细胞色素P450

细胞色素P450 肿瘤防治杂志2004年7月第11鲞第7—CHINJC—ANCERPREVT—RE— AT.July2001.Vo1.,llNo.7 细胞色素P4502El和1A1多态性与 肺癌关系的病例对照研究 汪保国,陈思东,陈阳.,周卫平,曾勉.,李志彪 1.广东药学院流行病学教研室,广东广州510240 2.深圳坪山人民医院内科,广东深圳518118 3.中山大学医学院附属第一医院呼吸内科,广东广州510060 4.广州市肿瘤医院内科,广东广州510070 CasecontrolstudyonimpactofcytochromeP4502E1and1A1genepolymorphisms ontheriskoflungcancer WANGBao-guo',CHENSi—dong,CHENYang!.ZHOUWei—ping.ZENGMian.LfZhi—biao 1.DepartmentofEpidemiology,GuangdongPharma~'College.Guangzhou510240.P.R.Ch ina 2.DepartmentofMedicine.PingshanHospitaloJShenzhen.Shenzhen.518118.P.R.China 3.DepartmentofRespiratoryMedi~'ine,FirstA. 'iliatedHospitalo. ,'SunYat—senUniversityo.厂Medi~'alS(ieme8. Guangzhou510060.P.R.China 4.DepartmentofMedicine,GuangzhouTumorHospita1.Guangzhou.510070.P.R.China 【摘要】目的:探讨细胞色素P450 2E1和P4501A1的多态性与肺癌的关 系.:采用聚合酶链式反应和限制 性片段长度多态性技术检测新发肺癌 患者91例及非肺部疾惠同性剐的患者 91例的细胞色素CYP2E1和CYP 1A1的基因多态性.并比较.结 果:在2组间平衡吸烟的因素后,CYP 2E1和CYP1A1基因多态性分剐单独 分析时.与肺癌关系较弱,其0R值分别 为1.46和1.51,与对照组相比差异无 统计学意义,P>0.05;而两者联合分析 时.CYP2E1CC型和CYP1A1突变 型的0R值为3.OO.95CI为1.O3, 8.78.差异有统计学意义,Y一4.02. P<0.05.结论:CYP2El和CYP1A1 单一基因的多态性不能增加患肺癌的 危险,而两者联合作用时则可增强患肺 癌的风险. 肿瘤防治杂志.2004.11(7):681—684 [ABsTRAcT]OBJECTIVE:Tostudythecorrelationofgenepolymor— phismswithcytochromeP4502El(CYP2E1)RsaIandcytochrome P4501A1,CYP1A1independentlyandincombinationwiththeriskof lungcancer.METHODS:Acasecontrolstudywasconductedwhichin— cluded91lungcancercasesand91hosptaI_basedcontrolscollectedfrom the1stAffiliatedHospitalofSunYat—senUniversitYofmedicalSci— ences—GuangzhouTumorHospita1TheRedCrossHospitalofGuang— zhouandthePingshanHospitalofShenzhen.Bloodsampleswerecol— lectedfromallofthesubiectsfordetectingCYP2ElandCY[1A1gene polymorphismswhichwereanalyzedbyPolymeraseChainReaction (PCR)andRestrictionFregmentLengthPolymorphisms(REIP).RE SULTS:Nosignificantdifferencewasfoundingenotypefrequenciesof CYP2E1RsatandCYP1A1MspIbetweenthecaseandcontrol groups.P>0.05.IndividualswithCYP2E1RsaICCandC,TPIA1 m2m2genotypehad3.00一foldriskofdevelopinglungcancercompared withthosewhohadChP2ElRsaIC1C2andCYP1A1mlmlgeno— types?X一4.02,PO.05.CONCLUSION:Thecombinationoftwoge— neticpolymorphismssignificantlyincreasestheriskofdevelopinglung cancer. ChljCc171ferPI-~'Z,Tt-eat.2001.117168,684 【关键词】肺肿螽/遗传学;多态现象(遗传学);细胞色素P450;病例对照研究 [KEYwoRDs]lungneoplasms/genetics;polymorphism(genetics);cytochromep-450;cas e—controlstudiv 【基金项目1广州市科委重点攻关项目资助(JB000448078) 【第一作者简介】汪保国-男,湖北红安人.