创伤修复严重后遗症的发生机制与防治：希望和挑战

创伤修复严重后遗症的发生机制与防治：希望和挑战 创伤修复严重后遗症的发生机制与防治:希 望和挑战 解放军医学杂志2002年2月第27卷第2期ModJChinPLAo】27No2— Feb— 2002 创伤修复严重后遗症的发生机制与防治:希望和挑战 100037北京解放军第3O4医院付小兵盛志勇 PREVENTIONANDI'RFA.IDVmNTOF圈硼叼U口AEOFWOUNDIIEALING, H0PE^NDa^I工鄹 FuXiaobing.ShengZhiyong.The304HospitalofPLA,Bering100037 Ah~rmtThescarforr~fionandclxto~cul.盯developmentaretheialnseque~e facedbvsu1]geolxsinthetreatmentofwound~Themfore,thepreventionandtxea~tof theseseuelaearethemainmsksforclinicians.Ininspaper,thecH蚰tresearchoo11cefTr iI1gbothsequelaereviewed.neauthomemphasizethattheuseof.somehighteehnolo一 6esl,stw-.hass协celltlqgy,clonet~-hnologyandtissueengineeringmaybringthe l】opeiIlimprovingthetreatmerttandpreventionofd艘sequelae. K_n凼ci~tdx,;~undsandi~uriemrewir 受刨组织在愈合过程中出现的两种极端现象,即增生性瘢痕的发生与 慢性难愈合溃疡的形成已经成为当今创伤修复领域研究的重点,热点与难 点.从发展来看,它们已不仅仅是一个纯粹的医学问题,而且也是一个严重 的社会问题,因为它们的存在巳严重影响到患者的生活与工作质量.因此, 完美的愈合已成为人们追隶的最终目标口].徽创井科的出现尽营为人们 预防这些"失控的修复并发症提供了可能,但尚不是最根本的治疗措施,因 为目前人们对它们发生的生物学机制并不完垒了解.因此,甘前有关增生 性瘢痕发生与幔性难愈合溃疡形成的研究主要集中在病因学与发病机制 以及采用现代高新技术进行防治两方面. l增生性?痕发生与溃疡形成的病因学与发病机制:问题的关奠 I_l创伤与原发性疾病组织解剖结构受损是诱导瘢痕发生与溃疡形成 的共同原目,但结局却大相径庭.创面澡,面积大的烧伤所致增生性瘢瘟的 什小兵,研竟 员,博士生平师,马 德王走学博士解 放军第304置晓全 军烧饬研竟所剐所 长蕞基础研究部主 任.全军重点妾验 室主任.扛任回际 剞情禽告联苴执 妻,噶謇新蔫评妻 霹术科托进步羹革 ? 1O9? 一队后勤专用礓目评委中单制倍学鲁担担管置学 粗组长,中啊管置重建外科学鲁妻黄m噩全军制 战临专业委鼻套劫主任妻鼻牛职扛任t中单御 倍杂志》,《中单埘倍杂志羹主点,,《并放军置学 杂志等礴^12謇杂志?妻.先后羡啊謇重走 基础研究规划童助礓目舟噩,啊謇杰出青年科学 基空啊末自燕科学基空噩全军置学科研基奎 重点目等16董助.已主?由版专着4年, 包括在国际着名置学杂志《脚叶力,(TheLancet) 在内的学木杂志吏童话主2OO寺蔫先后蕞第 94届日奉外科学奇青年外科医生美,固謇吏喁三 年羹,珥术科技进步二三等美噩车队科技进 步一,二午羹上^幕共计1O嘎,盅明专利2 嘎_Ir应毫赴蔓啊,羹圈,毽啊,法国,丹主毒走 荆噩滇走刺亚手12再事知学术主瘴.先后藏 首届全再百名忱季中青年医学科技之星,总 后十走杰出青年,"总后科技蕾王等蒋号荣 主一三等确各1班 形成是其主要修复结局,而在糖屎病以及慢性静脉曲张诱发的下肢(足部)溃疡,不仅剖面长期不愈或难愈,并且其愈 合后也很少有瘢痕形成吲.为什么这两种均伤及表皮,真皮乃至皮肤垒层的创伤竟有不同的修复结局人们尚不清楚. 