糖皮质激素类药物

糖皮质激素类药物 几种风湿病常用药物的说明书糖皮质激素类药物是许多结缔组织病的一线药物，但非根治药物。它有很强而迅速的抗炎作用，通过受体发挥作用，其受体之一位于中枢神经，以调节本激素的昼夜活性规律，另一个位于各种体内细胞，具抗炎和调节代谢作用。当激素与胞浆内受体结合成受体复合物时，它进入细胞核内与染色质相结合调节该细胞合成蛋白的作用。激素对免疫系统的作用:抑制巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用，减少循环中的 T.B 淋巴细胞和 NK 细胞数量，对产生抗体的成熟 B 细胞抑制作用很少。通过细胞抑制炎症性细胞因子如 TNF-a..IL-1.IFN-r 和花生四烯酸代谢产物前列腺素。白细胞三烯。激素的制剂众多，目前用的半衰期短的有可的松，氢化可的松，半衰期中度的有泼尼松，泼尼松龙等，半衰期长的有地塞米松等。激素虽是一个强劲的抗炎药物，但有较多的不良反应，尤其对风湿病患者长期服用者，有感染，高血压，糖尿病，骨质疏松，股骨头无菌性坏死，肥胖，精神兴奋，消化性溃疡等，临床应用时需掌握适应症和药物剂量。糖皮质激素类药物与体内糖皮质激素具有同等的生物效应。前者为化学合成品，后者为内缘性肾上腺皮质分泌的激素，但由于分泌量较少(每日相当于泼尼松 5mg)，仅够维持正常人的生理需要。当自身免疫反应异常引起疾病，特别是某些自身免疫性风湿病患者，就需要应用外源性糖皮质激素类药物以使病情得到控制。在目前的医学研究中，虽然自身免疫性疾病的确切病因和发病机制尚不十分清楚，但在免疫炎症的抑制过程中，糖皮质激素仍然是一种重要的治疗药物。合理应用本类药物是很重要的。早在 20 世纪 30 年代，人们即发现肾上腺皮质分泌激素参与并维持人体的正常代谢过程。在次期间，Hench 等发现肾上腺皮质分泌的激素可以缓解关节炎症状。到 1948 年，人们将合成的可的松应用于临床，收到了良好的治疗效果。至 50 年代人们已经清楚糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的包括盐皮质激素和性激素在内的三大激素之一，并进一步了解到糖皮质激素的生化.生理和药理性能，认识到其基本的化学结构为甾核。甾核不同位置上的基团取代，可改变其一定的生物效应性能，同时也产生了一个新的药物品种。体内分泌与调节:肾上腺糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌，其合成与分泌均受垂体前叶促肾上腺皮质激素ACTH的调节，而 ACTH 又受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子CRF调节，CRFACTH 与皮质激素的释放之间构成一个反馈环，对了解疾病过程和指导临床治疗具有重要意义。正常状态下，下丘脑,垂体,肾上腺皮质轴的活动，参与人体神经,内分泌,免疫网络的调节，受中枢神经系统多种递质的影响。此内分泌轴的规律性生物钟活动也显示出这一点:肾上腺皮质分泌至血浆的糖皮质激素水平在早晨 2,4 时开始升高，5,8 时达高峰，然后逐渐下降，到夜间 10 时左右降至最低水平。在人体处于活动，进食或各种应激状态下，可随时有不同程度的增高，但不久即恢复正常。这种规律性变化常参与人体免疫系统调节。在系统性调节中，血小板激活因子(PAF)，r 干扰素，IL-1IL-2IL-6 和肿瘤坏死因子等均参与其过程，可不同程度地影响着下丘脑,垂体,肾上腺皮质的功能。如炎性因子对内分泌轴作用时，可使 CRF 和 ACTH 释放活跃，最终使肾上腺皮质细胞分泌糖皮质激素增加。