Wegener肉芽肿与眼

Wegener肉芽肿与眼 O,2, Wegener肉芽肿与眼 李明顺李志杰?综述李辰审校 Wegener'SgranulomatosisandEye O 霞.7t, ? 综述? LiMingshtm,LiZhijie.Departmentofophthalmology,lnstit~tteD厂 Transplantation&Immunology",Jinan University,Guangzhou510632 AbstractWegener'sgranuLomatosisisasystemicinflammatorydiseasewithnonspecificcli nicalmanifestations Ophthalmicdiseaseisthepresentingfeatureinnearlyonesixthofpatientswithgranulomatosl sanduLtimateLydevelopsina majorityAnytissuesoftheanteriororposteriorsegmentoftheeyembeaffectedThediscovery ofantineutrophilcytoplasmic antibodies.particularlyantlproteinase-3,haschangedtheclinicalapproacbt0evaluatepatie ntssuspectedofhavingWegener's granulomatosisTreatmentofWegener'granulomatosiswithoralycI叩 ho8phamideandeorticosteroidshasdecreasedmorbidity andimprovedsurvivalTheeffectit'enessoftrimethoprlm— suLfamethoxazoleindecreasingthenumberandseverityofcunesof Wegener'sgranulomatosisjsbeinginvestigated KeywordsWegener'9granulomatoslsophthalmicmanifestationstreatment 摘要Wegener肉芽肿是一种系统性炎症性疾病,其临床表现不特异.眼部表现约为 1/6患者的首发症状,而且大 多数患者最终都将出现眼部症状.眼前节和后节的任何组织都可受累.抗中性粒细 胞胞浆抗体(尤其是抗蛋白酶一3) 的发现,改变了临床上对Wegener肉芽肿可疑患者的评价守法.口服环磷酰胺和槠 皮质激素精疗Wegener肉芽肿可降 低发病率,提高生存率.有人正在研究三甲氧苄氨嘧啶磺胺甲异恶唑对降低 Wegener肉芽肿复发次数及严重程度的 作用. 堕咀q表分类号——'——一q乱l匕 Wegener肉芽肿是一种系统性炎症性疾病,具有 多种临床表现.就其完全形式而言,此病以上下呼吸 道的坏死性肉芽肿性炎症,血管炎和肾小球肾炎为特 征.通常将无肾病者称为此病的"局限性"形式 Wegener肉芽肿的临床表现和发病率变异很大,这与 疾病所累及的器官,恶化的次数和严重程度,以及细胞 毒药物治疗的副作用有关.最常累及的组织按照受累 的频率依次为上呼吸道,肺,肾,皮肤,眼,眼眶,耳,关 节和淋巴结.永久性的视力丧失是眼部受累的常见结 局.本文主要介绍目前有关Wegener肉芽肿的发病机 制,病理学,诊断标准和在眼部的表现,以及治疗进展 情况. 1Wegener肉芽肿的流行病学 Wegener肉芽肿属于非常见病.易误诊,其流行病 作者单位:510632广州,暨南太学组织移植与免疫中心眼科学教研 室 学还不十分清楚.英国的4项不同研究显示,该病的 年发病率为百万分之0.5到8.5.最近几年此病的 发病率有升高的趋势.Weaner肉芽肿呈散发性发 病,无任何固定的时间聚集性或遗传模式.Wegener 肉芽肿的发病年龄在9,78岁,平均年龄为41岁. 2诊断标准 1990年制定了一套诊断标准,诊断Wegener肉 芽肿的敏感性为88%,特异性为92%.如果一个血管 炎患者具有以下标准中的两项或两项以上,就可诊断 为Wegener肉芽肿:(1)鼻或口腔炎症;(2)胸部x光 片异常;(31尿沉淀异常;(4)活检表现为肉芽肿性炎 症:鉴别Wegener肉芽肿和其他血管炎病的单项最好 指标是,活检呈现肉芽肿性炎症改变.该诊断标准的 最大缺点是,没有涉及抗中性粒细胞胞浆抗体 (antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)相关的内 容.