原发性肾小球疾病-读书笔记

原发性肾小球疾病-读笔记 肾小球疾病临床上具备以下特点：? 肾小球对蛋白及细胞通透性改 变：肾小球性蛋白尿（以白蛋白为主）伴（或无）管型尿和（或）肾 小球源性血尿；? 肾脏对水、电解质、酸碱平衡及血压调节能力障 碍：肾外现为高血压及水肿；? 肾小球滤过功能损害先于并重于 肾小管功能障碍。 肾小球疾病的基本检查方法包括：? 尿蛋白检查（包括定量及组成 成分、特殊成分）；? 尿红细胞的数量及形态检查以及管型形态学检 查；? 肾小球滤过功能检查以及肾小管功能检查；? 肾活检病理学检查；? 基础疾病的检查，特别是相关的免疫血清学检查；? 应用高、新技术进行肾小球疾病有关的诊断、病情、预后及生物学标志物 及其临床应用。 对于疾病的分型，一般有以下几种原则：? 按临床表现分型；? 按功能改变分型；? 按病变的解剖部位分型；? 按病理形态分型；? 按发病机制分型；? 按病因分型。 根据临床上有无明显血尿，持续性高血压及持续性肾功能损害（即“肾 炎活动指标”）分为“肾病”和“肾炎”两种类型，由于这两种类型 可能反映不同的肾脏病理改变：肾病以变性疾病及炎症较轻的疾病为 主，如MCD、MN早期、轻度系膜增生性肾小球肾炎等；肾炎以炎症性 疾病为主，如急性、急进性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾炎、重度 系膜增生性肾炎等，其治疗、预后也有所差别。 1 原发性肾小球疾病的临床分型为 1、 急性肾小球肾炎 2、 急进性肾炎 3、 慢性肾小球肾炎 4、 无症状性血尿和（或）蛋白尿 5、 肾病综合征 所有肾小球疾病应同时进行肾功能分型。? 以上的分型都不是一个 独立的疾病，而是有多种肾小球疾病所组成的综合征；? 同一临床病理类型的肾小球疾病又可以呈不同的临床类型；? 常会出现由一型向另一型的变化。临床分型只是为临床工作实用的一个方案。但作 为一个临床内科医生决不能满足于临床分型的诊断方案。一个理想的 诊断模式应包括三个层次：? 临床诊断；? 病理诊断；? 功能诊断。 2 病因：β溶血性链球菌A族中的“致肾炎菌株”。一次感染之后，机 体可产生较持久的特异性的保护性免疫，所以急性链球菌感染后很少 二次患病。 发病原理 1. 本病属于免疫复合物型肾炎。 2. 纤溶酶（原）很可能是各种致病链球菌蛋白成分引起肾小球病变 的共同途径，致病链球菌蛋白MAPLr激活纤溶酶并与之结合，可 能进一步激活补体及趋化因子，或激活的纤溶酶激活金属蛋白酶 系列引起GBM降解使免疫复合物易于通过而形成上皮下驼峰样电 子致密物沉着。 3. 细胞介导免疫机制在本病中的作用。 4. 自体免疫在急性肾炎发病中的作用。 5. 低补体血症 补体激活是本病发病的中心环节。 6. 免疫介导的炎症反应，免疫复合物，特别是沉积在内皮下及系膜 区、能与循环中的细胞相接触的免疫复合物，可以通过免疫及化 学的机制吸引循环中的炎症细胞。亦可能不通过免疫机制而启动 炎症反应。这些炎症细胞及病变的肾小球细胞又可以产生一系列 炎症因子引起肾小球炎症病变。 临床表现：肾炎的严重程度并不取决于前驱感染的严重程度。几乎全 3 部患者均有血尿，其中肉眼血尿出现率约40%。尿蛋白一般不重，在 0.5-3.5g/d之间，常为非选择性蛋白尿。长期不愈的蛋白尿、血尿 提示病变持续发展或发生了其他肾小球疾病。大部分患者于2周左右自行利尿，消肿。高血压与水肿的程度常平行一致，并随着利尿而恢 复正常。如血压持续升高二周以上无下降趋势者，表明肾脏病变较严 重。