床相关性。 1.3地氯雷他定的药代动力学 经临床研究，地氯雷他定在口服后30分钟可测得其血浆浓度，约3小时后可被良好吸收并达最高血药浓度，终末半衰期约为27小时，其蓄积程度与其半衰期(约27小时)及每日一次的服药间隔一致。该药物的生物利用率在5mg-20mg范围内与剂量成正比，可与血浆蛋白中等程度结合(83%,87%)。每日1次口服5mg-20mg连服14天，未见临床相关意义的药物蓄积。尚未确立地氯雷他定代谢对酶的依赖性，因而不完全排除其与其他药物间的相互作用，与CYP3A4及CYP2D6的特异性抑制剂的体内试验表明，这些酶在地氯雷他定的代谢中并不重要，地氯雷他定不抑制CYP3A4及CYP2D6 [24]而且也不是P-糖蛋白的底物或抑制剂。 1.4 地氯雷他定的药物相互作用 资料显示地氯雷他定与酮康唑、红霉素、阿奇霉素、氟西汀和西米替丁等多 4 河南城建学院生物工程系毕业论文 剂量药物相互作用时血浆浓度未出现有临床相关意义的改变。由于地氯雷他定的代谢酶尚未确定，因此与其他药物的相互作用尚不能完全排除，在一项服用7.5毫克地氯雷他定的单剂量研究中，食物(高脂肪、高热量早餐)对地氯 [24]雷他定的分布无影响。 1.5 使用地氯雷他定的注意事项 因为抗组胺药能清除或减轻皮肤对所有变应原的阳性反应，所以在进行任何皮肤过敏性试验前48小时，应停止使用地氯雷他定;肝损伤、膀胱颈阻塞、尿道张力过强、前列腺肥大、青光眼患者服药后血药浓度会增加，所以在使用时应该减量，如果较为严重者应该慎用。 一般出现逾量中毒时,如患者清醒可予催吐，可用生理盐水洗胃,并给予活性炭吸附药物，也可考虑用盐类泻药(硫酸钠)以阻止药物在肠道吸收，血液透析不能使地氯雷他定片消除,而腹膜透析能否消除地氯雷他定片尚未明确。 5 河南城建学院生物工程系毕业论文 第二章 地氯雷他定溶出度的检验 2.1 检验方法 2.1.1 标准曲线的制备 - 1盐酸溶液配精密称取干燥至恒重的地氯雷他定对照品适量,用0.1mol?L -1制成浓度为400mg?L的储备液;精密吸取储备液0.1、0.2、 0.5、1.0、2.0、 - 12.5、3.0ml,置50ml量瓶中,分别用0.1mol?L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,得 -1- 浓度为 0.8、1.6、4.0、8.0、16.0、20.0、24.0 mg?L的系列溶液,以0.1mol?L1[1][2]盐酸溶液为空白,照紫外分光光度法,于282nm波长处测定其吸收度;以吸收 - 4度与药物浓度作线性回归,得方程: A=0.032C-117×10,r=0.9999(n=7),表明地 - 1氯雷他定在0.8,24.0mg?L浓度范围与吸收度呈良好的线性关系。 2.1.2含量测定 取地氯雷他定片20片,精密称定,计算平均片重,将药片研成细粉;再精密称 - 1取适量(约相当于地氯雷他5mg),置50ml量瓶中,加0.1mol? L盐酸溶液适量, - 1超声5min使溶解完全,再加0.1mol?L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,过滤;精密 - 1量取续滤液5ml置25ml量瓶中,加0.1mol?L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,以 - 10.1mol?L盐酸溶液为空白,照紫外分光光度法,于282nm处测定吸收度值A,代入回归方程,计算药物的百分标示含量。 