是否在热损伤和非热损伤之间存在两种不同的愈合机制值得考虑. 1.2创面大小和深度剖面大小和深度与瘢痕发生和溃疡形成具有一致性.创面越大,越澡,尉发生瘢痕与溃疡的 机卓越大.实践中发现小面积浅?度以下烧烫伤以及较小的切割伤,将迅速愈合,一般不形成瘢痕,或只形成线形瘢 痕,不影响生理功能.而损伤只要伤及真皮深层,且4长瘢痕的机率就大大增加.因此,人们议为真皮作为修复的 功能十分重要目. 1.3创面感染和细菌种类感染不仅增加创面的深度和广度,导致严重的并发症,而且也是延缓剖面愈合阻及诱导 瘢痕发生的主要原因之一.有学者发现,反复感染的剖面,其发展成为慢性溃疡和增生性瘢痕的机率较其它创面大数 倍.如创面1O天愈合者,瘢痕的发生率为O,6,而伤后21天才愈合的创面,增生性瘢痕的发生率高达5O, 83.但是目前尚没有不同细菌种类和菌量与瘢痕发生和溃疡形成关系的口]. 1.4种族和遗传因素增生性瘢痕的发生在不同生物和同一生物的不同种族之问差异十分明显.动物受剖后一般 不形成增生性瘢痕,而人类则易形成增生性瘢痕;同一人群中,胎儿受剖后一般为无瘢痕愈合,而成人则为瘢痕愈合. 同一个体,手,脚,硷部以及生殖器等部位损伤后一般无瘢痕形成,而其它部位则易形成增生性瘢痕.研究发现,黑种 人群瘢痕发生率高出其他人群5,15倍.这些资料均强烈提示种族和遗传学因素在瘢痕发生中起重要作用.近来, 采用基因芯片技术已发现瘢痕愈合组织与正常愈合之间差异表达的基因乡达120奈条,主要涉及细胞骨絮,免疫和凋 亡基因等,结果柳步证实了我们有关创面愈合与遗传学有关的设想].近来,瑞士科学家发现在皮肤伤口愈合中起 关键作用的基因,称为"PPAR-贝塔.在遗传易感性方面,已发现HLA-B,HLA-D以及人类自细胞抗原唧6与瘢 痕疙瘩的发生密切相关.而有关溃疡发生是否有遗传学背景则正在研究之中. ? 110?解放军压学杂志2002年2月第27卷第2期MedJChinPLAVo]27No2Feb.02 1.5细胞因素瘢痕发生与溃疡形成持同的细胞学基础是修复细胞表型和功能发生改变.研究发现,瘢痕组织中的 成纤维细胞已由正常表型向异常"表型转变,变得十舟粗壮,合成与舟泌功能极强,因而使得在细胞外基质中大量肢 原和硫酸软骨素等沉积,其中腋原台成量为正常细胞的3倍,Fn是正常细胞的4倍.此外,还有肢原排列紊乱与降解 迟缓.肥大细胞,T细胞,郎罕氏细胞以及IL2受体阳性细胞在受创部位表皮,真皮中的异常聚集对腋原代谢与异常 排列均有重要影响.而在慢性溃疡创面,成纤维细胞常处于.休眠"状态,特别是在由放射园素所致的慢性难愈合创 面,其形态和功能与增生性瘢痕创面相差很远晡. 1.6主要调控因素生长因子被认为是调控创面愈合的主要因素.在癍痕刨面,转化生长因子~(TGFg)的几种异构 体及其3种受体均与瘢痕形成有关.它们早期促进炎症反应,后期则通过自分泌方式促进I型肢原产生,并通过肢原 酶选择性破坏?型肢原,从而导致工,?肢原比侧失调,诱发瘢痕形成.腱岛素样生长因子(IGF)可能通过对肢原酶及其 活性的抑制来促进增生性癜痕的发生.最近我们的研究发现,不论在动物还是人胚艏皮肤,碱性成纤维细胞生长园子 (BF)基因和蛋白均为低表达或无表达,结果强烈提示这种bFGF基因和蛋白低表达或无表达可能与胚胎无瘢痕愈 合有关,力.在凋亡调控方面,上皮细胞,成纤维细胞以及血管内皮细胞凋亡发生增加,近来被认为是阻碍修复的重 要原因嘲.研究发现,抑制凋亡基因p53和bc卜2表达在溃疡刨面显着受抑,而在瘢痕刨面则表达增加.肿瘤抑制蛋 白R6以及凋亡相关基因Box等不仅与瘢痕发生有关,而且还与其成熟程度密切相关,还发现部分癍痕过度生长与癌 基因的表达和R61~53基园突变或丢失有关. 1.7其他因素人们从心理,社会和环境因素对刨伤修复严重并发症发生的相关机制研究不多.近来我们的研究发 现,中国人群的慢性难愈合刨面在发病原因,高发人群以及治疗方法方面与西方发达国家均存在明显差异.