肾小球滤过功能一过性受损，而肾血流量正常，所以肾脏滤过分 数相应下降，这是急性肾炎的典型表现。 诊断急性肾炎时需小心除外以下疾病： 1. 急性全身感染性发热疾病；不伴水肿、高血压等肾脏疾病的临床 表现。 2. 急性泌尿系感染或急性肾盂肾炎 3. 以急性肾炎综合征起病的肾小球疾病 , 其他病原体感染后急性肾炎 , 其他原发性肾小球肾炎如IgA肾病及非IgA系膜增生性肾炎、 急进性肾炎?型、系膜毛细血管性肾炎、特发性毛细血管内增 生性肾炎。 , 全身系统性疾病肾脏受累。 4. 非肾小球疾病：注意恶性高血压肾损害，该病血压急剧升高，有 蛋白尿、血尿，很快出现肾功能损害，易于急性肾炎相混。 急性肾炎下述二种情况需及时作肾活检以明确诊断，指导治疗：? 少 4 尿1周以上或进行性尿量下降、肾小球滤过功能呈进行性损害者；? 病程超过2个月而无好转趋势者，此时应注意考虑以急性肾炎综合征 起病的其他原发性肾炎及全身系统性疾病肾脏受累。 治疗：基本上是对症治疗，主要环节为预防和治疗水钠潴留、控制循 环血容量。从而达到减轻症状（水肿、高血压）。预防致死性并发症 （心力衰竭、脑病、急性肾衰），以及防止各种加重肾脏病变的因素， 促进病肾组织学及功能的修复。 是指在肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿和高血压）基础上短期内出 现少尿、无尿，肾功能急骤进展的一组临床综合征。病理改变特征为 肾小囊内细胞增生、纤维蛋白沉积，又名新月体性肾炎。 根据肾脏免疫病理将其分为三型： 1. 抗GBM抗体型：免疫病理特点为IgG和C3沿肾小球毛细血管袢呈 线条样沉积。 5 2. 免疫复合物型：免疫球蛋白和补体成分呈颗粒样或团块样沿肾小 球毛细血管袢和系膜区沉积。 3. 少免疫沉积型：无明显免疫球蛋白沉积。 也有作者结合肾脏免疫病理和自身抗体的不同将新月体肾炎分为五 种类型。 一、 抗GBM抗体型新月体肾炎 其特点为外周血中可以检测到抗GBM抗体和（或）肾脏GBM上有抗GBM抗体沉积，该抗体主要为IgG型。 光学显微镜检查可见多数新月体形成，多数新月体类型 基本一致，提示其发生的时间基本一致，这一点与ANCA相关性小血管炎引起的新月体肾炎有明显区别。另外，本型新月体的肾小球系膜 细胞和内皮细胞增生不明显，无明显嗜复红蛋白沉积。电镜检查与光 镜一致，抗GBM病的肾小球内基本无电子致密物沉积。 6 发病机制 主要靶抗原位于GBM内的?型胶原α3链的非胶原区1。?型胶原α3链不仅存在于人的GBM，还存在于肾小管基底膜、肺泡 基底膜、脉络膜从、眼的前晶体及神经肌肉接头，但该抗原在肺和肾 脏的含量最为丰富，因此临床常表现为肺肾同时受累。 治疗和预后 目前认为在疾病的早期（如出现少尿之前，或肾功能 下降到依赖透析之前）应用强化血浆臵换并联合应用皮质激素及细胞 毒药物可有一定疗效。强化血浆臵换指每天或隔天应用新鲜血浆或 5%白蛋白将患者血浆臵换出2-4L，直至患者血清中的抗GBM抗体浓度很低或转为阴性为止。建议强化免疫抑制疗法：甲泼尼龙 7-15mg/kg〃d(多0.5-1.0g)静脉点滴。连续3天，接着应用口服泼 尼松1 mg/kg〃d至少4周，然后逐步减量。口服环磷酰胺2mg/kg〃d（100mg/d）共8周，总量6-8g。 临床上出现少尿或无尿、血肌酐>600umol/L及肾活检中85%的肾小球有大新月体形成是该病预后不好的指标。 二、 免疫复合物型新月体肾炎 该病多数是在原发性或继发性免疫复合物性肾小球肾炎基础上出现 新月体形成，如IgA肾病和狼疮性肾炎，但也有部分无明确的原发性 肾小球肾炎证据，称之特发性免疫复合物型新月体肾炎。