2.1.3含量均匀度 - 1取地氯雷他定片1片,置50ml量瓶中，加0.1mo?L盐酸溶液适量,超声处 - 1理,使地氯雷他定溶解,再加0.1mo?L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,过滤;精密 - 1量取续滤液5ml置25ml量瓶中,加0.1mol?L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,以 - 10.1mol?L盐酸溶液为空白,照紫外分光光度法,于282nm处测定吸收度值A,代入回归方程,计算药物的含量均匀度。 2.1.4 溶出度测定 [4]- 1[2]照溶出度测定法,以0.1mol?L盐酸溶液250ml为溶出介质,转速为 - 150r?min,水浴温度为(37?0.5)?,分别于2、5、8、10、12、15、18、20、25、 6 河南城建学院生物工程系毕业论文 30、40min取溶出液2ml(随即补充同温度空白介质2ml),经微孔滤膜过滤;取续 - 1滤液,待冷至室温,以0.1 mol?L盐酸溶液为空白,于282nm处测定吸收度值A ,代入回归方程,计算不同时间地氯雷他定片的累积溶出百分率。 2.2 分析 片剂溶出度是指药片在规定的介质中(人工胃液或人工肠液)，主药成分的溶出速率和程度。溶出试验是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，也是评价制剂处方和生产工艺的一种手段，以及评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度检验，是药品质量控制的重要手段。溶出度不同将严重影响药物的生物利用度，由于不能因为每生产一批药品都要进行动物体内实验，而对于固体制剂而言，溶出度是影响药物吸收的重要因素，即固体制剂的溶出速率在一定程度上能反映药物的吸收情况，所以溶出度是固体制剂内在质量的指标，是确保药品在人体内的安全保障。 7 河南城建学院生物工程系毕业论文 第三章 地氯雷他定在治疗慢性荨麻疹的应用 慢性荨麻疹(chronic urticaria)属自身免疫机制参与的过敏性皮肤疾病，因机体所产生自身抗体引发嗜碱性粒细胞脱颗粒，导致组胺释放和皮肤病变。 慢性荨麻疹是一种常见的皮肤病，由各种因素致使皮肤粘膜血管发生暂时性 与大量液体渗出，造成局部水肿性的损害，是一种经常找不到病因的疾炎性充血 病，患者常不定时地在身上、脸上或四肢发出一块块红肿且很痒的皮疹块，常常越抓越痒，越抓越肿，发作次数从每天数次到数天一次不等。慢性荨麻疹非常折磨人，剥夺患者幸福快乐的生活享受。 另外，慢性荨麻疹时常急性暴发，严重时可出现喉头水肿、胃肠型荨麻疹等严重类型，若不及时治疗，可危及生命。 荨麻疹系多种不同原因所致的一种常见皮肤、粘膜血管反应性疾病。临床上以皮肤、粘膜的局限性、暂时性、瘙痒性潮红斑和风团为特征。其发病机理可以是免疫性的(最常见的IgE介导的，型变态反应)和非免疫性的。 3.1 敏迪简介 敏迪由1922年在我国注册并生产的第二代抗组胺药物，为特异H受体阻断1药，对中枢神经系统无镇静作用，多用于季节性、常年性过敏性鼻炎急慢性荨麻疹、过敏性花粉症等。但该药物不能与红霉素类抗菌药物及酮康唑、依曲康唑和其他咪唑类组胺药物合用。 3.2 西替利嗪简介 西替利嗪是美国辉瑞制药、比利时联合化工集团(UCB)开发的品种，1995年12月8日，经美国FDA审定批准后上市，商品名为“仙特明”，2007年12月专利期满后成为通用名药物生产销售，是一种具有多种抗过敏机制的羟嗪代谢产物，是哌嗪的衍生物，分子式为CHClNO?2(HCl)，分子量为461.81用于212523 呼吸系统、皮肤和眼的过敏性疾病，包括慢性特发性荨麻疹、常年性变应性鼻炎、枯草热、眼睛瘙痒的结膜炎及哮喘，可以通过多途径阻断?