药理作用:1.抗炎作用 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，对感染性和非感染性炎症均有明显的抑制作用，能减轻炎症早期的渗出，水肿，毛细血管扩张，白细胞 侵润和吞噬反应，从而减轻炎症反应过程，并抑制后期的纤维化。这种抗炎作用是一个复杂的过程，其主要机制主要有以下几个方面:1.通过加强血管收缩和降低血管通透性而减少白细胞趋聚于炎症区域和改变损 伤血管的反应性等因素，对早期炎症过程起抑制作用。2.对可溶性炎症介质如前列腺素.前列环素.血栓素.白三烯.组胺.缓激肽.和补体等，具有抑制其功能和合成的作用。糖皮质激素能防止细胞的溶酶体膜释放具有活性的激肽和具有破坏作用的酶，并抑制细胞的磷酰甘油酯释放出花生四烯酸，从而抑制 PGS 的合成。3.抑制炎症的晚期变化，包括毛细血管和成纤维细胞增殖.胶原沉积和疤痕形成等。2.免疫抑制作用 糖皮质激素在血浆中与一种叫热休克蛋白的载体蛋白结合，在体内主要靠与细胞体内的受体结合成免疫复合物的形式而产生生物效应。这种糖皮质激素受体有两种类型:1.1 型受体主要存在于中枢神经系统的细胞内，除能与盐皮质激素结合外，也能与糖皮质激素结合。2.2 型受体除分布于中枢神经系统细胞外，也广泛分布于外周组织细胞，包括免疫细胞。当血浆中的糖皮质激素与其受体结合后，使调控细胞的基因达，特别是在应激状态下，2 型受体对糖皮质激素的水平调控有直接关系，它可阻止单核细胞.中性粒细胞向炎症部位的移动，同时又可抑制巨噬细胞分泌 IL-1.TNF-r 等炎症细胞因子及巨噬细胞向淋巴细胞递呈抗原的过程。由此，T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖和分化也受到抑制。糖皮质激素对辅助性 T 细胞，细胞毒 T 细胞，自然杀伤细胞及未成熟的 B 淋巴细胞的抑制作用尤其明显，而对能分泌抗体的成熟 B 细胞和 T 细胞抑制较弱;同时又能促使各种淋巴细胞的调亡。由此，可多方面促使体内淋巴细胞的功能下降。3.对血液系统的影响 糖皮质激素可使胸腺皮质和骨髓前质淋巴细胞减少，使循环血中的中性粒细胞也减少，由于边缘池中中性粒细胞的释放而使循环中的中性粒细胞增高，但可抑制其向炎症部位的趋化，从而减轻炎症反应，使循环中的单核细胞.巨噬细胞及炎症部位的嗜酸性粒细胞减少和血中的噬碱性粒细胞减少。大剂量的糖皮质激素可使血中红细胞和血小板增高，提高纤维蛋白浓度，缩短出凝血时间。糖皮质激素可不同程度的影响血管内皮细胞.成纤维细胞，降低毛细血管的通透性，抑制组织的修复和再生。4.对骨骼.肌肉的影响 糖皮质激素的血浆水平及其持续时间的长短与抑制成骨细胞功能和胶原合成的程度成正比关系，这种抑制作用的机制主要是糖皮质激素抑制成骨细胞自身产生的胰岛素样生长因子。但糖皮质激素可增强粘多糖和 DNA 的合成，故能增强软骨细胞功能，并促进其生长。由于糖皮质激素在蛋白质的代谢过程中促成一种负氮平衡，故可致肌肉萎缩。5.对中枢神经系统的影响 近年来，人们越来越重视糖皮质激素对中枢神经系统的影响。长期应用大剂量糖皮质激素可使脑内海马的椎体细胞调亡，但基础量的糖皮质激素对中枢神经系统的某些细胞具有保护作用。这些影响有时可导致患者出现欣快.激动.失眠等，个别患者可出现精神异常。其发生机制非常复杂，也取决于神经递质和神经细胞膜的兴奋性。糖皮质激素影响 r 氨基丁酸受体.B 肾上腺素能受体和腺苷酸环化酶，可能是其机制之一。6.对内分泌与代谢的影响 由于糖皮质激素对 CRF 和 ACTH 的抑制作用，甲状腺的分泌功能同样会受到明显的影响。