【doc】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与妊娠

【doc】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与妊娠 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体 与妊娠 国际妇产科学杂志2009年6月第36卷第3期JIntObstetGynecol,June2009,Vo1.36,No.3 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体与妊娠 李晓兰综述孟运莲审校 【摘要】肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)超家族的一个新亚群:肿瘤坏死因子相关凋亡 诱导配体(TNF—relatedapoptosisinducingtigand,TRAIL)与其死亡受体DR4fl'AILR1,DR5/TRAILR2结合 能诱导细胞凋亡,而DcR1/TRAILR3,DcR2/TRAILR4,骨保护素(osteoprotegeirn,OPG)则作为诱骗受体与其 结合可使正常细胞免受凋1l=.目前已发现5种TRAIL受体(TRAILreceptor,TRAILR).研究显示,TRAIL/ TRAILR系统在妊娠过程中与胚胎植入,妊娠维持,妊娠终止及病理妊娠也有密切关系. 【关键词】TRAIDTRAILR;细胞凋亡;妊娠 TRAIIJTRAILRandPregnancyLIXiao一.MENGYun—lian.DepartmentofHistologyandEmb~ology,School ofBasicMedicalScience,WuhanUniversity,Wuhan430071,China 【Abstract】TumornL~rosisfactor—relatedapoptosis—inducinghgand(TRAIL)isamem[~rofthetUiTIOrnecrosis factor—familyofcytokinesthatisknowntoinduceapoptosisuponbindingtoitsdeathdomain—containingreceptors, DR4fFRAILR1andDR5/TRAILR2.ThreeadditionalTRAILreceptors,DeR1fFRAILR3, DcR2/TRAILR4and OPGlackfunctionaldeathdomainsandactasdecoyreceptorsforTRAIL.UptonOW,wehave foundfivekindsof TRAILreceptors(TRAILR).StudiesshowTRAILffRAILRsysteminthecourseofpregnan cyandembryoimplan? tation,pregnancymaintenance,pregnancy—terminationandpathologicalpregnancyalsohaveacloseconnection. 【Keywords】TRAIDTRAILR;Apoptosis;Pregnancy (.,ObstetGynecol,2009,36:I89—192) 肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor.TNF)是能 够诱导细胞凋亡的一类重要的细胞因子.TNF相关 凋亡诱导配体(TNF-related印optosis-inducingligand, TRAIL)是TNF家族的新成员,具有强大的诱导肿瘤 细胞凋亡的能力,而对正常组织细胞基本无影响,因 此被认为是一种更安全且极具潜力的抗肿瘤因子. TRAIL是TNF家族的新成员.具有强大的诱导 肿瘤细胞凋亡的能力.