因为当时检测此抗体的技术还未得到广泛应用. 眼科研究2000年10月第18卷第5期 3血管损伤机制 一 般认为,原发性血管炎综合征是免疫介导的损 伤涉及一个或多个不同的免疫病理过程.但对于多 数疾病,文献通常只倾向于描述损伤的__种主要机 制.所涉及的主要损伤机制包括:(1)免疫复合物 介导的损伤;(2)抗内皮细胞抗体介导的损伤;(3)细 胞介导的损伤;(4)抗溶酶体抗体(如ANCAs)介导的 损伤.这4种机制在某种程度上都可能出现于 Wegener肉芽肿中. 4眼科表现 眼部表现是8%一16%患者的首发症状,而且 28%,87%的患者最终都将累及眼部.Wegener肉芽 肿的眼部及附属器的临床表现多由局部血管炎(包括 小动脉,微动脉和小静脉),血管血栓形成和出血,肉 芽肿性炎症,慢性炎症或缺血所造成:眼前节(如结 膜,角膜,晶状体,巩膜和巩膜表层)或后节(如视神 经,葡萄膜,视网膜和脉络膜)的任何组织都可受累, 泪腺系统,眼周(如眼外肌)和眼眶组织也可累及. 这些组织可单独受累,也可以任何组合方式受累.眼 眶可以是炎症的原发靶器官.也可以继发于副鼻窦和 鼻咽部疾病: 眼部表现可分为两种:外在型和局灶型.外在 型眼部表现包括严重的眼眶假瘤,眼眶脓肿或蜂窝组 织炎或者鼻泪管阻塞.其中眼眶炎症伴眼球突出是 Wegener肉芽肿最常见的眼部表现.局灶型眼部表 现中的结膜炎,巩膜炎,表层巩膜炎和角膜炎较常 见.其他局灶型疾病还有缺血性视神经病,视网膜 动脉阻塞,葡萄膜炎,脉络膜视阿膜缺血和梗塞以及干 燥性角结膜炎. 坏死性角巩膜炎和眼眶炎症是Wegener肉芽肿最 具特征的临床表现,现对此两种疾病进行重点描述. 4.1角巩膜炎和表层巩膜炎 坏死性巩膜炎和周边溃疡性角膜炎是Wegener肉 芽肿的恶性程度最高的临床表现;两者部可导致眼球 穿L,致盲甚或丧失眼球.发病人数约占Wegener 肉芽肿的12%,13%.巩膜炎可为播散型,结节型或 坏死型.在早期的体格检查中,完全型和局限型 Wegener肉芽肿病例中都可存在巩膜炎.巩膜炎 通常与全身症状相一致.可能是全身性疾病恶化的早 期表现.周边溃疡性角膜炎较常见,多为双侧'眭= 通常由角巩缘的浸润开始,进而导致上皮和基质的坏 死和溃疡.溃疡可向中央和周围发展: Wegener肉芽肿的表层巩膜炎比巩膜炎少见.表 层巩膜炎可分为单纯型或结节型,通常易复发.可以 是患者就诊的首发症状. 4.2眼眶炎症 眼眶假瘤或眼眶炎症伴眼球突出较常见.据报 道,22%的Wegener肉芽肿患者具有此种临床表现.有 眼部症状的Wegener肉芽肿患者中45%具有此种症 状.此类患者中50%的眼眶活检显示典型的肉芽肿 炎症,组织坏死和血管炎. 约8%的Wegener肉芽肿患者视力丧失.视力丧 失多为双侧性.这是由Wegener肉芽肿的全身性质所 决定的,但双眼的受累情况通常不对称.视力下降的 机制很多,包括血管闭塞,黄斑水肿,视网膜或视神经 的炎症性破坏和结构性组织(如角巩膜层)的破坏. 5病理 Wegener肉芽肿的组织学改变主要有3种:实质 性组织损伤,血管炎和肉芽肿性炎症.然而这些改变 对Wegener肉芽肿并无诊断意义.炎症性浸润是由不 同比例的中性粒细胞,淋巴细胞,浆细胞,组织细胞和 嗜酸性粒细胞混合而成的".炎症反应在特定部位, 如纵隔,后腹膜和眼眶,可刺激产生肿瘤.实质性 组织坏死可表现为中性粒细胞的微脓肿,甚至是局灶 性太块坏死.血管炎有几种形式,包括慢性动脉炎,急 性动脉炎,小动脉炎,毛细血管炎和小静脉炎.这些形 式经常互相交织.偶尔也可观察到肉芽肿性血管炎. 通常可观察到血管壁坏死,带有变性的白细胞碎片 (即白细胞破碎性血管炎),但观察不到类纤维样坏 死: 6辅助检查 6.1活检 对受累组织进行活检并非总能观察到典型的 Wegener肉芽肿三联征,其出现频率与所取组织的大 小呈正比.有研究提示,眼眶活检无组织学三联征并 不能排除Wegener肉芽肿诊断"目前巩膜活检对 于Wegener肉芽肿是否具有诊断价值还不清楚. 6.2实验室检查 实验室检查对于诊断Wegener肉芽肿所起的作用 不大.多数实验的目的是为了排除其他疾病. Wegener肉芽肿的红细胞沉降率和C一反应蛋白水平 升高,这属于炎症的非特异性反应,可用于监测疾病的 进展和治疗情况. 