以国内为 饲,工人,农民等一线生产的劳动人群发生创伤性溃疡的比例占8O,而公务人员发生慢性难愈合创面的主要病因学 则为代谢性疾病或老年性疾病(糖尿病和下肢静脉曲张等)嘲.有研究韧步,赙觉神经功能障碍的病人体表创面 难吐惫台,与此同时这部舟病人发生瘢痕的机率大大增加.此外,心理状态不稳定,焦虑等心理园素均可能与溃疡发 生和瘢痕形成有关. 2现代离新技术与囊囊和溃癌的防治:希望与挑战 互1预防和根治原发性疾病是降低修复并发症的基础刨烧伤,糖尿病阻及下肢循环障碍等是形成瘢痕与溃疡等刨 伤修复并发疰的基础,只有从根本上减少或杜鲍这些病症,才能有效地减少并发疰发生.需要强调的是尽管促进创面 愈合,减少修复并发症的根本措施是治疗原发性疾病,但同时外科技术的应用,如清创术,抗癌染以及创面应用新型敷 科等也是促进创面愈合的根本措施之一. 2减小或迅速封闭刨面微创外科的一个主要目的是减少组织损伤和可能导致的机体反应,这与组织修复的最终 目标完垒一致.尽管在嫩创条件下组织的修复结局从病理学来讲仍是瘢痕修复,但由于它范围小,为线状,对功能不 产生影响,因而也是一类理想的修复方武.创面的迅速封闭不仅有利于刨伤修复嫩环境的重建,更主要的是杜鲍了癜 痕与溃疡形成的主要诱因,减少了癌染机会,因而这是预防刨伤修复并发症的根本措施. 3干细胞技术大力发展和采用干细胞技术是降低修复严重并发症和提高修复质量的主要措施.有学者发现,放 射性溃疡难惫的主要发病机制在于修复的成纤维细胞发生改变,功能受抑.因此,提出利用骨髓间充质干细胞经诱导 分化形成成纤维细胞,可能是替换溃疡创面变性"或"不良"成纤维细胞的首选方法另一大胆的设想是同时诱导问 充质干细胞或诱导脂肪细胞,成纤维细胞向表皮细胞转化,实现跨胚层转化来再生表皮?".除此之处,我们患兴趣 的闸题是如何利用深度烧伤时创面残存的表皮干细胞来重建汗腺与毛发,从而真正实现皮肤由解剖修复剜功能性修 复的转变.目前,不论是利用干细胞进行"器官替代"或是"细胞替代"修复,均还有相当的距离,主要的原因在于目前 人们对干细胞的诱导分化条件和相关机制尚不十分清楚,同时也缺乏有效的实施措施.此外,社会,伦理咀及宗教等 因素的影响也是限制该技术应用的原因之一. 工4组织技术组织工程技术的应用为减少乃至消灭修复并发症提供了可能.采用在体外复制器官对人体受 损脏器进行替代性治疗的梦想正在逐步实现.组织工程人工皮无论在结构和功能方面已与正常人体皮肤非常接近 (但元毛发与汗腺等),并已较广泛的应用于临床.采用组织工程构件的肌腱,戟骨, 骨,神经,输尿管,心肌瓣膜阻及血 管等,有的正在完成实验室研究,而有的则己进入临床试用,并取得令人满意的效果嘲,其中心肌,肝脏和胰腺的研究 已取得突破性进展. 工s克隆和治疗性克隆技术克隆技术,特别是治疗性克隆技术的应用特使过去人们对受损脏器进行修补的方武上 升到置换.就泉有专家预言的那样,将来有可能通过组织工程和治疗性克隆技术按厢人们的莆要定做器官,当人们受 创后对损伤器官的治疗就象汽车的零件置换一样,方便而快捷,并且没有诸如排异等反应发生m]. 放军医学杂志2002年2且舅27卷—2~MealJChinPLA—Vol27No2Feb2002 2.6基因工程技术,转基因技术和蛋白质工程技术近年来创伤医学领域获得突破性进展的最主要领域之一便是利 用DNA重组技术生产出了国际上第一个用于促进创面惫合的国家一类新药,即基因重姐成纤维细胞生长因子(FGF) 和表皮细胞生长因子(EGF).这些因子的大规模多中心箍床试验结果表明,它们不仅可以使烧,创伤等急性创面惫台 的时间提前3到4天,同时还可以使过去采用常规方法难以治惫的慢性难惫合溃疡发生惫台,显着提高了患者的生活 和工作质量.在人们的传统观念中,基因治疗技术主要应用于针对那些用常规方法不能治疗的单基因遗传性痰 病,如囊性纤维变性等.但在刨伤医学领域,目前已有学者将此项技术应用于加速创面惫台速度和改善惫台质量方 面他们将生长因子的基因转导八待惫台部位,使因子在该部位大量产生而促进刨面惫台,据报道在动物实验和小量 的人群与一些特殊病种(下肢静脉曲张性溃疡)中已初步获得成功.