多剂量口服复方布洛芬缓释片与普通片的药代动力学及相对生物利用度

多剂量口服复方布洛芬缓释片与普通片的药代动力学及相对生物利用度 多剂量口服复方布洛芬缓释片与普通片的 药代动力学及相对生物利用度 l29 M札2001.Vot】7No2(SNo70) 多剂量口服复方布洛芬缓释片与普通片的药代动力 学及相对生物利用度 andRelativeBioavailabilityafterMultipleDosesOralofSustainedRelease andConventionalTabletsofIbuprofeninMaleVolnnters 吴琳华 曲福军 赵虹光 金锐 于景翠付虹焱 樊宏伟 张一飞 (哈尔滨医科大学附属第二医院 哈尔滨i50056) WUL.Hua ZHA0Hong-Guang FANHong—Wei OUFu—Jun JINRui ZHANGYi.Fel YUJing-Cui FUHong.Yah (theSecondAffTliatedHospital,Harbin MedicalUniversity,Harbin15008却 收稿:2000-1I-l7 修回:2001-02-07 摘要目的:对2O名腱康男性受试者分别多剂量交叉口服复方布洛芬缓释片2 片,12h一次,普通片1片,6h一次,共服6d的药代动力学及相对生物利用度进 行研究.方法采用高效液相色谱法测定制剂中布洛芬及盐酸伪麻黄碱的血浆药物 浓度.结果:缓释片与普通片中布洛芬的u分别为263.31?25.55mg-h.L和 27126?2970mg-h-L,,分别为7.47士082h和205?0.49h,分别为18.42 士2.61mg-L.和25.74士5.09mg?L,,C…分别为11.44士1.45mg.L和1091? 1.93mg.L’..缓释片与普通片中盐酸伪麻黄碱的AUC,分别为3468.14?136. 461.1g,h,L-.和3466.72士16820.0.g-h.L-.,t分别为4.41士0.27h和2.27?0,71h,分 别为275.20?26.82mgL和307.89士24.09gg-L,,C.分别为14789士18. 24L和12662?18.22-L,缓释片对普通片的相对生物利用度分别为95.1 %土9.06%【布洛芬)和97.44%士8.85%(盐酸伪麻黄碱).结论:缓释片具有 缓释效果,在服药次数减少的情况下,血药浓度haconventionaltablet(1tabletq6h士 6d)aftermultipleoraIadministrationintwentymalehealthyvolunteersusingarl open.randomized,two—waycrossoverdeign.册D:Theconcen~ationsofIb andPEinplasmaweredeterminedbyHPLCRESULTS:TheAUCofsustained releasetabletandconventioaItabletoflbuprofenweref263.3l土25.55)mgh.L.l and(271.26?2970)mg?h?Lrespectively;twere(7.47?O.82)hand(205? O.49)hrespectively;cwere(18.42土2.61)mgLand(28.74土509)mg?L. respectively;Cwere(I1.44~1.45)mg?L-and(1091?1.93)mgLrespectively; TheAUC. ofsustainedreleasetabletandconventionaltabletofPE.HCLwere (3468.14?136.46)rag-Land(3466.72?168.20)~tg?h.Lrespectively;f… weremg.L-~(4.4I土O.27)hand(2.27?O.71)hrespectively;cwere(27520土 26.82)g?Land(307.89?24.O9)g?L..respectively;Cwere(147.89? 18.24)g?Land(126.62?l8.22)g-L.respectively;therelativebioavailability ofsustainedreleasetablettoconventionaltabletwere95.1%?9. 06(Ibupmfen, and97.44%土8.85(PE?HCL)respectively.C0C,UD?:Theibuprofenof sustainedreleasetabletwaslessthanthatofconventiona1. 