其共同特点 为免疫球蛋白和补体成分在肾小球呈颗粒样或团块状沉积。 光学显微镜检查示不同阶段的新月体形成，与抗GBM病和ANCA相关性小血管炎不同的是正常的肾小球或被新月体压迫的肾小球可以见 7 到基础肾小球病的特点。 尚无较好的对照研究，主要从既往的临床经验而来。 甲泼尼龙（0.5-1.0g)每天或隔天1次静脉点滴，连续3天为一个疗程被认为是对此病最为安全和有效，接着应用口服泼尼松1 mg/kg〃d并于数周后逐步减量。 三、 少免疫沉积型新月体肾炎 特点是肾小球毛细血管袢局灶节段纤维素样坏死和新月体形成，肾脏 直接免疫荧光检查则只有少量或无免疫球蛋白沉积，该型多为原发性 系统性小血管炎或肾脏局限的小血管炎所致。 肾脏病理 该类型的特点就是肾活检组织免疫荧光检查呈现无或少 量免疫球蛋白沉积。另一个突出特点就是肾小球常分期、分批受累， 表现为肾小球病变新旧不等，同时有纤维性细胞纤维性和细胞性新月 体，甚至还有新鲜的肾小球袢坏死。 临床表现 虽然新月体肾炎的患者表现为急进性肾炎综合征，但应 注意的是相当一部分小血管炎患者引起的少免疫沉积型新月体型肾 炎也可以肾功能损害进展较为缓慢，尿沉渣仅有少量甚至无红细胞， 应引起注意。后者多为间断、反复发生少数肾小球毛细血管袢纤维素 样坏死和新月体形成，因此肾小球的病变常常新旧不等。 治疗目标是尽快控制病情，尽量达到完全缓解。 治疗的目标是减少疾病复发，保护肾功能。诱导缓解一般 先应用甲泼尼龙冲击疗法，7 mg/kg〃d连续3天或隔日应用以迅速 8 抑制炎症反应。根据患者病情应用1-3个疗程。应用甲泼尼龙冲击治 疗时应注意观察患者，常见的副作用有水钠潴留、高血压、血糖升高、 消化道出血和感染等。接着应用口服泼尼松（龙）联合环磷酰胺。泼 尼松（龙）的起始剂量为1mg/kg〃d，4-6周后逐渐减量，在随后的 6个月内逐渐减量至10mg/d维持。口服环磷酰胺的起始剂量为 2mg/kg〃d，静脉点滴为0.6-1.0g/月（），连续应用6个月或直至病情缓解。应注意的是不应片面强调环磷酰胺的 总量而过早停用环磷酰胺，从而不能有效达到病情完全缓解。 对于有威胁生命肺出血的患者，多者推崇血浆臵换疗法，其对于 防治肺出血作用较为肯定、迅速。 静脉滴注免疫球蛋白（0.4mg/kg〃d），5天一个疗程，在单独治疗难 治性原发性小血管炎时有一定疗效，临床得到部分能缓解。 对于依赖透析的ANCA相关性小血管炎患者，如果应用免疫抑制剂治 疗有效，患者多在12内脱离透析。如超过12周的免疫抑制治疗仍不 能脱离透析，则继续应用免疫抑制剂治疗的益处不大。 9 是1968年由法国学者Berger和Hinglais首先描述和命名的，其特 征是肾活检免疫病理显示在肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜增生为基本组织学改变。IgA肾病是一种常见的原发性肾小球疾病，其临床表现多种多样，主要表现为血尿，可伴有 不同程度的蛋白尿、高血压和肾脏功能受损，是导致终末期肾脏病的 常见的原发性肾小球疾病之一。 在亚洲和太平洋地区，IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，占肾 活检患者的30%-40%，在欧洲占20%，而在北美只占10%。 10 迄今为止，确切的发病机制尚未阐明，多种因素参与IgA肾病的发生发展。研究证实系膜区IgA沉积物主要以多聚IgA1（pIgA1）为主，多聚IgA1在肾小球系膜区沉积，触发炎症反应，引起IgA肾病的发生发展。