而对正常组织细胞基本无影 响,认为是一种更安全且极具潜力的抗肿瘤因子.成 为近几年的研究热点,但是关于TRAIL与妊娠相 关的研究报道却极其少见.现对TRAIL及其受体 (TRAILreceptor,TRAILR)与细胞凋亡所致妊娠结 局相关研究进展综述如下. TRAIL厂rRAlLR的生物学活性 TRAIIJTRAILR在细胞凋亡中有很大的作用. 且TRAIL与不同的受体结合可引起不同的生物学 效应,甚至导致完全相反的结果.在机体的新陈代谢 中起着重要的作用. 基金项目:湖北省人口计生委项目(301130993) 作者单位:430071武汉大学基础医学院组胚教研室(李晓兰 现湖北省长阳土家族自治县妇幼保健院) ? 189? ? 综述? 一 ,TRAIL的结构与生物学活性 TRAIL是继TNF和FasL之后发现的第3个 TNF家族凋亡因子.是由Wiley等从人心肌cDNA 文库中克隆出来的.因其氨基酸顺序具有TNF超家 族的结构特征并能诱导Jurkat细胞和EB病毒转化 的人类淋巴细胞凋亡而得名j.TRAIL是TNF超家 族的成员,又称Apo一2L,是21,24ku的?型蛋白,氨 基端无信号肽序列.第l5,4O位氨基酸为疏水区并 形成跨膜结构,胞内区非常短,羧基端胞外区为保守 性强的114,281位氨基酸,可形成典型的B夹心,是 与受体结合的部位3lTRAIL分子质量为32.5ku,等 电点7.63,广泛表达于包括脾,淋巴结,肺,肝,肾,卵 巢,前列腺以及外周血淋巴细胞等在内的大多数正 常组织,但不表达于脑组织及睾丸中_4.在TRAIL分 子中有一些特殊的位点.如第109位的天冬氨酸是 一 个潜在的氨基糖基化位点,可被金属蛋白酶从膜 上切下而产生一相对分子质量为24000的可溶性 活性肽段.该片段可形成相对分子质量分别为 4800O和66000的二聚体和三聚体.TRAIL在形成 三聚体时生物活性最强,受体激活时也呈三聚体形 式,三聚体顶部附近的锌结合位点对维持TRAIL的 ? 190?国际妇产科学杂志2009年6月第36卷第3期 JIntObstetGynecol,June2009,Vo1. 36.No.3 结构及稳定性起重要作用.体外实验表明,全长或可 溶形式的TRAIL形成的三聚体都可以快速诱导多 种肿瘤细胞凋亡.TRAIL与TNF家族其他成员最独 特的区别在于其第137152位氨基酸序列可形成一 个l2,16个氨基酸组成的凸出的环(AAloop),此结 构可插入受体的TRAIL结合位点,从而保证受体与 TRAIL特异性结合.此插入环与TRAIL细胞毒性作 用密切有关.另外,TRAIL序列中Cys230残基在维 持TRAIL的结构和生物活性中具有重要作用.若 Cys230突变为Ala或Ser.TRAIL蛋白的稳定性下 降,而且不能螯合锌原子形成三聚体.与受体结合能 力也会下降200倍,严重影响TRAIL的诱导凋亡的 活性[. 二,TRAILR的分类与作用 目前已发现5种TRAILR:DR4/TRAII,R1.DR5/ TRAILR2.DcR1/TRAILR3.DcR2/TRAILR4和骨保护 素(osteoprotegeirn,OPG),各具有不同的生物活性. TRAIL的受体结构区与FasL同源性最高. 认为DR4,DR5是转导TRAIL凋亡信号的受 体,DcR1,DcR2和OPG则形成三聚体复合物,与 TRAIL结合后阻止死亡信号的转导,从而抵抗 TRAIL诱导的凋亡.DR4,DR5分别是由468411 个氨基酸组成的I型蛋白,结构相似,胞内区含有死 亡域(deathdomain,DD)并参与死亡通路,因此被命 名为死亡受体(deathreceptor,DR),DR4,DR5的同 源性为64%;均在正常组织广泛表达,可以选择性结 合TRAILE.DR5的过表达也能诱导依赖胱冬酶 (Caspase)的细胞凋亡.DcR1,DcR2分别是由259386 个氨基酸组成的膜蛋白.与DR4,DR5形成异源三 聚体起拮抗作用,故又称诱骗受体(decoyreceptor, DcR).