扑炎痛的合成-1

扑炎痛的合成-1 扑炎痛(Benorylate)的合成 一、目的要求 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解 Schotten-Baumann 酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药， 是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧， 头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯， 化学结构式为: 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178?，不溶于水， 微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下: 三、实验 (一)乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中， 依次加入吡啶 2 滴， 阿司匹林 10 g， 氯化亚砜 5.5 mL，迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口) 。置油浴上慢慢加热至 70?(约 10~15 min)，维持油浴温度在 70?2?反应70 min，冷却，加入无水丙酮 10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL 滴液漏斗中，混匀， 密闭备用。 (二)扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的 250 mL 三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10?左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠 3.6 g 加 20 mL 水配成，用滴管滴加)。滴加完毕，在 8~12?之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕，调至 pH?10，控制温度在8~12?之间 继续搅拌反应 60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。 (三)精制 取粗品5 g 置于装有球形冷凝器的100 mL 圆底瓶中，加入10倍量 (w/v)95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30 min，趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤 瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收)，压干，干燥，测熔点，计算收率。 (四)结构确证 1. 红外吸收光谱法、物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释: 1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜 而且沸点低， 生成的副产物均为挥发性气体， 故所得酰氯产品易于纯化。 二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥;加 热时不能用水浴。 反应用阿司匹林需在 60?干燥 4 h。 吡啶作为催化剂， 用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用 Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯 与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯 环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应 性较弱; 成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高， 有利于亲核反应; 此外， 酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 思考题: 1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项, 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰 水杨酰氯进行 酯化，而不直接酯化, 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。