IgA1分子合成、释放及其在外周血中的持续存在，与系膜 细胞的结合及沉积，以及触发的炎症反应这三个环节，是IgA肾病“特异”的致病过程，而其后的炎症反应所致的肾小球细胞增生，肾小球 硬化、小管萎缩和间质纤维化是所有肾小球疾病进展的共同通路。 （一） IgA分子的结构特点及其在体内的合成、修饰和清除 1. IgA1分子结构特点及糖链的合成和修饰 循环中的IgA主要由骨髓产生，约90%为IgA1，而IgA2只占10%。 与其他免疫球蛋白不同的是，IgA在分子结构上存在独特的不均 一性，表现为在不同的体液成分中其结构特征不同；与其他免疫 球蛋白不同，IgA1分子包含一个高度糖基化的铰链区。 2. IgA肾病患者IgA1糖基化异常 糖基化缺陷的IgA1确实具有致病能力。 3. 血清IgA1分子的清除 肝脏是IgA分子清除的主要场所。 （二） IgA1分子在肾小球系膜区的沉积 新近发现的转铁蛋白受体可能是系膜细胞上的IgA受体。 （三） IgA1沉积于系膜区后的效应 11 已有证据表明，pIgA1与系膜细胞IgA受体的交联可以使系膜 细胞产生促炎症和促纤维化的反应。IgA1分子的糖基化异常 在IgA系膜区的沉积后后续所致损伤中具有重要作用。 （四） 遗传因素在IgA肾病发病中的作用。 IgA肾病是一个多基因、多因素复杂性疾病，遗传因素可能在 IgA肾病的疾病易感性与病变进展过程的各个环节都起重要 的作用。 IgA肾病的病理及免疫病理 ，特征的表现以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球 系膜区呈颗粒状或团块状弥漫沉积，部分病例可沿毛细血管袢沉积。 补体C3通常在系膜区伴IgA沉积，亦可检出补体旁路的其他成分， 提示补体通过旁路局部激活。部分研究发现约1/3患者存在C3结合蛋白的沉积，提示补体经典途径激活，但在IgA肾病组织标本中C1q和C4的沉积罕见。如果在肾穿刺标本中IgA伴有较强的IgG沉积时，C1q的存在应首先除外狼疮性肾炎。肾小球系膜细胞增生， 系膜基质增加并伴有大团块状电子致密物沉积是IgA肾病典型的超微病理改变。 诊断及鉴别诊断 确诊依赖于肾活检，尤其需免疫病理明确IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区弥漫沉积。结合临床需与以下 疾病鉴别： 1.链球菌感染后急性肾小球肾炎； 12 2.非IgA系膜增生性肾炎； 3.过敏性紫癜肾炎，二者的鉴别主要依靠临床表现。 4.遗传性肾小球疾病 主要表现持续性镜下血尿（变形红细胞尿），肾脏 是唯一受累器官，通常血压正常，肾功能长期维持在正常范围，病程 为良性过程。 血尿、进行性肾功能减退直至ESRD、感音神经性耳聋及眼部病变为临床特点的遗传性疾病综合征。 5.肾小球系膜区继发性IgA沉积的疾病 IgA肾病的治疗：由于IgA肾病病因不清，发病机制不明。临床，病 理表现的多样化及预后的异质性，因而目前上缺乏统一的治疗方案。 （一） 治疗的一般原则 1.控制感染 IgA肾病肉眼血尿常和上呼吸道感染同时发生，提示 感染刺激可诱发IgA肾病。 2.控制血压 是IgA肾病长期治疗的基础。 3.减少蛋白尿 4.因肉眼血尿红细胞管型阻塞所致的ATN的患者，以支持治疗为主，控制血压和必要时透析治疗支持。 5. IgA肾病ESRD 需行肾脏替代治疗，同时治疗慢性肾衰的各种并 13 发症。 6.其它 如尽量避免感冒，感染，避免过度劳累，避免肾损伤药物 的应用等。 （二）IgA肾病治疗的偱证医学证据 大量蛋白尿、肾功能减退及病理损伤积分高或病理分级高为影响预后 独立危险因素。因此，患者尿蛋白的程度、有无肾功能受损及肾脏组 织病变是选择治疗方案的主要依据。 1. 糖皮质激素和免疫抑制剂在IgA肾病中的应用 （1） 激素治疗对尿蛋白和肾功能的影响 对肾功能支持，蛋白尿1-3.5g/d的IgA肾病患者，激素可 以降低尿蛋白、保护肾功能，而且短期治疗(6个月)能够使 患者长期受益，激素对IgA肾病肾功能的长期保护作用越来 越得到肯定。 （2） 激素治疗对肾组织病理改变的影响。 2. 激素联合细胞毒药物在IgA肾病治疗中的作用 3. ACEI/ARB在IgA肾病治疗中的作用 4. IgA肾病的其他治疗策略 抗凝和抗血小板治疗，扁桃体切除在 IgA肾病中的作用，鱼油在IgA肾病中的作用。 基于目前偱证医学研究的成果，对于在IgA肾病中常用的有关激素、 14 免疫抑制剂和ACEI/ARB得治疗原则推荐如下： 1. 对于低危组患者，及尿蛋白<1g/d、肾功能正常时，ACEI/ARB可以 作为IgA肾病的首选治疗；当ACEI/ARB不能控制尿蛋白或出现肾 功能进展时，则考虑加用激素或细胞毒药物。 2. 相对高危组患者，即尿蛋白定量1-3.5g/d、肾功能正常时，病理 分级轻到中度的患者，激素治疗能减少尿蛋白、保护肾功能；在 ACEI/ARB类药物基础上加用激素治疗可能优于单独使用 ACEI/ARB，尤其是在病理类型相对严重的患者；对于肾病综合征、 病理类型轻的患者首选激素治疗，其临床缓解率较高。 3. 进展性IgA肾病、病理以活动性病变为主，血肌酐不超过250umol/L 的患者激素联合细胞毒药物能延缓ESRD的发生；而进展性IgA肾 病、病理以慢性病变为主，接受细胞毒或和激素可能会延缓肾功 能进展的速度，但是治疗的毒副作用应予足够重视。 4. 对于血管炎和新月体性IgA肾病，激素联合细胞毒药物可改善病 理、稳定肾功能。 确诊需做病理检查，弥漫性肾小球系膜细胞增生伴不同程度系膜基质 增多为本病特点，并需免疫荧光检查除外IgA肾病才能诊断。 鉴别诊断 1. 继发性肾小球疾病 某些以弥漫性系膜细胞增生或（和）系膜基 15 质增多为主要病理表现的继发性肾小球疾病 , 狼疮性肾炎 , 紫癜性肾炎 , 糖尿病肾病 糖尿病弥漫性肾小球硬化需与非IgA MsPGN鉴 别。 2. 原发性肾小球疾病 , IgA肾病 上感后3天内出现肉眼血尿或（和）血清IgA增高 是临床上提示IgA肾病的重要线索，在非IgA MsPGN并不存在。 , 急性感染后肾小球肾炎消散期 , 微小病变病 , 局灶阶段性肾小球硬化 治疗及预后 应根据不同临床-病理表现类型来制定不同治疗方案。 又称为微小病变性肾小球病,是指临床表现为肾病综合征，光镜下肾 小球结构大致正常、电镜下仅以足细胞足突广泛消失为主要特点的一 类肾小球疾病。 非甾体类消炎药引起者常导致微小病变肾病与急性间质性肾炎并存， 因而，可同时表现出肾病综合征、急性肾衰竭、无菌性白细胞尿及全 身过敏表现。 16 发病机制：仍未明确，本病可能由T细胞功能异常导致的。在参与发 病的主要环节中，现已发现的线索有：1.免疫系统异常；2.循环通透因子/淋巴因子；3.肾小球基底膜电荷屏障改变和广泛足突消失。 临床表现：常起病，表现为肾病综合征，血尿不突出，约20%的患者仅有轻微的镜下血尿，血尿明显者应警惕肾静脉血栓或同时存在 其他导致血尿的疾病。 微小病变肾病合并特发性急性肾衰竭：常为年龄较大，尿蛋白量大， 多大于10g/d，血白蛋白<20g/L，平均在肾病综合征发病后4周出现急性肾衰竭，大多数患者肾功能可恢复，但所需时间较长，平均约为 7周。 