中国临床药理学杂志 talbet,thesustainedreleasetablethadaneffectofsustainedrelease. Keywordsibuprofen;d-pseudoephedrinehydrochloride;sustainedreleasetablet. ChmJClinPharmacol,2001,7(2):129~132 布洛芬(ibuprofen,IB)属芳基烷酸类解热镇痛抗炎药, 为临床常用的镇痛药盐酸伪麻黄碱(d-peseudoephedrine hydrocholofide,PE-HCL)是一种拟交感胺,是一种有效 的粘膜减充血剂,临床上主要用于因感冒后呼吸道感染 等I起的急慢性,过敏性鼻炎的治疗,现将布洛芬与盐 酸伪麻黄碱组成复方,使作用时间延长,血药浓度渡动 小,不易产生药物不良反应ll】.对感冒引起的头痛,发热, 发炎,鼻塞等综合症状疗效好,药物不良反应较小.关 于多剂量口服复方布洛芬双层缓释片的药代动力学与生 物利用度研究国内尚未见报道.本文目的是测定和比 较健康人多剂量口服复方布洛芬双层缓释片和普通片的 药代动力学性质,为临床用药提供依据. 1.材料与方法 1.1试验药品厦试剂 复方布洛芬缓释片(简称缓释片),哈尔滨格拉雷药 业有限公司产品,批号:99090l,规格:布洛芬每片 200mg,盐酸伪麻黄碱每片30rag,溶出度符合临床试验 .对照药品:复方布洛芬片(商品名:爱非乐,简称 普通片),山东新药制药股份有限公司产品,批号: 9706084,规格:布洛芬每片200rag,盐酸伪麻黄碱每片 30mg.布洛芬标准品:中国药品生物制品检定所,批号: 0179—9702.盐酸伪麻黄碱标准品:国家麻醉品实验室, 批号:237—9601. 乙腈,甲醇为色谱纯,磷酸二氨钾,磷酸,乙醚,正己 烷,庚烷磺酸钠,氢氧化钠,碳酸钠为分析纯,水为超纯水. 1.2仪器 Waters系列高效液相色谱仪(510泵,717自动进样 器,2010色谱管理系统及柱温箱和在线脱气机),离心机 (上海医疗器械六厂),液体快速混合器(北京长安仪器 厂),纯水制备仪(密理博公司). 1.3色谱条件 1.3.1血中布洛芬的HPLC色谱条件 色谱柱:YWGC(4.6×250mm,10u);柱温:5O ?;流动相:甲醇一0.02mol-L..磷酸二氨钾(pH=4. 0)一乙腈(65:3O:5);流速:1.0m1.min’.;检测波长: 225nm. 1.3.2血中盐酸伪麻黄碱的HPLC色谱条件 色谱柱:Lichrosorb100CN(250ram×4.0mm,5u皿 柱温:室温;流动相:乙腈:甲醇,磷酸二氢钾:庚烷磺 酸钠重蒸水=50ml:8ml:4g:lg:4OOml~检测渡长2lOnm. 1.4受试者选择 男性健赭20人,年龄(233土0.52)岁,体重(63.8 ?7.21)kg,经心电,血压,血.屎常规及肝肾功能检查 均正常,试验前两周及试验期间未服其它任何药物,实 验期间忌烟,酒,茶,给予统一标准餐,试验前签署知 情同意,2O名受试者随机分成2组,每组l0人,间隔 一 周两组交叉口服复方布洛芬双层缓释片及普通片. 1.5给药 缓释片组每日7:00,19:00各服用缓释片2片,连续 服用3d达稳志后,分别于第4d,第5d.第6d早7:00服 药前(谷浓度)采静脉血3ml,第6d7:00服药,于服药 后1,2,3,4,6,8,10,12,l5,24h采血.普通片 组每日7:00,13:00,19:00及次日凌晨1:oo各服用普通 片1片,连服3d达稳态后,分别于第4d,第5d,第6d早 7:00服药前(谷浓度)采静脉血3ml,第6d7:00服药,于 服药后1,2,3,4,6,8,l0,12,15,24h采血.以 上血样均置肝素化试管中,放置30min后,3000rmin离 心5min,分离血浆,待测. 1.6血样处理方法 1.6.1布洛芬血样处理方法 取血浆0.2ml,置1.5ml具塞塑料离心管中,加入06ml 甲醇,旋涡混合振荡lrain,离心10min(9000r.min),取 上清液20~tl进样. 16.2盐酸伪麻黄碱血样处理方法 取血浆lml,))IINaOH与Na~CO的混合液(1O00ml 水中含1OgNaOH和40gNa,CO0.1m1),混匀,加入 4ml乙醚正己烷(1:lv/v),旋涡混匀lrain,离心5min (3500r.min-),提取两次,合并上清液,置40”C恒温水浴 中用N,吹干,残留物用l5O流动相溶解,旋涡混匀离 心后取51进样. 1.7血浆标准曲线 1.7,l血浆中布洛芬标准曲线制备 取空白血浆02ml,分别精密加入不同浓度的布洛芬 标准液,使血浆浓度分别为O.5,2,l0.20,40,60, 80mg-L,,按”布洛芬血样处理方法”项下操作,记录峰 面积值,以峰面积A对浓度c作线性回归,回归方程为: C取空白血浆lm1.