对有关女阴（外阴）白斑临床问题的梳理和思考 .doc

对有关女阴（外阴）白斑临床问的梳理和思考 .doc 对有关女阴(外阴)白斑临床问题的梳理和思考 【关键词】 女阴(外阴)白斑临长期以来人们把女阴(外阴)皮肤粘膜有白斑现的病症，诊断为女阴(外阴)白斑病，并一般倾向于认为它是癌前期的变化。通过几乎是一个世纪以来，在世界范围的临床和病理学科的实践发现，女阴(外阴)皮肤粘膜有白斑表现的病症，在诊断及评估其性质及预后方面，均有进一步的认识。并认为女阴(外阴)皮肤粘膜有白色变化的疾病，多数为慢性良性过程，继发或伴发癌变的仅为较少数。现对有关女阴(外阴)皮肤粘膜有白斑表现的疾病进一步地梳理及思考如下。 1 粘膜白斑病(Leukoplakia) 1877年Schmer首先描述了口腔粘膜白斑病,1885年Bresky又将有类似的女阴(外阴)病变定名为女阴(外阴)白斑病。1978年世界卫生组织(WHO)定义粘膜白斑为粘膜上不能被擦掉的白色斑片。它仅是临床上描写的一个名词，无组织学上的特殊涵义〔,〕。不能诊断为任何具体或独立的疾病。1983年WHO进一步地修正与补充粘膜白斑的定义为良性白斑，称白色角化，恶性及恶性前期的白斑称为粘膜白斑病。故若诊断为粘膜白斑病，那就至少在病理上已被证明是癌或癌前期变化。从肉眼检查粘膜上的白斑，粗略可分为均质型(53%)、疣状型(39.3%)及颗粒型(7.7%)。一般说，肉眼观察白斑不能肯定是否有恶变，但若白斑持续性增厚，并出现有长期不愈合的糜烂、浅溃疡……等，则提示有癌变的可能性存在。作者在临诊工作中也常发现。取材于糜烂或浅溃疡处的标本，其所获得不同程度表皮细胞间变的机会明显多于单纯增厚的角质白斑。粘膜白斑的病理:(1)上皮角化过度:正常粘膜上皮是无角质层及颗粒层，白斑是上皮细胞过度的角化。增厚的角质因受潮湿、浸渍的水合作用而变白。这种机制的白变并不是粘膜上皮所特有，而是非特异性的。可发生在机体任何表面组织、浸渍部位增生角质的皮肤和粘膜上。它也与黑素细胞的有无和多少无关;(2)上皮细胞的增生:粘膜白斑是在棘层细胞增厚的基础上，向上发展为乳头瘤样增生，使损害呈高低不平的隆起，向下发展为上皮脚延长;(3)局部炎性细胞浸润:在紧接增生的上皮细胞之下的结缔组织中可有或多或少的淋巴细胞浸润;(4)细胞异形:它主要发生在棘细胞层表现为细胞排列紊乱，大小不匀，胞核大而胞浆少，胞核深染，易见核分裂像，可见角化不良细胞。细胞异形和上皮增生成正比，异型细胞越多，上皮增生越强烈也越不规则。粘膜损害表面也越高与更加凹凸不平。炎性细胞越多，手触诊损害部位浸润感越显著。若伴有毛细血管增生或扩张，则损害基底有程度不等的红 晕。故粘膜白斑若有颗粒状、疣状增生，沟槽深刻，浸润感饱满及基底有红晕者，提示病理上可能有不同程度的细胞异形变征兆〔2〕。但绝大多数粘膜白斑在病理上皆无异形改变〔3〕。赵氏报道某组10万例外阴普查结果，有白色改变646例。其中病理检查有非典型上皮细胞增生者仅6例，无一例有癌变变化〔3〕。半个世纪以前口腔粘膜白斑癌变率达到30%以上，这是由于它虽受多种因素的影响，但既往许多粘膜白斑的恶变是继发于梅毒性皮肤及粘膜白斑上。随着世界范围内梅毒被控制，发病率减少，梅毒性白斑及其癌变率明显下降。经一般追踪10,20年动态观察，目前认为口腔粘膜白斑发生率及其癌变率均较低，3%,5%〔4，5〕。它与口腔鳞癌的因果关系也不十分明确，甚至认为可能相关性较小〔6〕。故既往一直认为粘膜白斑是一种癌前期的病变，现在看来并不定是必然的论点。一般说来粘膜白斑的恶变是以舌后2/3的侧缘及口底发生恶变的可能性较大。刘氏的病理学报道口腔粘膜白斑的80%为良性，余20%中的17%在原位有不同程度的细胞间变，其余3%为浸润性鳞癌〔7〕。