糖皮质激素对维持血糖和肝脏.肌肉的糖原含量有重要影响，可使肝脏和肌肉内的糖原含量增高。其机制为:1.促使糖原异生。糖原异生的原料来源于肝外组织。糖皮质激素能使丙酮酸俊化酶.果糖,1，6,二磷酸酶和葡萄糖,6,磷酸酶等糖原异生激化，从而促使糖原异生，增加肝脏和肌肉糖原。2.抑制葡萄糖分解过程的激酶，使葡萄糖分解.氧化和利用减少;同时又能使葡萄糖分解过程中的丙酮酸和乳酸等中间产物在肝脏.肾脏再合成葡萄糖，故而使血糖升高。3.减少周围组织摄取和利用葡萄糖。糖皮质激素能促使胸腺细胞.淋巴细胞.肌肉和骨骼等肝外组织的蛋白质分 解，并使氨基酸在肝内储留受肝酶分解或经转氨作用转化为葡萄糖前身物质，从而合成葡萄糖和糖原。因此，糖皮质?に乜缮哐邪被岬暮亢湍蛩氐呐判沽浚偈垢旱胶狻,蠹亮刻瞧ぶ始に鼗鼓芤种频鞍字实暮铣伞,て诖罅坑τ锰瞧ぶ始に乜梢鹕ね,?肌无力.肌萎缩.皮肤变薄.骨质疏松和血管脆性增加等。糖皮质激素能促使脂肪酸由脂肪组织转入肝脏，使游离脂肪酸在肝内分解，促使糖酵解酶抑制物质的作用，有利于糖原异生。同时还抑制外周组织对糖的利用而促使脂肪酸的氧化.分解。大剂量应用糖皮质激素能增高血胆固醇，并可激活四肢皮下脂肪酸分解酶，使皮下脂肪组织分解，而重新分布在向心性部位，如面.上胸.和上背，形成向心性肥胖。糖皮质激素对水.盐代谢的影响原因之一可能是部分性的糖皮质激素与盐皮质激素受体结合有关，但较盐皮质激素的作用弱，他可使体内储钠.储水.排钾。同时，也促使远曲小管对钠的重吸收和对钾的排泄，但它又能增加肾小球的滤过率，减少肾小管对水的重吸收，从而利尿。大剂量糖皮质激素可以减少小肠和肾小管对钙的吸收而导致低血钙和骨脱钙。7.抗毒作用 糖皮质激素不直接对抗或破坏外源性或内源性毒素，但可通过代谢的影响来提高机体对有害刺激的反应能力，减轻毒素对机体的有害刺激和损伤作用。如糖皮质激素能稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放，同时，作用于下丘脑体温调节中枢，降低它对致热源的敏感性，因此有良好的退热作用。体内过程:可的松和氢化可的松口服吸收快而完全，1,2 小时内血中浓度即达高峰。一次服药，其作用可维持 12 小时作用;肌注混悬剂吸收缓慢，但作用时间长。此类药物口服后吸收的快慢与其脂溶性的大小有直接关系。注射给药，水溶性制剂吸收较快，混悬剂则较慢。氢化可的松入血后，部分与血浆球蛋白相结合，部分与血浆白蛋白相结合，运输到全身各部位，并逐渐游离出来而发挥作用。正常情况下，血浆中氢化可的松的 95,为结合型，仅 5,为游离型。当游离型进入靶细胞内而致血中浓度降低时，结合型又可逐渐游离为游离型而发挥作用。氢化可的松在血浆中的半衰期为 80,144 分钟，应用剂量较大或肝肾功能不全时，由于糖皮质激素 A 环还原作用减少，故其半衰期延长。人工合成制剂如泼尼松龙，其甾体 A 环上有双键不易被还原，其半衰期可达 200 分钟。可的松和泼尼松在体内只有转化成氢化可的松和泼尼松龙的形式才能发挥其生物效应，故严重肝肾功能不全者由于药物在体内转化障碍，只宜使用氢化可的松和泼尼松龙。糖皮质激素在体内的分布以肝内最高，脾肾含量较少。它们主要在肝内通过 A 环的还原而被灭活，然后大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯，一小部分未结合的则随尿液排除体外。适应症:1.各种弥漫性结缔组织病如系统性红斑狼疮，多发性肌炎，皮肌炎，血管炎(如结节性多动脉炎.韦格纳肉芽肿.大动脉炎.变应性血管炎.颞动脉炎和白塞病等)，混合性结缔组织病，风湿性多肌痛和复发性多软骨炎等。2.