分别精密加入不同浓度的盐酸伪 麻黄碱标准溶液,使血浆中药物的浓度分别为1O,25, 50,100.200,300,400,5001.tg.L,,按”盐酸伪麻黄 碱血样处理方法项下操作,记录峰面积值,以峰面积A 对浓度C作线性回归,回归方程为C=1.514×10A 一 0.8009r=0.999,以信噪比?3计,本方法最低检 测浓度为4.04gg?L,.盐酸伪麻黄碱的保留时间为7. 807rain,其色谱图见图2 1.8数据处理 分析谷浓度,以考察达稳态情况,及最后一天完整药 时过程数据.,,计算【,C,FI及其他药代 参数,Vd,t,cL等,FI的计算为FI2(c一 cC. 2.实验结果 2.1回收率及精密度试验 取空白血浆0.2ml,配制成布洛芬药物浓度分别为2, 20,60mg’,按”布洛芬血样处理方法项下操作,测 定其浓度,计算回收率及日内变异和日间变异.取空白 血浆lml,配制成盐酸伪麻黄碱药物浓度分别为25gg.L, 100gg-L,,400p_gL的血浆样品,按”盐酸伪麻黄碱血 样处?订爪皿日z脾嵬?’ Table2.ConcentrationinpJasmafollowingmulti-doseadministrationofIbuprofentabletsandd. pseudoephedrinehydrochloddetablets(mean?SD,n=20) Table3.Cminofmulti-doseadministrationofibuprofentabletsandd-pseudoephedfine bydrochloridetablets 中国啦床药理学杂志 Fig3Meanplasma~rve$ofibuprofenafterlast oraldoseoftwopreparations 048l2162024 Timh1 Fig4Meanplasmaconcentration?timend-pseudoephednine hydrocholorideaftermultipledosesoftwopreparotions 缓释片与普通片后平均血药浓度一时间曲线分别见 图3,图4.平均血药浓度数据见2,两药达稳态后Cmin 见表3. 2.3多剂量口服复方布洛芬缓释片与普通片的药 代动力学参数 20名健康受试者多剂量口服布洛芬,盐酸伪麻黄碱 缓释片与普通片后平均药代动力学参数分别见表4,表5. 3.讨论 经双向单删t检验分析,普通片和缓释片方差分析结 果见表6.AUCo的tI和同时大于t05(18)=1, 734,即普通片和缓释片~AUCo.等效,缓释片的渡动 Table4.PharamacokineUcparamaters followingmulti-doseadministrationof ibuprofentablets(mean?SD,n=20) Table5.Pharamacokineticparamaters followingmulti-doseadministrationofd- pseudoephedrinehydrochloridetablets(mean ?SD,n=20) 系数小于普通片的渡动系数.以普通片为标准对照,缓 释片的相对生物利用度为95.10%?9.06%(布洛芬) 和97.44%?8.85(盐酸伪麻黄碱).缓释片较普通片 具有缓释特点,延长,降低,AUC与普通片 相近).多剂量给药时缓释片每次给药间隔为12h,普通 片为6h,在给药间隔延长的情况下,缓释片的波动系数 较普通片小 参考文献 1.蒋曙光屠锡德.谭力,等,复方布洛芬缓释片研究.中 国药科大学学报,1998_29:422,426. 2.莫红缨.钟淑卿,黎毅敏,等.一次及多次刚臣国产茶碱 控释片药代动力学及相对生物利用度的研究.中国临康药 理学杂志,1994;10:171,176. 3.裘罹秋梁德荣徐楠,等.布洛芬伪麻腔囊临康研究 华西医学,1996}ll:254~256, 4.秦瑛,曹于平,谢林,等,HPLC测定人血浆中伪麻黄碱 浓度及药代动力学.中国药科大学学报,199627;544 , 546. 5.陈坚,方维军,张灯岭,等,盐酸伪麻黄碱在人体中的药 物动力学.中国医院药学杂志,1997}17:295,296. 投稿须知 《中国临床药理学杂志》自1985年创刊以来,至 今已l6年了.在这16年里得到了广大读者,作者 及医药卫生界的各方人士的帮助,日益壮大.为此, 我们深表谢意.井请作者向刊投稿时注意:我刊不 收稿件处理费及版面费,请不要在稿件里夹寄或通 过邮局邮寄,以免丢失. 山】g【】日u0u 姗枷瑚?. 一?呈u0焉8g0