但客观来说,尽管目前世界上已有400多个基因 治疗正在试用,但在有关其安垒性,技术方法的适用性以及伦理道德问题尚未 完全解决以前应当慎重.此外, 人类基因组计置{的顺利完成也为我们研究创伤和创伤惨复提供了新的机遇 土7芯片技术和蚋米技术尽管这两项技术日前就应用来讲与瘢痕和溃疡的防治尚没有直接的关系,但它们却是进 行理论探索和为将来建立治疗技术发展的基础.如基因芯片技术可以帮助我们方便的研究瘢痕与溃疡发生的遣传学 问题,面蚋米技术的发展预计可能为修复并发症的防治提供新思路和技术手段,如近来有报道生产出的用于创面 的蚋米纱布,蚋米银等均值得关注. 总之,尽管瘢痕发生与溃疡形成是修复并发症或后遗症的两种极端现象,但它们却是矛盾的统一体,既有相似的 共性,也有突出的个性,如创面的大小,深度,循环状况以及是否发生感染等均是瘢痕发生与溃痨形成的重要影响因 素,二者具有一致性,为共性之处,而瘢痕发生的种族差异以及循环障碍,糖屎病等诱发的不同溃疡刨面则是其突出的 十性.因此,只要我们抓住了共性,突出个性,则有可能在Z-者的发生机制上有所突破.尽管人们对增生性瘢痕和慢 性难惫合溃疡的发生机制和防治进行了长期不懈的研究,但到目前为止仍然缺乏清晰的了解和有效的防治措施.大 量新技术,新方法以及新思维的出现为人们最终战胜这些严重创伤惨复中的并发症提供了可能,机遇与抗战并存.只 要我们抓住了机遇,相信在不久的将来人们会终将战胜这些并发症. 参考文蕾 1MartinWmmd?目taimingfwpe日skinimSdence,1997.276{74 2付小兵,王墓文.现代世伤謦复学.北京人民军医出版社t1999.574--593 3付小兵,盛志勇.盎一步重挺倒面謦复研究.中华整形烧伤外科杂志,1999,15(3):165 4马兵,吴军,易绍董等.表选谱基因茄片筛选烧伤后增生性藏痘相关基因的研究.中华剖伤杂志,?0lt17(6)t334 5付小兵.孙同柱,鹿小曼等.碱性成纤维细胞生长因子在不同发育阶段大鼠和小鼠皮秩的表达特扛及其意义.中华医学杂志,2001,81(10):609 6付小兵t蒋礼先,眷同柱等.b与c-jun基因在溃痔与增生性癜痕剖面表达的特扛与意义.中华烧伤杂志,2000?16(5):300 7付小兵t橱银辉,舟同柱等.转化生长因子甩与白细胞舟素6mRNA在蔷屎扁渍痔剖面组织中的表达.中国謦复重建外科杂志,1999,13(5):259 9付小兵,蒋礼先,孙同柱等.三种皮肤慢性溃痔发生与细胞拥亡发生美系的研究解放军压学杂志,1999,24(5)361 9FuxB,Sl哪丑{Y,0嘲GW.de扣曜咀【studydd?Dcdef【I埘~cers_manwaI?PepI昭,1998,6(1){21 lO付小兵.盛毒勇干细胞与剖伤和售伤謦复.中国危重病急救医学杂击,2001,13(7):385 llFuXB.‰X.1?珏.删盯哪州?ofe#denmlcellstoste~nceilsinvi%TheI 删,2001,358:lo67 l2橱志明.组织工程基础与临床.成都:四JIl科学技术出版社,29OO,1—13 l3付小兵,盛志勇.现代高新技术与剖伤及刨伤聱复中国危重病尊教医学,2000,12(8):451 14Fu邱,瑚,ChinYLvt.]~mabinantbovinebasicfibrohlas~growthaccelerateswoundhealingswithb ums,dmor地anddlron- icdem】ukers.ChinJ,2000,113(4);367 15Fu)函,S},蚍ZY.ChmYL?.R~domizedpl~eboccctro1]ed廿iaIofu0f00preoombimntbdnebcfibrohl~t~owthfact~forsecondd瞎r髑 Izzr~TheLancer,1998,352(21){1661 l6忖小兵,盛志勇.积极审慎地开展剖面盘古的基因治疗研究.中华剖伤杂志,20.0,16(6)328 (2001-12-07收蔫) (本文编辑曾星)