女阴(外阴)粘膜白斑的癌变率，王氏〔8〕报道为8.2%，ROCK为4%,6%，石氏报道为4,,6%可能癌变，但绝大多数为癌前期病变〔9〕，苏氏用免疫组化检测与外阴鳞癌有相关的P53基因蛋白表达法，发现女阴(外阴)白斑也有14.7%的阳性表达率。因而认为P53基因突变也可能是导致细胞异常增生活跃的原因之一〔8〕。 总的来看，目前诊断粘膜白斑及对其定性更应强调的是，皮损形态必须与病理变化更紧密地结合并进行动态观察。 2 硬化性苔藓(Lichen sclerosis) 本病由Hallopeau于1887 年命名为萎缩硬化苔藓，1892年Darrier根据其组织学变化，认为它也可能是扁平苔癣的亚型或也可能与硬斑病有关。1978年国际女阴(外阴)会议决定正式命名为硬化性苔癣。本病病因不明，多篇文章报道，其病因有自身免疫因素，细菌、真菌、病毒、螺旋体……等感染因素、内分泌因素、各种细胞因子因素、细胞异常分化因素、各种代谢因素、氧自由基因素……等有关。由于它们均属个例观察与推敲，也均未看到可进行成功复制的，令人信服的实质证据。但外阴皮肤粘膜的角质增生。局部通气不良、湿热浸渍及摩擦等外部因素诱发及导致局部病情长期不愈及加重，则是一致认可的。 本病主要见于外生殖器皮肤及粘膜部位。也有少数皮损发生于外生殖器以外部位。发病率约为14/万左右。发病男女之比=1?10。女性主要发生在4,7岁的学龄前儿童，平均于5岁左右开始，约占发病数的22%。另为绝经期后50,60岁，平均约55岁左右，约占发病数的60%，故有发病双高峰年龄现象。其余18%开始发病在其它各年龄段。男性因包茎掩盖而易被忽略，经常是在包皮环切术后被发现与 诊断。 本病皮损以发生在外生殖器皮肤粘膜部位为主。一般是对称性的瓷白、象牙白、灰白的丘疹或斑片。皮损呈绿豆大或更大些的园或卵圆形，半透明或珍珠母样光泽，紧密排列而不融合，表面有黑头粉刺样角栓，触诊有中等以上的硬度。皮损之间有多数小陷凹，有时有继发的疣状增生。有一部份病例的皮损自外阴向后延伸到肛门，形成典型的沙漏状(8字形)外观。部分病例到后期，其皮肤及粘膜变成不等程度的萎缩或硬化，表现为小阴唇，阴蒂包皮有不同程度的毁损，阴道狭窄形成女阴干枯。男性包茎包皮内板硬变，龟头有干燥鳞屑，半数以上伴有尿道狭窄的症状与体征。一般皆为于包皮环切术后被诊断为干燥性闭塞性包皮龟头(尿道)炎。 本病的病理变化主要是表皮角化过度，毛囊角栓形成，颗粒层变薄，棘细胞层明显减少，甚至减少至仅剩几层已扁平了的细胞〔7〕。表皮突明显减少或消失，基底细胞液化变性。真皮上部有淋巴水肿区，胶原纤维均质化及或有不同程度的炎性细胞呈带状分布。浸润细胞主要是CD3、CD4、CD8等阳性T细胞，也有不同数量的CD68阳性细胞及单核细胞〔10〕。 至于谈到本病继发癌症的相关问题，有作者对465例硬化性苔藓作了文献复习，其鳞癌的发生率为3%，另两组107例及290例患者的癌症恶变率分别为6%及4%〔7〕，在约1/3的患者中，其病理切片上可见与萎缩表皮相接近的鳞状增生区，这些区域显示出不同程度的细胞发育不良，主要表现为细胞无规律的排列，及核增大而深染，但较少转变成癌，即使出现了癌的话，它虽也与萎缩硬化接近，但又是分开的，较难判定它们有直接证据。故是否可做出即“硬化性苔藓病似乎并不与癌的发生有直接关系，或在发生鳞癌的过程中，也有硬化性苔藓的病理特征存在”的观点。但不管怎样也有部分外阴鳞癌合并有硬化性苔藓症的证据〔8〕。女阴(外阴)硬化性苔藓症也可与多种癌基因、抑癌基因突变及其表达异常存在着密切联系〔11〕。因而对外生殖器硬化性苔藓症患者可依每个不同定期随访，以便早期发现癌变，应该是十分明智的〔12,13〕。 