这二者广泛表达于正常细胞,而不表达于肿 瘤细胞.DcR1缺少胞内DD及具有疏水性的跨膜 区.仅以糖磷脂酞肌醇固定于细胞表面.DcR2胞内 区仅有一段不完整的DD,因此不能传递TRAIL的 死亡信号,其与DcR1不同,超表达能激活NF—kB通 路抑制凋亡.OPG在体内有抑制破骨和增加骨密度 的功能.OPG是TRAIL的可溶性受体,属于分泌型 TNF同源物.能作为诱骗受体与TRAIL结合而抗凋亡阎. 由此可见.TRAIL与DR4,DR5结合主要引起 细胞的凋亡,DcR1,DcR2,OPG作为诱骗受体与 TRAIL结合后形成免疫耐受,可使正常细胞抗凋亡. 三,TRAIL诱导细胞凋亡的机制 TRAIL诱导细胞凋亡主要与两种不同的信号转 导途径有关.即死亡受体途径和线粒体途径[7]. 在死亡受体途径中,TRAIL与DR的胞外区结 合,产生信号相互聚集,导致细胞内的胱冬酶原在局 部的募集,接头分子的另一端含有与胱冬酶原分子 相似的死亡效应蛋白结构域,可以相互串联结合.这 样由"死亡本体一死亡受体一胱冬酶原分子"以串联 组合而形成大分子复合物激活caspase8.caspase8 的激活可以进一步地募集和激活其caspase家族中 的下游信号传导酶(如caspase6,7),形成逐步激活的 瀑布效应,直至最终效应酶(如caspase3)的激活,从 而介导细胞的凋亡.TRAIL还可导致NF—kB和JNK (NH2terminalKi—nase)的活化.目前认为TRAIL选 择性凋亡主要的转录调控因子是NF—kB.NF—kB能 结合到一些特异性基因的调控序列上促使相关基因 的表达,从而调节凋亡的发生. 在线粒体途径中,死亡信号引起线粒体膜的通 透性改变,导致细胞色素C(cytochromeC,cyto—C), 凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor,AIF),Smac/ DIABLO(secondmitochondria—derivedactivatorofcaspase) 和核酸内切酶G(EndoG)等一些前提凋亡因子的释 放,激活caspase.9,从而引起下游caspase一3的激活. 活性caspase.8能裂解只有BH3区的Bcl一2亚家族 蛋白Bid,证明在TRAIL诱导的细胞凋亡线粒体凋亡 途径和死亡受体之间存在过程中的对话_8_. TRAIL通过死亡受体途径和线粒体途径与相关 受体结合而发挥其生物学活性,诱导异常细胞凋亡 或调节正常细胞的免疫耐受.藉此调节及维持机体 的动态平衡. TRAIL/_rRAILR与生理妊娠 在整个妊娠期间,子宫和胎盘是免疫耐受器官, 可有效地阻止针对遗传上不同于母体的胎儿组织产 生免疫反应.TRAIL在胚胎着床,妊娠的维持和终止 中起着重要作用. 一 ,TRAIIJTRAILR与妊娠维持 蜕膜是子宫内膜受蜕膜化诱导因子刺激而增殖 和再分化形成的一种特殊组织,其对妊娠的建立和 维持至关重要.蜕膜化进程始于胚胎植人前].蜕膜 细胞具有肿瘤细胞大核,多核的特点,TRAIL可通过 多种途径诱导肿瘤细胞凋亡,TRAIL/TRAILR亦参 与蜕膜细胞的凋亡过程I1引. 人胎盘能产生TRAIL["].在妊娠晚期,胎膜持续 产生TRAIL,rRAILR且储存于羊膜腔中_l2].胎膜通 过产生DcR和自分泌OPG,使其本身免于发生细胞 凋亡.TRAIL能杀伤巨噬细胞,抑制淋巴细胞的增 殖.使胎盘免受母体的免疫排斥,参与胎盘的特殊免 国际妇产科学杂志2009年6月第36卷第3期 JIntObstetGynecol,June2009,Vo1.36,No.3 疫功能建立.胎盘中有TRAIL及其4种受体(DR4, DR5,DcR1和DcR2)的表达,而TRAIL主要表达在 持续接触母体血液的合体滋养层细胞和巨噬细胞样 胎盘问充质细胞,可能借此诱导活化淋巴细胞凋亡. 对滋养层细胞来源的Jar和JEG-3细胞株及巨噬细 胞来源的U937和THP1细胞株的研究均发现有 TRAIL.