自身免疫性疾病的病情活动期，如顽固性高热，严重的关节炎，多发性浆膜腔积液等。3.其它风湿病如赖特综合征，急性风湿热并发心肌炎，骨关节炎并发滑膜炎，伴明显关节外症状的 RA 患者，RA 的特殊类型如费尔蒂综合征和斯蒂尔病等。4.出现以下临床表现的风湿病:过敏反应(如发热.皮疹和紫癜)，肌炎，血管炎，关节炎，眼色素膜炎，软骨炎，浆膜炎，心肌炎，间质性肺炎，肾炎，无菌性脑膜炎，中枢和外周神经炎性病变以及免疫性血细胞减少等。5.恶性肿瘤及其所致的风湿病。6.中毒性休克。必须指出，应用糖皮质激素治疗风湿病只能缓解病情，停药后易复发，且长期应用副作用大，所以必须采用综合治疗，不易轻选或单纯应用该类药物。用药原则和方法应用糖皮 质激素类药物治疗风湿病时，首先应根据患者的个体情况和病情选择合适的剂型和适宜的剂量，同时确定适当的给药方法和疗程。在用药时，应遵循人体肾上腺皮质激素分泌的生物节律性，以便能取得最佳疗效和最小副作用。在用药过程中，应随时根据患者的实际疗效和不良反应情况调整剂量，剂型和用药方法，以期达到治疗目的。由于风湿病多为亚急性或慢性自身免疫性疾病，故宜用一般剂量长程疗法。在抗风湿病的全身用药时，除泼尼松或泼尼松龙外，没有必要用其它药物，只有在大剂量冲击治疗时才考虑使用甲基泼尼松龙或相当剂量的其它剂型，但后者的临床效果远不如前者。关节内局部用药时可选择去炎松等极不易溶解的药物，可使其在局部的作用延长。以泼尼松为例，全身用药开始可用中等剂量，每日 0.5,1mg/kg，或用其它剂型相当剂量的同类药物。待获得理想的疗效后，再逐渐减量。减量时不易过快，每周不超过 5,10mg，至控制疾病的最小有效量时维持治疗。在每日用量 5,10mg 时，应小心减量，根据不同疾病和不同病情维持更长的治疗时间。应用糖皮质激素超过半年到一年以上的患者，在减量时切忌减药过快，宜每 1,2 月减 1 ”的发生。若减量过程中病情,2mg，这样可预防患者对药物的依赖型和防止“反跳 又复发，在查明并处理其复发原因的同时，宜重新恢复到有效剂量。在整个用药过程中，特别是减量到最小维持量时，可根据体内糖皮质激素分泌的生物钟规律采用隔日疗法，即将两日的药物总量隔日晨间一次口服，此时恰好是糖皮质激素分泌的高峰之后，对肾上腺皮质的抑制作用最小。对于一般关节炎疾病不主张应用糖皮质激素治疗，非用不可时宜使用小剂量短疗程，每日相当于泼尼松 5,10mg，或因病情较重.全身症状较明显时加大剂量至每日 20mg，一旦病情得以控制即应快减量或停用，以免患者产生药物依赖型和引致或加重骨关节的破坏。对系统性血管炎类疾病宜用中到大剂量，相当于泼尼松 30,120mg。对于病情严重.急剧进展.应用上述剂量的各种药物治疗均无效者(称“恶性型”患者)，应采用“冲击疗法”，即每日用甲基泼尼松龙或琥珀酸氢化可的松 1000mg 溶于 5,的葡萄糖溶液 500ml 中， 3,4 小时 于内静脉滴完，连用三日，第四天改用 40mg 维持，一个月后再减量。若一次“冲击”不成功，还可在一周后进行第二次“冲击治疗”，一般不应超过三次。“冲击治疗”在系统性红斑狼疮的治疗中为常用方法，对狼疮脑病，近期加重的肾病，白细胞严重减少，严重心肌炎，大量心包积液甚至发生心包填塞的患者疗效尤为明显，但对病程较长的弥漫性增殖性狼疮性肾病效果不佳。另外，在治疗风湿性多肌痛时宜用小剂量，在治疗颞动脉炎时用中等剂量，治疗数月后开始减量，应用 2,4 年的维持治疗时间，不宜过早停药。儿童患者适用于隔日疗法，较每日疗法对垂体的抑制作用轻，有利于儿童正常的生长发育。实践证明，隔日疗法可取得良好的效果，且副作用较小。但并非所有患者或各种病情均适用此法，应因人因病而宜，选择各自的最佳用药方式和最有效剂量，决不可公式化治疗。