作者临诊多例外阴表皮、粘膜有白色改变，合并有局部增生病例，曾有3例确诊为萎缩硬化症合并有高分化鳞癌，但治疗效果皆达到完全治愈，且未见复发的满意效果。 3 女阴(外阴)白色病变(White lesion of the vulvae) 本病依据推测是由于外阴皮肤粘膜营养障碍而导致组织变性及色素改变的一组疾病。1961年Jeffcoate提出将外阴白斑、外阴白癜风、扁平苔藓、硬化性苔藓、硬斑病，外阴干枯、外阴原发性萎缩及各种慢性外阴炎等病继发的白斑等，均统称为女阴(外阴)白色病变，或称女阴(外阴)慢性营养不良。1975年曾得到世界女阴(外阴)会议的认可。但随后又有多数学者对本病的定义、范围、病理、临床表 现等的诊断提出质疑，并认为上述诸病，原本就是各自独立的病种，应从女阴(外阴)白色病变中予以剥离。故目前所指的女阴(外阴)白色病变范围被极大的缩小。女阴(外阴)白色病变的原因不明，最初有人用氚(3H)标记胸腺嘧啶检测，发现患部真皮中存在一种具有组织特异性的蛋白质激素，叫表皮抑素。它影响了角质形成细胞的分裂与生长，使真皮结缔组织增生并促进局部组织代谢紊乱而继发了营养不良的改变。由于此后无其它学者对它进行深一步的研究，故目前仅有的上述理论，未获得进一步地支持与阐明。 女阴(外阴)白色病变从皮肤粘膜表现粗分为增生型、硬化性苔藓型及混合型等三型。增生型皮损主要发生在大阴唇、小阴唇、阴唇间沟、阴蒂包皮等部位，为对称性表面略呈暗红或淡红的皮革状隆起，杂有界限清晰的白色斑片，部分可呈疣状突起、可有鳞屑、痂皮及继发感染或湿疹化改变。硬化性苔藓型皮损的表现已在硬化性苔藓段中有详尽描写，此处不再另述。至于混合型的皮损，则是被定义为皮损表现属白色病变，但又不能完全对号入座于上述两型者。 女阴(外阴)白色病变的病理变化是表皮角化过度，棘细胞层肥厚，上皮脚向下延伸，真皮浅层有不同程度的淋巴细胞及少量浆细胞浸润。应视为仅一般性而无特异性表现。 本病缺乏相对明确及公认符合实际情况的病因探讨。皮损表现无自身较鲜明的特异性，分型上又较为粗糙及易与其它女阴(外阴)有白色改变的疾病相混淆或重叠。病理改变上为非特异性表现。鉴于女阴(外阴)白色病变在诊断上还存在着争议，经检索近40年来，国外经典权威皮肤科、妇产科及病理科教科书及主要文献报道，均未查到以女阴(外阴)白色病变为标题(或主题)的论着或文章。到目前为止，国内半数以上有关学科的经典权威教科书，也未把女阴(外阴)白色病变作为主题来论述。故本病最后是否能发展成为或获得公认为一个独立疾病，是需要较长历史时期性的，在临床(皮肤科、妇产科)与病理科等多学科实践中去探讨。 小结: 女阴(外阴)粘膜白斑，仅是一个原发或继发损害，它是一个临床体征，无特异性，不是一个独立疾病。 目前诊断女阴(外阴)白斑病，多数是对硬化性苔藓及少数其它另外女阴(外阴)有白色改变病症的误诊。 若确切地诊断为女阴(外阴)粘膜白斑病，则必定要具备在病理组织上已有癌前期或癌变证据。实际上即使有了轻度的不典型细胞增生及异形变等组织学上所称的癌前期变化，仍然有些病例是通过自然过程或适当治疗可逆转的〔8,9〕，不像宫颈上皮细胞不典型增生，发展为浸润性癌那么明显〔9〕。临床皮损除发展成真性鳞癌外，多数也是可通过采取合理治疗后防止进一步恶化，并达到进一步缓解及治愈的目的〔8〕。作者经验也是如此。 关于女阴(外阴)皮肤 粘膜各病种的癌变问题，由于一般文献报道的观察时间均较长，恶变率相对较低，需要认真鉴别，是否在原有的基础病外又发生了另外一个独立的癌损害，而非原有病的恶变。故从宏观角度，可有一定时间去认真缜密观察，精确思考与评估病情发展。随时根据具体案例进行临床与病变方面的紧密动态观察，并做相对的针对性处理。【