在病理上确定微小病变肾病病变后，要在临床上除 外继发性肾小球疾病，才能诊断为原发性微小病变肾病。鉴别的是 1.系膜增生性肾小球肾炎（非IgA型）；2.局灶节段性肾小球硬化； 3.IgA肾病；4.膜性肾病。对于非单纯性的肾病综合征，复发的、激 素依赖或抵抗的单纯性肾病综合征以及中老年患者，应于激素治疗前 先行肾活检病理诊断。 与激素治疗反应有关的概念 缓解：尿蛋白转阴或微量保持3天以上； 复发：缓解后再出现3天以上的?2+的蛋白尿； 频繁复发：6个月内?2次复发或1年内?3次复发； 17 激素敏感：激素治疗8周内尿蛋白转阴； 激素抵抗：激素治疗8周后肾病综合征不能缓解（成人>12周）； 激素依赖：激素减量或停用后2周内复发。 成人患者年龄越大，激素治疗肾病综合征完全缓解率越 低，缓解所需时间越长，复发率也越低。推荐的治疗方案：初治治疗， 泼尼松1mg/kg〃d口服（一般不超过60mg/d），8-12周后缓慢减药（或完全缓解2周后），约为每两周减10%剂量，总疗程约9个月至1年。当激素减至15mg/d左右时，易于复发，因此，可酌情在10-15mg/d时维持2-3月后，再缓慢减量。对于频繁复发者，环磷酰胺在减少复 发方面优于环孢素，这在一组前瞻性随机对照研究中得到证实。而环 孢素A适用于激素依赖、激素抵抗及不能耐受激素副作用的患者；剂 量应在5mg/kg〃d以内，用药后若血肌酐比基础值上升超过30%，应立即停药，若使用4-5月后无疗效也应停用，治疗有效者一年后应开 始逐步减量至停药。 是以肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病。 根据电镜表现可将特发性膜性肾病进行分期。公认的是 Ehrenreich-Churg的分期法： ?期 GBM无明显增厚，足突广泛“融合”，GBM外侧上皮细胞下有小 18 块的电子致密物沉积。 ?期 GBM弥漫增厚，上皮细胞下有较大块的电子致密物沉积，它们 之间有GBM反应性增生形成的钉突。 ?期 电子致密物被增生的GBM包绕，部分开始被吸收而呈现出大 小、形状、密度各不一致的电子致密物和透亮区。 ?期 GBM明显增厚，大部分电子致密物被吸收而表现为与GBM密度 接近。 膜性肾病的病理变异类型还有： 1. 伴有系膜细胞增生：若伴有系膜细胞明显增生则应高度警惕继发 性膜性肾病的可能。若系膜区免疫荧光阳性、电镜下系膜区可以 见到电子致密物沉积，则更加提示继发性膜性肾病（但不能据此 完全除外特发性膜性肾病） 2. 伴局灶节段性肾小球硬化：临床观察表明此类患者的治疗反应及 预后比无节段性硬化的患者差，因此在病理诊断时予以注明。 3. 节段性膜性肾病： 4. 伴新月体性肾小球肾炎 发病机制：确切机制虽未明，但已认识到本病是针对肾小球上皮细胞 膜上某些抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉着于上皮细胞下， 再激活补体引起损害。膜性肾病发病机制的另一个重要研究领域是免 疫复合物形成后，通过哪些途径造成了肾脏损害及大量蛋白尿等临床 19 表现，其中，激活补体并形成膜攻击复合物C5b-9是非常重要的一环。 补体激活是促进因素（如免疫复合物）和抑制因素（补体调节蛋白， CRP）相互抗衡的结果。 大量研究表明，补体复合物在膜性肾病中的致病作用，不通过其细胞 溶解作用，其非溶解活性的致病作用主要通过激活足细胞来表现；包 括：1.诱导足细胞产生氧自由基；2.刺激足细胞产生各种蛋白酶；3.