造血干细胞移植ABC

造血干细胞移植ABC 作者：吴彤教授 履历：毕业于北京医科大学医疗系 1986-2006年在北京大学人民医院血液病研究所工作 2006-2012年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任 1996-2000年在美国国立健康研究院（NIH）心肺血液所做博士后，从事造血干细胞基因治疗的基础及临床前研究 2012年起任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任 2015年起任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。 造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是通过静脉输注造血干、组细胞，重建患者（即受者或称宿主）正常造血与免疫系统，用以治疗一系列疾病的一种治疗方法。HSCT一词已经在很大范围内代替了过去所用的骨髓移植（bone marrow transplantation, BMT）一词，这是因为造血干细胞不仅可来自骨髓，而且亦可被“动员剂” 如：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）大量“动员”到外周血中。此外，胎盘脐带血中亦含有大量造血干细胞。这些不同来源的造血干细胞都可以单独用来重建造血与免疫系统。 造血干细胞来自患者自身的移植为自体HSCT（autologous HSCT，auto-HSCT）, auto-HSCT本质上是造血干细胞避难。造血干细胞来自同卵孪生子的移植为同基因HSCT（syngeneic HSCT，syn-HSCT）。造血干细胞来自非同卵孪生子的其他人的移植为异基因HSCT（allogeneic HSCT，allo-HSCT）。Allo-HSCT的供者可以是有血缘关系的亲属或非血缘关系的志愿捐献者，在我国非血缘供者主要来自中华骨髓库（China Marrow Donor Program, CMDP）及台湾佛教慈济干细胞中心（Buddhist Tzu Chi Stem Cell Center）。造血干细胞既是造血组织，又是免疫组织，这亦就大大增加了这项移植的难度与复杂性。HSCT医师除本身必须具备较全面的临床医学基础知识外，还必须全面考虑问，并多方组织力量。因此，HSCT是系统工程在临床应用的范例。 HSCT可以治疗白血病等肿瘤的机理在于：1、预处理的大剂量化疗和放疗对肿瘤细胞的杀伤作用；2、过继性免疫治疗作用：在allo-HSCT中，植活的异基因淋巴细胞具有移植物抗白血病作用（graft-versus-leukemia effect, GVL）或移植物抗肿瘤作用（graft-versus-tumor effect, GVT）。因此，HSCT为白血病等恶性肿瘤患者提供的长期无病存活或根治的机会最多。1990年E.D.Thomas以其在allo-HSCT领域的先驱作用荣获诺贝尔医学奖。这不但是第一位获诺贝尔奖的临床医生，亦是对allo-HSCT优越作用的肯定。 最早的HSCT始于上世纪五十年代，是采用syn-BMT挽救放射病所致的骨髓衰竭。随着六十年代发现并认识到MHC和HLA是移植物排斥的决定因素后，人们开始采用HLA配型相合的非同卵孪生的兄弟姐妹作为供者的allo-HSCT治疗重症联合免疫缺陷症（severe combined immunodeficiency disease, SCID）和重症再生障碍性贫血（severe aplastic anemia, SAA）。1979年E.D.Thomas证实allo-HSCT 后移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）可降低白血病的复发率。最早的非血缘HSCT始于1974年，最早的亲缘HLA半相同HSCT（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）始于1981年。1983年人们尝试采用去除移植物中T细胞的方法预防GVHD，尽管GVHD的发生率下降，但排斥率与原发病的复发率却明显增加，因而总体生存率并无改善。1986年美国国立骨髓库（National Marrow Donor Program, NMDP）建立，随后世界各地陆续建立了骨髓库并加强合作，促进了非血缘HSCT的开展。1988年Gluckman采用同胞脐带血HSCT（cord blood transplantation, CBT）成功治疗了一例5岁的Fanconi贫血，此后CBT在全世界开始受到普遍重视。1992年在美国国立健康研究院心肺血液研究所的资助下，美国纽约血液中心建立了美国首家公共脐血库，人们已经不再满足同胞间的CBT，非血缘CBT已逐渐成为CBT的主体。上世纪八十年代末期建立了移植物中CD34+细胞的富集技术，并证实了allo-HSCT后供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion, DLI）具有抗白血病作用。1990年G-CSF动员的外周血HSCT（peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT）获得成功，目前PBSCT已被广泛应用。1997年非清髓HSCT（non-myeloablative HSCT）的方式问世，使得许多年龄大或脏器功能受损的患者可受益于HSCT，进一步扩大了allo-HSCT 的适应症。2000年陆道培在国际上首先采用双份非血缘CBT治疗一位90公斤的成人高危ALL患者获得成功，该患者迄今仍健康存活。2001年开始采用DNA水平的HLA配型技术，提高了HLA配型的准确性，这对非血缘供者的寻找尤其重要。 近二十余年来，我国的HSCT事业蓬勃发展。陆道培自1964年成功完成国内首例syn-BMT以后，又于1981年成功地进行了国内首例allo-BMT。1996年我国成功地开展了首例PBSCT及首例非血缘HSCT。由于我国自上世纪七十年代后期开始独生子女家庭占绝大多数，因此我国大力开展了haplo-HSCT的临床研究。纪树荃于上世纪九十年代末期采用G-CSF预刺激的骨髓及含有ATG的预处理成功系统地开展了haplo-HSCT，陆道培在此基础上了GIAC方案并系统成功地开展haplo-HSCT，取得了与同胞相合移植相似的疗效（Lu等，2006）。陆道培在九十年代积极呼吁建立我国的骨髓库，在政府的支持下CMDP于1992年成立，于2001年重新启动并开始提供检索，至2010年12月底CMDP已有超过120万供者的HLA资料入库，捐献造血干细胞已近2000例。陆道培于1997年创立了北京脐血库，这是我国第一家脐血库，至今为止我国已有10家脐血库。近年来我国每年约完成2000例HSCT，可开展HSCT的医院已超过120家。2008年一项来自国内37家主要开展HSCT医院的资料显示移植的主要类型包括同胞相合HSCT（37.5%），haplo-HSCT (28.2%)，非血缘HSCT（17.1%）和auto-HSCT（16.3%）。采用HSCT治疗的血液肿瘤性疾病包括AML (29.1%), ALL (23.9%), CML (17.0%), 淋巴瘤 (13.3%)。 我国一些医院参与了国际血液与骨髓移植研究中心（Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR）的登记及研究，我国还积极参与亚太骨髓移植组织（Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group, APBMT）的活动。作者与香港及台湾学者于2006年发起成立了两岸三地华人HSCT领域的非政府性学术组织——中华造血干细胞移植协会（Chinese Society of Blood and Marrow Transplantation, CSBMT），开展多中心临床研究，并于2009年2月在香港成功召开了首届CSBMT会议。 CIBMTR的资料显示自上世纪九十年代后期每年登记的HSCT约1.4-1.8万例，其中allo-HSCT 与auto-HSCT约各占一半。截止2008年底累积登记的auto-HSCT，亲缘HSCT及非血缘HSCT分别约为13万、10万与3万。HSCT已在世界范围内快速发展，并已成为公认的合理治疗手段。为了分享经验，加强合作，通过HSCT的登记了解HSCT的适应症，供者来源，发展趋势及生存结果等重要问题，于2006年成立了世界造血干细胞移植联盟（Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation, WBMT）, 目前它由全球不同地区的与HSCT相关的17个协会组成。