噬 血 细 胞 综 合 征

噬 血 细 胞 综 合 征 噬 血 细 胞 综 合 征 噬 血 细 胞 综 合 征 定 义:T细胞介导的组织细胞异常增生，是指在组织病理学上具有组织细胞异常增生和吞噬血细胞特点，临床主要表现为发热，肝脾显著肿大，血细胞减少，肝功能异常，凝血障碍，脂类代谢异常的一类综合征。 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH) 分类 一、原发:又称家族性HLH(FHL)，为常染色体隐性遗传，部分患者与凋亡触发减低有关，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变。占所有FHL患者20~40%，从而导致NK细胞和T细胞细胞毒作用异常。Hmunc基因(细胞溶解颗粒融合所必需)突变，也可引起FHL。 二、继发:严重感染、结缔组织系统疾病等引起的单核巨噬系统免役活化可导致伴有吞噬红 细胞的巨噬细胞活化综合征(MAS);病毒、细菌、寄生虫、类风湿、与代谢有关的肿瘤及随后较长时间的静脉营养(脂肪负荷过多综合征)。 发病率和流行病学 •儿童FHL的发病率约为0.12/10万，大多数发病年龄很小，不予治疗中位生存时间2个月。 •继发性HPS的确切发病率尚不得而知。亚洲发病率较高。 临 床 表 现 1.发热:间断或持续发热，热型呈波动性和迁延性，也可自行消退，少数可发生在病程的后期。 2.肝脾肿大:肝脾肿大往往显著并呈进行性发展，脾肿大在起病初常不显著，故脾肿大更有临床意义。 3.中枢神经系统:CNS受累常出现在病程的晚期，在家族性噬血细胞综合征中更常见，有报道73%FHL在确诊时有CNS受累。 4.骨髓:早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞侵润，晚期出现阳性率高。故需多次、多部位骨穿。75%患者确诊时噬血细胞阳性，主要吞噬RBC,偶见PLT和WBC。BM内未发现噬血细胞也不能排除HPS，因为25%的病例BM内未发现噬血细胞，故诊断应结合临床。 实验室检查 1.血常规:以血小板减少和贫血最多见，白细胞减少较轻微。2.肝功能:可表现为血清转氨酶不同程度增高或胆红素增高，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症。3.脂类代谢:高三酸甘油脂血症，常见于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白减低。 4.凝血象:在疾病活动期，常有凝血异常，低纤维蛋血症，部分凝血活酶时间延长, 凝血酶原时间(PT)可延长 5.免疫:Nk细胞和T细胞活性降低 6.其它:LDH明显增高 诊断 1.发热 9 2.脾肿大3.血细胞减少(外周血2系或3系减少):Hb<90g/L(新生儿<100g/L)，PLT<100x10 9 /L，ANC<1.0 x10/L 4.高三酸甘油血症(>2.0mmol/L)或/和低纤维蛋白血症(<=1.5g/L) 5.BM、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现 6.NK细胞活性减低或缺乏 7.铁蛋白>=500mg/L. 8.可溶性白介2受体水平>=2400U/ml 满足以上中5条标准或分子生物学诊断 预后 •不治疗的FHL存活期2月，化疗后有存活9年以上的。•继发性HLH相对预后好于FHL，主 。其中发病年龄大，预后相对好，由细菌感染引起的预死于全血细胞减少、器官衰竭、DIC 后好。 治疗 04适应对象 1.FHL 2.疾病严重并持续存在或反复，无论是否原发，建议化疗8周。 3.首要原因为免疫激活的继发HLH 4.无法区分FHL和HLH时，通过全面检查无基础肿瘤、细菌寄生虫感染、无其它免疫激活因素，无论是否有病毒感染都应接受前期治疗，如疾病完全缓解，8周后可停止治疗。 机理 1.FHL发病与编程性细胞死亡触发缺陷有关 2.足叶乙甙是较好的细胞凋亡始动因子4.DEX具有抗炎、促凋亡作用及很强的脑膜穿透作用 5.CSA可降低HLH中增加的T细胞活性 HLH-04方案 •HLH-94于8周后加用CSA，提至开始即用。 •治疗初即有中性粒细胞减低，若〈500和骨髓细胞过少，考虑省略前两次VP-16 •在早期治疗中出现中性粒细胞减低，(2~8周)如疾病开始好转(热退、血小板计数升高)如髓细胞过少，考虑省略两次VP-16。 •诱导治疗后病情稳定尽早SCT •继续治疗:9~24周有6人死亡，所有都死于原发病，至少三人死于中枢神经系统。 •建议方案:由于继续治疗中可出现中枢神经系统复发，如有全身复发或神经系统症状，建议检测脑脊液，以早期发现。建议行MRI检测。•鞘内注射的意义尚不明确，建议继续应用。 •两周诱导治疗后，中枢神经系统症状加重，或脑脊液异常无改善，于第3~6周每周鞘内注射一次。 •鞘注药物:强的松龙和MTX <1岁 1-2岁 2-3岁 >3岁 Methotrexate: 6mg 8mg 10 mg 12mg Prednisolone: 4mg 6mg 8mg 10mg