但在滋养层细胞为DcR1的表达,在巨噬细 胞为DcR2的表达.细胞毒试验显示,滋养层细胞和 巨噬细胞均对TRAIL诱导的细胞凋亡耐受.在正常 小鼠妊娠中,晚期的各组胎盘胎膜中,TRAIL的表达 随着小鼠孕周的增加而增加引. 应用基因芯片技术发现.胎盘细胞持续表达 TRAILR(DR4,DR5,DcR1和DcR2),体外诱导蜕膜 化的人子宫内膜间质细胞中有TRAILmRNA的表 达.Joan等研究TRAIL和DR5(KILLER,MK)的 mRNA及蛋白在着床前小鼠胚胎的表达,发现l一细 胞,2.细胞,4一细胞,桑葚胚及囊胚阶段的胚胎既有 TRAIL和KIUR的mRNA表达.又有其蛋白的表 达,且两蛋白均定位于细胞膜和细胞质中El,t]. Joan等用RT.PCR和免疫荧光显微镜发现TRAIL 和DR5在鼠类胚胎植入过程中从l细胞到囊胚期 均有表达.这些蛋白从1细胞到桑椹胚期主要定 位于细胞表面;在胚泡阶段.TRAIL和DR5出现在 滋养外胚层的顶端;在胚胎植人过程中,TRAIL在诱 导子宫内膜上皮细胞,蜕膜细胞及滋养层细胞的凋 亡过程中发挥着重要的作用,但是其具体的作用机 制尚不完全明了 二,TRAILrFRAILR与妊娠终止 已知胎盘细胞滋养层产生FasL.同时细胞滋养 层对TRAIL有免疫反应,这提示两者的协同效应. TRAIL和FasL都可能涉及杀死活化的淋巴细胞而 加强胎盘的免疫耐受.有关胎盘细胞TRAIRAILR 的定位,定量变化,中国第四军医大学免疫教研究室 用免疫组化法和光镜进行了研究.结果提示,合体滋 养层细胞,细胞滋养层,胎盘问充质细胞,毛细血管 内皮细胞均显示TRAIL及其受体免疫反应.免疫反 应物分布在膜上和核外的胞质内.由于4种受体的 不同排列,TRAIL比其他诱导凋亡的,rNF相关因子 在决定细胞的存亡上有显着的复杂性.Phillips等[11]i恿 过逆转录酶PCR法检测胎盘,细胞滋养层细胞,巨 噬细胞均存在TRAIL及其受体的转录物.Popovici 等_l]用微阵列技术在体外研究脱膜化的子宫内膜基 质细胞,亦发现TRAIL基因的表达.表明胎盘不仅 产生TRAIL,而且也是TRAIL的靶器官TRAI ? 191? TRAILR系统参与整个妊娠期间胎盘自我环境的稳 定.在整个妊娠期间TRAIL染色没有明显变化.有 意义的是.妊娠早期DR4和DR5染色主要在细胞滋 养层.而DcRI和DcR2染色主要在合体滋养层细 胞.随着妊娠发展,DR4和DR5染色增加,而DcRl 和DcR2染色下降.为妊娠的终止创造了条件. 在人类与鼠类胚胎发育的研究中,各个阶段都 有TRAIL/TRAILR的表达,且随着妊娠时间的延长, 不同类型的TRAILR发生不一样的变化.在蜕膜细 胞,细胞滋养层细胞,螺旋动脉平滑肌细胞,巨噬细 胞等均有表达,其蛋白表达,定位于细胞膜和细胞质 中|16].研究表明.TRAlI_/TRAILR与胚胎的植入,妊 娠的维持,分娩的发动有着密不可分的关系. TRAlL/_rRAILR与病理妊娠 胎盘存在多种细胞因子保护滋养层细胞形成免 疫耐受.胎盘自身发育不良或发生免疫反应将会直 接影响妊娠结局或引起妊娠并发症.近年TRAIU TRAILR系统在妊娠相关疾病中的作用逐渐受到关注. 一 ,TRAIL,rRAILR与流产 在胚胎植入的过程中.蜕膜细胞的增殖和分化 同时并存.二者在动态平衡中协调蜕膜细胞的数量 和滋养细胞的侵入,从而决定了胚胎着床的预后.巨 细胞病毒感染的胎盘成纤维细胞用RT.PCR与免疫 组化法测到TRAILmRNA及蛋白质的表达升高.其 引起的不好的妊娠结局可能与胎盘通过IFN介导的 上调TRAIL的表达有关.TRAILmRNA的表达明显 使INF.0【及其受体灭活减弱].Janet等[18也报道. 巨细胞病毒感染时,诱导TRAIL表达于胎盘的成纤 维细胞中.Riley等发现.鼠类胚胎植入过程中.由 于放线菌感染,TRAIL和DR5将被活化诱发细胞凋 亡,导致畸形和流产率增高.