影响足细胞的微丝骨架结构，使裂隙膜的主要构成蛋白分离并重新分 布，引发蛋白尿；4.上调足细胞的环氧化酶2，使细胞内质网受损； 5.通过促进足细胞产生TGF-β，增加细胞外基质，导致GBM增厚及肾小球硬化；6.促进足细胞凋亡，从GBM上脱落。 病理诊断膜性肾病后，应首先除外继发因素，才能 诊断特发性膜性肾病。常需鉴别疾病有：1.膜型狼疮性肾炎；2.乙型肝炎病毒相关性肾炎；3.肿瘤相关性膜性肾病；4.药物或毒物导致的 膜性肾病；最后，需注意并发症的诊断，特别是血栓、栓塞并发症。 治疗与预后：非肾病水平蛋白尿患者预后较好，可使用ACEI/ARB控制血压?125/75mmHg，减少尿蛋白，并长期随诊，监测肾功能变化。 对于肾病综合征患者，多年来大量临床偱证医学研究已得出结论，单 用糖皮质激素治疗无效，激素联合细胞毒类药物有一定疗效。目前， 绝大多数学者赞同对有发展为ESRD趋向的高危患者尽早治疗，而对 不具高危因素的患者给予一段时间的观察期（6个月），以使他们可 以在不面临严重的药物副作用的情况下获得自然缓解。 20 对于我国的特发性膜性肾病患者，提出以下治疗建议： 1. 尿蛋白<3.5g/d的患者，应严格控制血压，以ACEI为基本用药， 同时接受合理的生活指导，定期复查。 2. 尿蛋白3.5-6g/d且肾功能正常者，除上述处理外，应由肾脏专科 医师对其密切观察6月，病情无好转者应接受免疫抑制剂治疗。 3. 尿蛋白>6g/d，以及尿蛋白3.5-6g/d但肾病综合征症状突出或肾 功能不全的患者，应立即接受免疫抑制治疗，首选激素（泼尼松 40-60mg/d）联合CTX（累积量约为8g），效果不佳的患者可用小 剂量CsA或MMF治疗，后两种用药时间应在半年以上。 4. 血肌酐>352umol/L或已有弥漫性肾小球硬化、广泛间质纤维化患 者不应接受上述治疗。 5. 高龄患者可酌情减量，并密切注意药物的副作用。 FSGS成为继膜性肾病之后构成人原发性肾病综合征的第二个常见病 理类型。 发病机制：1、损伤-瘢痕学说；2、主动致病学说。实际上，原发性 FSGS更可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病，上述两 种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成，只是在不同的亚型、 病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。 1、 遗传背景 21 2、 循环渗透性因子 3、 FSGS的形成 是主要的参与细胞 4、 FSGS的进展、恶化，终至终末期肾脏病 FSGS患者的病理标本中常易见到灶状肾小管萎缩和肾间质纤 维化。 FSGS的主要临床表现为：100%患者有不同程度的蛋白尿，60%以上为肾病综合征，约50%患者有不同程度血尿，1/3患者起病时伴有高血压、肾功能不全，常有肾小管功能受损表现。 诊断原发性FSGS需要两个基本要素。即在病理上确定病灶-局灶节段性肾小球硬化（至少要有一个节段性硬化灶）及在临床上除外继发性 因素。由于FSGS病变局灶节段性分布的特点，在病理工作中易被漏 诊。因此，应首先保证肾活检组织标本的制作规范:标本中的肾小球数目应大于10个，组织学切片厚度不超过3um，有HE、PAS、Masson及PASM等染色，理想的切片数应为15张以上（临床怀疑者应增加切 片）。应坚持即使仅见1个节段性硬化也应予诊断的原则。 病理形态学诊断确立后，对于原发性FSGS的鉴别诊断应包括以下几 个方面： 1. 在病因上尽可能寻找继发性因素； 2. 