硕士,讲师.主要从事分子流行病学的教学和科研工作. Tel:86--20--34074633E-mail:gdwangbaoguo@163.com 一 …,, 磊一 fllI驰色素r:1^1【y11)1.hTE,HIIIj1,】?L 1Al1耵i{咆色豢l,ll2R1tCytl,ImTIlLP15:I!Fj-YP 2E1}是细胞乜煮l.趟壤田缘族11,,l垃l一均肚外 洱物在似lq代谢的l{II酶一.~-15刚宽提?这】补 酶呐堆多苍性帅确旧磅感什彳J走棒i,J广 东地IX这两种酶帕旌多怎帅f1勺足彖."1施f 病例一1照研究.总一报道下 l材料与方法 1.1研究对象 l1例来辉干广卅I市II'l'瘤院(驯)卅llIJ红I 宇全I皖t1l_J,r尔省人限院Ij咧1,lllIh大学 附属第一医院!例)千不涿111JIJJ』,民院Ll'驯) !()?年2闩I{lI,l}1I1?21日I尔籍新发帅 幅患肯.1:lp'刊照求球十ll11制6d皖I}:帅瘤非 『}lli部疾病的患耆.龄'j蝻削牺!岁 精制卦【?l删.6"删.炙1例:-}肌小.-例. cll倒.女1倒病删组Lj埘I圳讣隼异,l己 境,J_学意义,p-,?..病例组艇!,s1.埘照 组!!,81岁疬州-ill咒代平均q龄为.^岁.对螺 坦为:{.】岁I一.!:f-I.P:i.5.5lJ;辆例组女性平均 年龄为j8岁,蛸ll为I.岁(,I.18.一 -}.S29)病例ijj埘删组之ihJ,女平均龄差砰均 无统{t学意义 1.:样本的采集和【jNA的制备 采集实验埘象『!l{】静脉I~I1.s,I-】.于Ic冰箱静 置分离血清盟血块.m坎蚩于?(冷f东保同时 对实验对象进{怖癌砬险旧素旧问巷查新鲜蚨 或冷冻血块室柑噼球岳.录用衙靠n提法攫取【)., 1【'YP1AI基因型的检测 1..1弓1物i殳I卜tj1物1lj'L,(7-(.,AtAc (丁(TAt【'(;LT{卡?rAc(.\《.T【TT(TL'.【 L,AT(:【'Lr:;..『诲l=__物上技术服驽仃公 亓=】台成 】..{.!It'R瓦I-'f奉十{1技l王『条什总f{1;.rlI tl(1H')s.j.一1,mr1.??ll_.Ij,..-J【 "1.1_1t.LlllO]1..jI翱!种再l-).I,fLIL,.11lIc:tm~n1. . IrnoL【.I,川I嬲l1.1【2.1I').模饭.1L, t髓变性!n?in.然?j9-1[1【:?蹙),j:(j-- (退火J2tBn(延fltl】,进T:-,1,虾.最'厅72L ?11,R扩增产物崩M^1)I响:j『J.Q.IIjt1. 巾扩增产物1lIz1.…U】MIi.kl陋I…10 】rFcr2.ddI1()!I1【】ll…!】t离心.JJlI 石蜡2fI【,.(水济1,h.j水浴1J1T】llll 终止晦}刀.取s.』L,腓切产物点佯.II11.^琼忻储凝 艘作电泳舒折 1.结果判断野生型【tl/1『lI1)为3-InI,p.莛蹙型 型l肛誊}_l,l鱼1?蔓重业J竖 '『Il:tn11}14,:2:il3bl'!片段.llJ_1!)为 . :II,.1I,I个'段LIJ lI【,,I!r基因多态性检测 1.I.1日I物cilLYl.一-_I【1I一】别 』7ffA.1f."I{J.LJ1{Jft,f({f.I7r L.,l—lLT【;T【,Tr【_rAAt1t?(:. I.1,J,t'kIi杀什总c1..1_Ill?(1 ^.J1.I一-IhiI1Lt._l,I_.[I\rl',--.'I1.【_l01 rmil1).引物J筹."Il"2F,?IIl1Il?.6jl …?,lI.),h'lI.一,!一【I).懒板.'【( {fl:一omin.然'?I?I(?,【H:,一!(一一s【退 火1,72L…-t仲).进flllti.1l~外.jf72( t…nJ'L'R扩增J物l_1蜥岫lI【..十r增产物 I:1l1.LII1l')R?II胁It【【.?[{LIi{er2iItI.. rioIIL一()2?1..1.I【I-,rIll[I1离,.加r2,-I. . ,}=f}}1,l1_?I【水浴I.一rllin终止牌l.取 H…1融J.1I物点弹川I,一晰蚺n:IU泳5斩 I.:.