型变态反应的发生过程。 该药以其疗效显著和副作用较少已成为第二代抗组胺药中的主要药物，为选择性组胺H受体拮抗剂。据资料报道，口服后由胃肠道吸收，健康成人一次口1 8 河南城建学院生物工程系毕业论文 服10mg西替利嗪，血药浓度达峰时间(tmax)为30,60分钟，血药峰浓度300ng/ml。西替利嗪与血浆蛋白结合率高，血浆半衰期约10小时，约70%以原形药物随尿液排泄，少量从粪便排泄。动物实验表明，该药无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，不易通过血-脑脊液屏障而作用于中枢H受体，临床使用时中枢1 抑制作用较轻。 3.3. 氯雷他定简介 氯雷他定 ( loratadine) 于1988年获得FDA批准在比利时上市，其化学名为 4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，是H受体阻断剂，对外周H受体有高度的选择性，对中枢11 H受体的亲和力弱，可抑制肥大细胞释放白三烯和组胺，属于第二代组胺 H 11-受体拮抗剂,是强效、长效的三环类抗组胺药,明显的抗胆碱和中枢抑制作用。临床用于过敏性皮炎和荨麻疹的治疗，其疗效高 ,起效快 ,作用强 ,无耐受性 ,无明显不良反应。 3.4 氯雷他定药代动力学 氯雷他定空腹口服吸收迅速，服后1,3小时起效，8,12小时达最大效应，持续作用达24小时以上。食物可使药峰时间延迟，AUC增加。正常成年人，氯雷他定的T为28小时，80%以代谢物形式出现于尿和粪便中。1/2 慢性肾功能衰竭者(肌酐清除率?30ml/分钟)，药物的AUC和血药浓度升高约73%，而其代谢物的AUC则升高约120%。慢性乙醇肝病患者，氯雷他定的AUC和药峰浓度为正常人的2倍，氯雷他定及其代谢物的T分别为241/2和37小时，可随肝病的严重程度而延长。氯雷他定与其代谢物的蛋白结合率分别为97%和73%,77%，该药物及其代谢物不易透过血脑屏障，主要在外周H受体部位起作用。 1 3.5地氯雷他定与第二代抗组胺药的比较 3.5.1地氯雷他定与敏迪的疗效结果比较 地氯雷他定在治疗慢性荨麻疹过程中，其疗效和风团显效情况优于敏迪，据山东省枣庄市皮肤病性病防治院研究，地氯雷他定在治疗荨麻疹的疗效的总有效率为94.59%，而敏迪的总有效率为74.19%(见表1)。地氯雷他定的不良 9 河南城建学院生物工程系毕业论文 反应出现口干2例，疲倦1例，均为一过性，停药即可消除，无嗜睡作用，安全性高，耐受性好。敏迪出现嗜睡3例，倦怠1例，头晕4例，较地氯雷他定严重。 [18] 表 1 地氯雷他定与敏迪的疗效结果比较 组 别 例数 痊愈 显效 好转 无效 痊愈率(%) 总有效率(%) 地氯雷他定 37 33 2 2 0 89.19 94.59 敏迪 31 19 4 8 0 61.29 74.19 3.5.2地氯雷他定与西替利嗪的比较 据中国行业分析指出，西替利嗪自1995年12月经美国FDA批准上市后，由于无镇静嗜睡等中枢神经系统副作用，使其销售量较为理想。但地氯雷他定出现后，其销售受到严重影响，数家医院从使用西替利嗪转换为选择地氯雷他定原因是地氯雷他定无心脏毒性作用，安全性优于西替利嗪。 广西贵港市人民医院皮肤性病科就地氯雷他定和西替利嗪在治疗慢性荨麻疹的观察结果显示，地氯雷他定疗效的总有效率高于西替利嗪(见表2)。其副作用发生率地氯 [19]雷他定(7.7%)比西替利嗪(14.5%)低。 [19] 表2 地氯雷他定与西替利嗪的疗效结果比较 组 别 n 显效 有效 进步 无效 总有效率(%) 地氯雷他定 65 46 12 5 2 89.2 西替利嗪 62 40 10 8 4 80.6 3.5.3地氯雷他定与氯雷他定的比较 地氯雷他定与氯雷他定在变态反应作用相比，地氯雷他定的作用更强，副作用更少。?在拮抗地氯雷他定对外周神经H受体选择性比氯雷他定更强，且作1 用时间长，人类口服地氯雷他定的药效是氯雷他定的10倍至20倍，在动物试验约是氯雷他定的2.5至4倍;?由于地氯雷他定不易通过血脑屏障，无中枢神经抑制作用，对酒精也无强化作用，因此对酒精引起的精神运动变化无强化作用;?没有发现抗胆碱作用;?地氯雷他定无心脏毒性，Schering-Plough研究证实，与氯雷他定等第二代抗组胺药物相比，高剂量地氯雷他定对受试者不产生心脏毒性。地氯雷他定治疗后症状改善起效时间比氯雷他定早，而且其他副作用也比氯雷他定的轻，疗效有效率明显优于氯雷他定(见表3)。 10 河南城建学院生物工程系毕业论文 [20] 表3 地氯雷他定与氯雷他定疗效比较[例(%)] 组 别 观察时间 显 效 良 效 微 效 无 效 有效率(%) 地氯雷他定 7天内 24(51.0) 17(36.2) 4(8.5) 2(4.3) 87.2 14天内 38(80.9) 5(10.6) 2(4.3) 2(4.3) 91.5 氯雷他定 7天内 23(47.9) 16(33.3) 3(6.3) 6(12.5) 81.3 14天内 38(79.2) 5(10.4) 2(4.2) 3(6.2) 89.6 3.6 结果 敏迪、西替利嗪、氯雷他定和地氯雷他定都可通过选择性地拮抗外周H受1 体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状，具有强效、选择性的拮抗 外周H受体的作用。但其药代动力学有所区别:西替利嗪4小时达血峰浓度，1 氯雷他定在1,3小时起效，8,12达最大效应，地氯雷他定30min可测得其血 峰浓度，3小时左右可达良好吸收。其半衰期也不同，西替利嗪T10小时左右，1/2 氯雷他定T28小时，地氯雷他定T27小时左右。 1/21/2 从上面3个表可以看出，地氯雷他定在治疗慢性荨麻疹具有较好的疗效，其 总有效率均高于迪敏、西替利嗪和氯雷他定，是医院对慢性荨麻疹疗效观察选择 的第三代抗组胺药物，服用地氯雷他定后的不良反应较敏迪、西替利嗪和氯雷他 定的轻;广州省康复医院医师王刚、李志武和古新扬等研究显示地氯雷他定在慢 性荨麻疹的瘙痒和风团起效时间比氯雷他定早，且效率高，是值得首选的药物。 11 河南城建学院生物工程系毕业论文 第四章 地氯雷他定片的展望 随着医疗保障体系的逐渐完善和自我保健意识的增强，人们对过敏性反应疾病给予了积极的关注。在全球抗组胺药物更新换代的形势下，部分专利期满的品种已作为通用名药品生产，致使跨国药企在抗过敏性荨麻疹用药领域和OTC产品上市的竞争更为激烈，进一步推动了全球抗组胺药市场的调整步伐。以氯雷他定为代表的经典药物的使用，地氯雷他定、左旋西替利嗪的学术推广，进一步完善了产品结构，从而使这一市场呈现出欣欣向荣的局面。 第一代抗组胺药由于具有明显的嗜睡、镇静等不良反应，影响用药者的日常生活、学习与工作，已越来越不适应现代快节奏的生活。第二代抗组胺药虽无中枢镇静作用，但具有心脏毒性。1986,1996 年世界卫生组织在17个国家对第二代抗组胺药的不良反应进行分析发现，应用氯雷他定的患者有 106例出现不同类型的心律失常，13例出现猝死;西替利嗪有19例出现心律失常，2例出现猝死。进而发展出第二代抗组胺药的活性代谢物，如无中枢镇静作用、无心脏毒性、药物相互作用少的第三代抗组胺药。