感染或各种病理因素 所致流产的胚胎绒毛的TRAIL/TRAILR系统表达紊 乱,可能打破细胞增殖一凋亡平衡,滋养层细胞凋亡 过度,细胞滋养层细胞失去进一步分化成合体滋养 层细胞的机会,并难以发挥其黏附,浸润能力.滋养 层细胞的凋亡增加还可能导致有效母胎免疫耐受状 态失衡,引起合体滋养层细胞的物质交换障碍.同时 异常的绒毛结构不能形成有效的胎盘屏障,可能激 活母体免疫系统攻击妊娠物,最终导致流产的发生. 二,TRAIRAILR与早产 早产的病因尚不明确,可能是生理性的正常分 娩启动因素过早出现,也可能是病理性的因素引发 分娩.Lonergan等f】]研究发现,TRAII~RAILR在胎 膜中有表达.TRAILR表达于树突状细胞.活化的T ? 192?里塑兰查96月第36卷第3期JIntObstetGynecol,June2009,Vo1.36,No.3 细胞,单核/巨噬细胞表面.正常妊娠和伴有宫腔感 染的妊娠的胎膜中可发现上述细胞,TRAIL在胎 膜的免疫监视中起了作用. Lonergan等_I]研究早产(或伴胎膜早破),足月 分娩者羊水和胎膜中TRAIL及其受体的变化.发现 胎膜上OPG浓度是其他TRAILR的20,50倍.早产 者OPG水平显着升高,早产伴胎膜早破者OPG水 平与早产者无显着差别.相反,在足月妊娠者羊水中 TRAIL的浓度较早产者高.DcR1和DcR2在胎膜上 皮细胞和绒毛膜滋养层亦可测得.表明OPG与 DcR1和DcR2一样,均可保护胎膜上的细胞以拮抗 TRAIL及其他相关配体的凋亡作用.但Phillips"] 研究巨噬细胞,细胞滋养层细胞均未测得OPG 宫内感染时,细菌内毒素刺激胎膜的炎症细胞 诱导细胞因子的释放.机体发生感染时,胎盘胎膜的 自分泌和旁分泌被打乱,细胞因子分泌增加.上调 TRAIL/TRAILR系统,诱发细胞凋亡的发生,坏死增 多,从而导致早产. 三,TRAIL/TRAILR与妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病是妊娠特有疾病,严重危害 母婴健康,其发病原因尚不清楚.近年来滋养细胞凋 亡和妊娠期高血压疾病间的关系已引起关注,Koegh 等首个将滋养层细胞的TRAIL与血管平滑肌细胞 的细胞凋亡间建立联系.使用流式细胞仪和免疫组 化法,检测到DR4和DR5均表达在人类的主动脉和 螺旋动脉的平滑肌细胞中fla].外源的TRAIL加到主 动脉的平滑肌细胞或灌注到裸露的螺旋小动脉中能 部分诱导平滑肌细胞凋亡.证明是通过DR4和DR5 介导的影响_l引.TRAIL系统的功能研究和其触发子 痫前期妇女螺旋动脉平滑肌细胞凋亡的效能,应该 有助于确定在这些细胞是否存在DRs,考虑为有潜 力的治疗目标] 在病理妊娠中.流产,早产,妊娠期高血压疾病 的发病机制至今仍未完全明确.目前发现TRAIU TRAILR系统与这些疾病有一定相关性.为进一步 的研究提供了一定的理论依据. 结语 综上所述,已证实TRAIL/TRAILR信号系统介 导凋亡.表明TRAIL/TRAILR在妊娠期的动态变化 对胚胎植入,胎儿发育,妊娠维持起着重要作用.当 机体发生感染及其他因素导致这个过程失去平衡, 可能导致严重的病理情况:如流产,早产,妊娠期高 血压疾病等.目前关于凋亡基因TRAIL在病理妊娠 中的作用.国内外的研究均刚起步.其调节因素众 多,各因素之间关系还不清楚,尚有待进一步探索和 完善,从而为免疫功能异常引起的病理妊娠的治疗 提供新的理论依据.特别是其在胚胎植入期引起的 凋亡是否与胚胎自身发育异常有关更值得探究. 参考文献 n]LoehingerMR,EddaoudiA,DaviesD.eta1.Mesenchymalstem eelIdeliveryofTRAILcaneliminatemetastaticcancer『J.Cancer Res,20o9,69(10):4l34-4142. 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(收稿日期:2009—02—18)