站判断Jt'Iti物lI耍勺l1【】bl羟R1 蛳IjJ『l.^:紫钋光下【1f:{种情M:【)"一hp羽l 一-blI的!条亮带.为t-纯弁于;!}F{f I11hp的亮?书.为(L'突变'纯f;')符llL述 的部豪亮带.为4-"-ftrf!) … Ii袅iiilIiil!i:1:1?l1?.:,l_' Iiri1:I1: 图I【,l'1A.基因I【It啦测结果 I..Il【Ll:,?iijiili;I?il,i?Ii【.:Ii…iqLJ iI?l!T,!.::iI:…:fIi….0.ll一-ilI, FigIGenepolymorphJsm$withCYP!A.byPCR Iltt?,l:'1lr- 图2【',t21~i基因多态lL,【<检测结果 . WC,Iili1r…)'l:ti-.}iiil11l…l1-)'?~ Fig2Gener~otyrnorOhismswithCYP2E1byPCR 肿瘤防治杂志2004年7月第11卷第7期!.!!三rr:,:!:!: 1.5统计学分析 所有资料以FOXPRO6.0建立数据库,用SAS 6.12软件包进行分析. 2结果 2.1CYP1A1基因型的分布及与患肺癌风险关系 MspI识别的CYP1A1基因有3种类型.即突变 型(纯合子),杂合型和野生型.它们在病例组的携带 率分别为39.56(36/91),25.27(23/91)和 35.16(32/91).而对照组则分别为28.57 (26/91),32.97(30/91)和38.46%(35/91),在两组 间平衡吸烟因素后,两组间差异无统计学意义,Y:=== 2.67,P一0.263(1). 将突变型与杂合型合并,计算基因变异型的肺癌 发生的风险,OR===1.15,两组间的差异无统计学意义, Y:一0.21,P一0.64.将杂合型与野生型合并.则突变 型肺癌发生的风险较高些,OR一1.64(0.84,3.19), 两组间的差异无统计学意义,Y一2.45,P===0.118. 2.2CYP2E1基因多态与患肺癌风险关系 本研究检测了182人,其中L'基因型114人 (62.64).CC:型59人(32.42).CC型9人 (4.95).在两组间平衡吸烟因素后.杂合变异的 危险性最小,以其为参照组与两种纯合型比较进行肺 癌风险的分析(表2).如果将.(,和C合并.分 析有C!型变异与没有C:型变异与肺癌风险的关系. 则有C!型变异导致肺癌发生的危险度(OR)为1.46 (0.76,2.79),差异无统计学意义.Y:=1.50.P= 0.220. 2.3两种基因联合作用与患肺癌风险的关系 CYP2E1与CYP1A1同属于第1相反应.在2组 间平衡吸烟的因素后.以CYP1A1mlml型和CYP 2E1CC型为基准,其他各型与之相比较.则当CYP 1AI基因发生突变时(即突变基因型)且CYP2E1为 Cc型(即野生纯合型)时.OR-----3.00,差异有统计学意 义.P<0.05;其他各型之间的差异无统计学意义(因 CYP2E1C:C?型属罕见型,在表3中未列出). 表1病例组与对照组CYP1A13种基因型携带率比较 Tab.1ComparisonofthreetypegenepolymorphismswithCYP1A1betweenthecasegroups andcontrolgroup CYP1A1 m2m2 v—valUe 1.019 c).030 0.1297 0.2694 1.710 m1m2 m1m1 ClCl ClC! ClCl C1C? C1C{ C1C. 3讨论 CYP1A1基因位于第15号染色体上,是一种肝 外酶,与多环芳烃类(polycyclicaromatichydrocar— bons,PAH)化合物的代谢有关:.经MspI酶切后, MspI多态具有3种基因型:缺乏MspI切割位点的 等位基因ml的纯合子(mlm1),即A型基因,亦称为 野生型基因;有Msp1切割位点的等位基因m2纯合 子(m2m2),即C基因型(突变型):而ml和m2的杂 合子(mlm2)即B基因型(杂合型).日本的研究表 明,C型基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型个 体的7.3倍,而且随着吸烟剂量的增加而上升,但在挪 威,瑞典和芬兰的人群则没有发现这种关联.本研 究结果提示,C型基因(突变型基因)与A型基因(野 生型基因)的比较.其OR—1.5l(P>0.05),将A和B 型基因(杂合型基因)合并后与C型比较,C型基因的 oR—1.15(P>0.05),均未显示出C型基因与肺癌风 险间的有统计学意义的联系,与胡毅玲等和薛开先 等一的报道相一致.而宋南等的研究结果表明, CYPlAlC型基因与肺癌风险有联系.这种结果不 一 致,值得深入研究. CYP2E1基因定位于人的第10号染色体,共有 114l3个碱基对,9个外显子.CYP2El催化许多物 质的氧化和还原反应,也与一些癌前物质的激活有关, 如N一亚硝基二甲胺等.