在临床上还应尽可能明确家族史，对于家族中具有相同或类似的 22 患者，应首先考虑遗传性FSGS； 3. 在除外上述情况后，还应注意除外其它肾小球疾病引起的类似病 理改变； 4. 最后，本病还要与肾小球微小病变及轻度系膜增生性肾小球肾炎 相鉴别，这是由于本病的局灶节段性特点，在肾活检或病理切片 时未取到节段性硬化的肾小球而造成误诊。 1. 以蛋白尿为主要临床表现的原发性肾小球疾病，光镜下肾小球病 变轻微，但肾小球体积增大，或存在球囊粘连、灶状肾小管萎缩、 肾间质纤维化； 2. 初步诊断为MCD或轻度系膜增生性肾炎的肾病综合征患者，经相 应正规的糖皮质激素治疗无效； 3. 在电镜下，见到足突与肾小球基底膜分离；或在患者尿中，找到 脱落的足细胞。 在出现上述情况时，对这类患者的肾组织标本应增加连续切片，必要 时重复肾活检。 FSGS的治疗： 1. 非肾病水平蛋白尿患者，治疗重点在于减少尿蛋白及防止硬化的 进展。 2. 对于肾病综合征患者，建议足量激素（泼尼松1mg/kg〃d）或 23 40-60mg/d治疗应持续4-6月，超过4-6月无效才被称为激素抵抗。 3. 激素抵抗者或依赖者可使用环孢素，我们建议：CsA可用于激素抵 抗/依赖的原发性FSGS的肾病综合征患者，为减少副作用，剂量 应为3-5mg/kg〃d，维持血浓度（谷值）150-200ng/ml，用药至少 6月（一般小于12月），减药或停药后复发者，再用CsA仍可能有 效。 在影响患者预后的临床因素中，最主要的是尿蛋白程度。 在影响患者预后的病理因素中，肾间质纤维化程度是首要因素。 24 特点：肾小球基底膜增厚、系膜细胞增生和系膜基质扩张。有时又称 为分叶性肾炎。临床上患者常表现为肾病综合征伴血尿、高血压和肾 功能损害，部分患者伴有持续性低补体血症，故又称为低补体性慢性 肾炎。 病理和分型：MPGN的基本病变是肾小球基底膜增厚伴免疫沉积物， 系膜增生伴插入。根据进一步分为三型。 发病机制：?型MPGN的病理表现提示它是一种免疫复合物性疾病； ?型MPGN的特点是电子致密物在肾小球基底膜内的沉积。目前认为 该病的发病机制与免疫复合物无关，而是一种补体代谢异常的疾病。 低补体血症是MPGN的一个常见表现，见于各型MPGN患者，尤其是?型。在?型MPGN中，补体激活是由于免疫复合物启动的经典途径激 25 活，而?型MPGN中的补体激活更可能是旁路途径。 临床特点 大约半数患者在呼吸道感染之后起病。MPGN在临床上至少有半数患者表现为肾病综合征；1/3-1/4的患者表现为急性肾炎综合征；1/4 的患者为无症状性血尿和蛋白尿。蛋白尿多为非选择性；高血压通常 较轻，部分患者特别是在?型MPGN者可以出现严重的高血压；半数 以上的患者可以出现肾功能不全，起病时就出现肾功能不全者预后不 良。值得一提的是，?型MPGN患者常常伴随眼部病变（脉络膜疣） 及局部脂肪萎缩。 诊断及鉴别诊断 临床上出现以下线索时应怀疑MPGN： 1. 持续性非选择性蛋白尿（或肾病综合征）伴肾小球源性血尿； 2. 血清补体持续降低； 3. 伴有眼部病变和部分脂肪萎缩者。 一旦肾脏病理诊断为MPGN，临床应仔细寻找继发因素，特别是对于 那些中老年患者，因为这对患者以后治疗方案的确定及判断预后至关 重要。 治疗：成人原发性MPGN的治疗可试用激素，但一定要除外继发的感 染因素后，即可60mg/d泼尼松使用12周左右，并定期检测肾功能、 尿沉渣和尿蛋白定量，不论是否有效，都应逐渐减少激素的剂量，将 26 激素的总疗程控制在9-12个月以内。另外还有抗血小板和抗凝治疗。 27