另外，在用药过程中，应密切注意并处理糖皮质激素的副作用，积极预防和治疗可能由于糖皮质激素诱发的各种感染。不良反应和防治:1.医源性库欣综合征 长期应用超生理量的糖皮质激素，可以引起水.盐.糖.蛋白质及脂肪的代谢为乱，表现为向心性肥胖，满月脸，多毛，无力，低血钾，水肿，高血压，糖尿病等。一般不需要特殊治疗，停药后可逐渐自行消退，数月后即可恢复正常。必要时可加用缓和的降压药，降血糖药做针对性治疗，并给予低盐，低糖，高蛋白饮食及补钾，以减轻症状。故对患有高血压，动脉硬化，糖尿病和肾功能不全的患者不宜应用此类药物。长期用此类药物还可发生骨 质疏松和增加无菌性缺血性骨坏死的几率，应注意及时补充活性钙剂和抗凝药物。2.诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎而不抗菌，且可降低机体的抗感染能力，有利于细菌的生长繁殖和扩散。长期应用可诱发感染或使体内潜在的感染灶扩大或扩散，也可使原来静止的结核灶死灰复燃。因此，在应用过程中，特别使长期大量应用糖皮质激素时，应注意病情变化积极预防感染和抗感染。3.加重或诱发消化性溃疡 糖皮质激素除妨碍组织修复，延缓组织愈合外，也能使胃酸和胃蛋白酶的分泌增加，同时胃粘液分泌减少，胃粘膜的抵抗力降低，故而诱发或加重胃及十二指肠溃疡，甚至造成消化道穿?住?.精神症状 糖皮质激素能使人发生欣快.激动.失眠等症状，个别患者可诱发精神病，癫痫患者可诱发其发作。所以对有精神病倾向，精神病患者及癫痫患者应禁用。5.肾上腺皮质萎缩或功能不全 较长时间使用该类药物，由于体内糖皮质激素水平长期高于正常，可引起负反馈作用，而抑制下丘脑和垂体前叶的分泌功能，使内源性糖皮质激素分泌减少或导致肾上腺皮质萎缩。突然停药可出现肾上腺皮质功能不全。一旦遇到应激情况，如出血，感染等，则可出现头晕，恶心，呕吐，低血压，低血糖或低血糖昏迷。为了防止这种情况的发生，可采用如下措施:1.尽量减少每日维持量或采用隔日疗法或间歇疗法。2.停药后每日用 ACTH25u连用一周。3.在停药数月或半年内，一旦遇到应激情况应及时给予足量的糖皮质激素类药物。6.反跳现象及撤药综合征 长期应用该类药物，当临床症状基本控制时，若一次减量太大或突然停药，原来症状可很快复发或加重，此种现象称为反跳现象。这是因为患者对糖皮质激素产生依赖作用或症状尚未完全控制所致。处理措施为恢复原来用量，待病情控制后再缓慢减药。注意事项:1. 与苯妥英钠和利福平等合用时，应相应增加激素用量。2. 肝功能异常且有低蛋白血症时，应将原有激素剂量减去 30,(单纯低蛋白血症者，激素剂量不变)。3. 伴有高血压，糖尿病，或青光眼患者，需加大治疗这些疾病的药物剂量。4. 疾病急性期和活动期应分次服用，稳定期则改为晨起顿服，并逐渐减量维持。5. 应勤查电解质及特别注意补钾。6. 长期应用激素疗效不佳且无库欣综合征者，应考虑机体缺乏使激素转化为活性形式的肝酶。环磷酰胺是由人工合成的“潜伏化”氮介，由氯乙胺基与强阴电性的磷酸相结合而成。该药是一种双功能。特异性非周期性烷化剂，主要阻断 G2 期的活动细胞，特别是对增殖活跃的肿瘤细胞和淋巴细胞作用更明显。因此，具有强的免疫抑制作用。药理作用:1. 使 T 及 B 淋巴细胞绝对数目减少，早期对 B 淋巴细胞更明显。2. 明显抑制淋巴细胞在特异性抗原刺激后的母细胞转化。3. 抑制抗原抗体反应及皮肤弛缓变态反应。4. 降低升高的免疫球蛋白水平。5. 试管内选择性抑制 B 淋巴细胞功能，减少某些 B 淋巴细胞自发产生免疫球蛋白，并可抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白的产生。