因此,在化学致癌中,代谢 激活各种癌前物质活性的高低与癌症的发生可能有一 定的关系.CYP2El遗传多态性最常见的是5区的 PstI/RsaI多态和内含子6的Dral多态.这些多态 性存在种族差异,不同的个体之间相差可达50倍一. 同时也有报道认为,这种多态性存在地区差异一…. 虽然还不清楚造成这种差异的原因是遗传或环境因 素,还是两者同时作用的结果,但是遗传因素可能对酶 的活性有一定的影响.不同种族CYP2El基因多态 性与肺癌的相关性研究已有不少报道,但结果不一致. Vematsu等".曾报道肺癌的易感性与Dral和Rsa I识别的CYP2El基因多态有关.在日本人中.有的 基因型可增加患肺癌的危险,如c?等位基因可增加 日本人患肺癌的危险.然而,同样是对日本人的研 究,Kato等一却报道RsaI和PstI多态均与肺癌无 关.白种人的研究也有不同的报道,如Hirvonen 等"]对芬兰人的研究发现,影响CYP2El基因上游 调节区域的RsaI多态与肺癌无关联.而瑞典人的研 究显示,PstI多态与肺癌高度相关.在墨裔美国人和 瑞典人中的研究结果表明,C:等位基因具有保护作 用".夏威夷人和美国黑人的研究也得出相似的 结果一.LeMarchand等"的报道还表明,RsaI 突变纯合子(CC:)基因型,患肺癌的风险性可降低1O 倍.本次研究的是RsaI识别的CYP2El等位基因, 这类基因具有3种多态,即CC,C.C:和C:C!,在所 研究的广东籍的182个人中,这3种基因型的分布频 率分别为62.64,32.42,4.95.与广州市王建 等一"对150名门诊检查健康者的研究结果相似.研 究资料与Watanabe等一?的研究比较,发现与日本人 接近,但与欧美人显着不同.欧美人的C型携带率较 高,而C(突变型)较低.本研究与国内的有关研究比 较一.,各研究人群的3种基因多态的携带率没有统 计学意义,提示在我国汉族人群中CYP2El的基因型 分布不存在明显的地区差异.CC!基因型与C.c:比 较,OR一5.48(1.21,25.23).差异有统计学意义, P<0.05.其结果与在日本人中的研究结果相似, 其他有关中国人的研究均未发现C:C!基因型与肺癌 汪保冈.等细胞色素P45o2El和1A1多套r#』r.墨竖窭 风险的联系i8,20]. 外源性化学物质进入体内后.被CYP450酶所活 化,有些成为致癌物.CYP450决定这些外源性物质 毒性的敏感性主要取决于其体内的CYP450同工酶的 种类,浓度,分布和活性等因素.YP450s表型和基 因型的遗传多态性决定了不同个体对不同致癌物代谢 的差异性和肿瘤的化学致癌易感性.理论上来说.如 果存在的CYP450的突变型基因越多.对肿瘤的易感 性就越高;CYP2El和CYP1A1就是众多CYP450 基因中的2个主要与致癌物有关的.而且目前被认为 与肺癌的发生有关.如果这2个基因都存在突变的 话,那么患肺癌的风险必然会明显大于单一的其中一 个基因突变者.本研究结果表明.这两种基因多态联 合作用时,CYPlAl突变型基因者且携带CYP2El CC基因者患肺癌的风险为3.00(1.03,8.78),差 异有统计学意义.而这两种基因单独存在时却未显示 出与肺癌风险的联系.说明同属第1相反应的2种基 因多态联合作用大大提高了肺癌的危险性.虽然这2 种基因多态催化的化学物质有昕不同.但它们的存在 可催化更多的外源性化学物质成为致癌物. CYPlA1野生型与CYP2E1.型基因联合 作用与肺癌风险关系的研究结果表明.()R一2.0l (0.7l,5.73),而单一基因多态的研究结果.cYP2El CC的OR—1.80.说明这两种基因型的联合可适当 提高患肺癌的危险性,但是这些OR值差异均无统计 学意义,P>0.05.虽然如此,亦不能排除它们的危险 性,因为出现这种结果受到许多因素的影响,例如不 良环境的暴露,样本大小和有无混杂因素的存在以及 有无其他基因未被列入研究等.因此需在考虑了各种 因素在内的研究以后才能作出较为准确的结论.有待 今后进一步研究. 致谢:在收集资料过程中得到了预防医学系98级的 林文红,李映霞,张明霞等同学的大力支持.特此致谢! 【参考文献】 尹立红,浦跃扑.林嫔嫔,等.南京人群NQol,CYP1A1,mEH 基因多态性与肺癌易感性研究[J:.肿瘤2002.22(1):14—16. 朱文昌.陈清.肺癌易感性相关基fN研究进展J:.肿瘤防治杂 志,2001,8(5):452—455. JaiswalAK.GonzalezFJ.NebertDW.Humandioxin—induc iblecytochromePI450:complemcnllar,DNAandaminoacid sequence[J].science.1985.228(1695):8O一83. 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