地氯雷他定是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得到的活性代谢产物，它不经肝脏 (CYP3A4)代谢直接起效，其抗过敏作用表现在选择性的与H受体特异结合，在目前已知的抗组胺药物中，地氯雷他定与 H11 受体的结合能力最强，具有显著的抗H受体作用。它在抑制组胺诱导方面比氯1 雷他定强，在纳摩尔水平抑制炎症因子的释放比西替利嗪强。地氯雷他定比现有的抗组胺药起效都要快，其平均起效时间为28.45 min，而氯雷他定和咪唑斯汀为1h，西替利嗪为2 h， 半衰期为24 h左右，作用持久。 随着第三代抗组胺药物的出现，二代抗组胺药在市场的竞争尤为激烈，有些药物只能靠老客户走平稳路线，有些甚至趋向于下滑。下表是国内对各医院购进抗组胺药物的调查。 [21]表4 2004,2006年我国样本医院抗组胺药物主要品种市场份额 品 种 2004年 2005年 2006年 氯雷他定 38.5% 37.2% 35.23% 西替利嗪 34.0% 28.57% 20.7% 地氯雷他定 7.93% 9.45% 11.6% 12 河南城建学院生物工程系毕业论文 国内市场2002,2007年调查分析显示(见图1)，西替利嗪在2005年之前都保持了金额和数量的增长，但在2005年后，无论是数量还是金额均开始下降，其市场份额不容乐观。 [21]图1 2002,2007年西替利嗪的销售数量和销售金额 [22]图2 2005-2009年地氯雷他定行业总资产发展情况分析 亿100000000 90000000 80000000 70000000 60000000 50000000 40000000 30000000 20000000 10000000 0 2005年2006年 2007年 2008年2009年 综合上述调查结果可知，地氯雷他定在将来的市场会占领一定的地位，自2001年地氯雷他定进入市场后，原先占领国内外市场数一数二的氯雷他定和西替利嗪都遭受到了严重的打击，市场销售量和销售金额的比率逐渐下滑。虽然此时的地氯雷他定增长率并不是很高，但呈上升趋势(见图2)，由于地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，无中枢镇静作用、无心脏毒性、药物相互作用少，所 13 河南城建学院生物工程系毕业论文 以比较受消费者青睐，又因为地氯雷他定是新型研究药物，生产企业较少，所以市场竞争力相对于氯雷他定和西替利嗪弱，不管是疗效还是经济上都占有绝对的优势。 14 河南城建学院生物工程系毕业论文 参 考 文 献 [1] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典[S].二部,北京:化学工 业出版社,2010 . 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[24] 庄辉传,李想,相芳. 地氯雷他定药理作用及机制研究进展[J] . 中南药学, 2010,8(1):5-8. 16 河南城建学院生物工程系毕业论文 致 谢 本论文是在张现青老师的精心指导和悉心关怀下完成的，在此我对张老师表示崇高的敬意和深深的感谢，谢谢老师在这段时间给予我的帮助，时刻关注着我的论文进展情况 另外还要感谢张彩凤老师的帮助和指导，以及万特制药QC部门所有同事的关心和帮助。 感谢河南城建学院生物工程系和万特制药的各位领导和老师给我创造了良好的学习和生活环境，使我掌握的扎实的理论知识，又锻炼了我的动手能力，使我充分认识到理论与实际相结合的重要性。 感谢我的家人和朋友在学习中、生活中给予我的帮助和支持。 感谢所有关心和帮助过我的人! 姓名 李慧妹 2011年 05月 河南城建学院生物工程系 17