临床应用:1.抗肿瘤作用 CXT 在肿瘤生长部位具有较高的浓度，其活性代谢产物能迅速进入肿瘤细胞内，并对细胞内的 DNA 产生明显的毒性损伤，从而破坏肿瘤组织。2.免疫抑制作用 抑制快速增殖的细胞如淋巴细胞，抑制细胞和体液免疫，使自身抗体如抗ds-DNA 抗体下降，血清补体上升。主要适用于 SLE.系统性血管炎，白塞病，以及其它结缔组织病如 RAPM/DMSScSS 合并血管炎等。不良反应与防治:1.骨髓抑制作用。在应用该药时应每 1,2 周检查一次血常规，观察外周血细胞的变化，若出现白细胞和血小板减少，应及时减药，并加用升高白细胞的药物。2.消化道刺激症状，特别是口服给药时尤为明显。3.脱发是小剂量长期用药患者的常见副作用，应用冲击疗法后脱发可明显减轻，发生率也降 低 10,左右。4.肝功能损伤，表现为血 ALT 升高，一般停药或加用保肝药 2,4 周后即可恢复正常，乙型肝炎病毒阳性的患者不应应用此药物，而应在抗病毒和保肝治疗有效后或其它适当时机应用。5.出血性膀胱炎，用药后多饮水，轻者停药后能自行恢复，重者应对症处理。6.生殖细胞破坏和性腺功能抑制。7.按照一般治疗剂量连续应用 2,3 年以上，特别是总量超过 53 克或疗程超过 52 个月的患者，其致癌，致畸率明显高于其它人群，因此用药应小剂量，短疗程。注意事项:1.开始每周查 1 次血尿常规，然后每月查一次，并定期监测肝肾功能。2.不与别嘌呤醇合用，以防加重骨髓毒性。3.给药期间和给药后需给予大量液体，增加尿液排泄，防止出血性膀胱炎。4.可增强抗糖尿病药物的降血糖作用，也可使氯化琥珀酰胆碱作用增强。甲氨喋呤药理作用:1. 轻度减少 IgM 类风湿因子。2. 抑制中性粒细胞趋化。3. 试管内抑制 T 及 B 细胞的克隆增长。4. 抑制内皮细胞增殖。5. 类风湿关节炎患者 MTX 治疗后，滑膜活检示对胶原酶信息 RNA 基因表达减低。6. 减少滑液中的白细胞数，多形核粒细胞百分比及白介素,lb 浓度，反应白细胞移行至炎症滑膜减少。临床应用:应用于抗肿瘤治疗应用剂量较大。免疫性风湿病剂量较小。主要用?诶喾缡怨亟谘祝琍M/DM银屑病性关节炎，强直性脊柱炎，赖特综合征等的治疗。目前常采用小剂量冲击治疗，抗风湿治疗通常为 7.5mg 口服，每周一次，或每周 10,20mg 静脉注射，6,8 周一疗程，病情缓解后减量，可根据疾病情况 4,6 周或更长时间用药一次以维持治疗。对于系统性血管炎的治疗，剂量不易偏小，疗程不宜少于 1.5,2 年。不良反应与防治:1.消化系统 食欲不振，恶心呕吐，腹泻，口腔溃疡，咽炎，胃肠道出血，消化道溃疡，溃疡穿孔，出血性小肠炎，肝功能异常，肺纤维化等。2.血液系统 可逆性骨髓抑制，红细胞.白细胞或血小板减少，出血，低丙种球蛋白血症等。3.呼吸系统 间质性肺炎，肺纤维化和支气管炎(与剂量无关)。4.泌尿生殖系统 肾功能不全，少尿，无尿，血尿，膀胱炎，精子生成障碍。5.其它 脱发，皮疹，头痛，迟钝，发热等。注意事项:1. 同时应补充叶酸，可减少口腔溃疡和肝损害，但对脱发，头痛，肺纤维化无效。2. 出现腹泻和溃疡性口腔炎需考虑停药，否则可能发生严重的出血性肠炎和致命的肠穿孔。3. 在 MTX 过量时，在停药的同时，可应用甲酰四氢叶酸 6,12mg，1 次/6 小时，肌注，共四次。4. 慎用可使血药浓度升高的药物:保太松，苯妥英钠，皮质醇，磺胺类，四环素，氯霉素，对氨基苯甲酸，青霉素，水杨酸盐类和丙磺舒等。5. 如同时有腹水或胸水时，MTX 剂量不宜过大。6. 开始 3 个月每 2.