6.3抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA试验是诊断'~'egener肉芽肿最敏感,最特 异的方法=ANCA试验可呈现两种不同的免疫荧光染 色模式:一种是典型的分散胞浆染色模式(cANCA), 针对中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶(蛋白酶3)14;另一 种是核周染色模式(pANCA),主要针对髓过氧化物酶 或其他溶酶体酶".cANCA对于诊断Wegener肉芽肿 的特异性非常高,而pANCA的特异性较差:ANCA 试验的敏感性很高,但与疾病的形式和活动性有关. 7治疗 7.1细胞毒和免疫抑制疗法 Wegener肉芽肿的标准治疗为每El口服环磷 酰胺和糖皮质激素.口服环磷酰胺的剂量从2ITIg/ (kg?d)开始,至少持续到临床缓解1年后但在出 现危及生命的并发症时,剂量可提高到3, 5rag/(kg?d).糖皮质激素多从大剂量开始,通常超 过1rag/(kg?d),当发现临床症状有改善后,可逐渐 减量,持续数月,直到停药.大剂量静脉内注射环磷酰 胺(脉冲疗法)也可控制严重的或危及生命的Wegener 肉芽肿.此病易复发,几乎达到患者的一半.严重的 复发通常需要使用诱导疗法. 环磷酰胺代谢物丙烯醛的常见副作用为出血性膀 胱炎,其远期并发症为膀胱纤维化和肿瘤发生.使用 环磷酰胺后应大量饮水,以稀释膀胱中的丙烯醛,降低 发生并发症的危险性.磷酸巯基乙醇钠可与静脉注射 环磷酰胺同时使用,以降低膀胱毒性.环磷酰胺可引 起剂量一依赖的造血抑制:白细胞数量降低是骨髓抑 制的最常见体征:当白细胞总数低于3500/ram时, 就应调整剂量.同时使用糖皮质激素和环磷酰胺的患 者,近半数将因严重感染而住院. 关于其他细胞毒药物对Wegener肉芽肿疗效方面 的资料较少.关于氨甲喋呤的研究显示,在平均随访 l4.5个月后,69%的患者趋于缓解,76%有明显改 善.虽然此研究缺乏对照组,且随访期短,但其结 果却令人鼓舞.少数资料支持氨甲喋呤可替代环磷酰 胺.且较少引起严重的副作用. 有研究表明环孢霉素治疗效果的维持需要无限期 地服用药物:环孢霉素的作用主要局限于T辅助 细胞.它可阻断细胞介导的免疫反直,而不杀伤效应 性淋巴细胞.环孢霉素的缺点是具有肾脏毒性.使用 时应监测环孢霉素在血清中的水平,并检测肌酐清除 率,调整剂量,降低肾毒性. 7.2抗微生物治疗 1975年,DeRemmee等报道1例女眭Wegener肉 芽肿患者在使用三甲氧苄氨嘧啶一磺胺甲异恶唑 (TMP-SMX1治疗泌尿道感染时,其呼吸道和肾脏功能 在临床上有所改善.几十年的临床应用表明,TMP— SMX仅对某些患者有效.后来某些无对照的临床研 究证实,TMP-SMX对Wegener肉芽肿患者具有良好的 效果.最近的研究证实.TMP-SMX时缓解期患者具有 降低复发率的作用.另外,有研究表明.接受TMP- SMX单独治疗或与泼尼松联合治疗的实验组效果很 差一:目前仍无研究显示当疾病主要累及眼或眼眶 时,TMP—SMX的治疗效果如何: 长期使用TMP—SMX的副作用也较常见,但通常 较温和,有自限性.最严重的副作用是间质性肾炎和 血液毒性:长期使用后血清肌酐清除率升高,但通常 是可逆的.临床试验显示,约20%的患者因副作用而 停用TMP—SblX:TMP—SMX的机制可能与降低感 染而发挥其保护作用有关. 7.3眼部治疗 虽然人工泪液对于眼部干燥,局部糖皮质激素对 于轻度结膜炎和表层巩膜炎具有缓解作用.但一般言 之局部治疗对于Wegener肉芽肿眼前节疾病无效.此 病应以全身性治疗为主.但如发生角膜穿孔,应立即 用氰丙烯酸胶,结膜瓣,板层片状移植或穿透角膜移植 等方法进行治疗. 8参考文献 lLuqmaniRA,BaconPA.BeamanM,el&l_QJM,199487:16【 2W且n目RA.Ca~themDM,5.0ttDGSeminArthRheum.】995.2528 30otehMF,H0ffmanGS.YergDE,etalArlhfitisRheum,】996,3987 4LeavittRY,FaucjAS.BlochDA.etArthritisRheum.】990,33l101 5Sundvjs,HaynesBFRheumDisClinNorthAm,19952】86【 68tavmuP,DeutsehJ.Renec,etalQJM86.1993.867【9 7StraatsmaBRAmJOphlhalmo1.1957,44789 BBu][enC1,T…ggTJ.McDo~MdTJ.eta】OphthalmolaD",1983.90:279 9HakinK.W如0nPGlntOphthalmo]Clin.199】.3【:【】】 】0SacksRD.StockEL.Cra~fford8E,etAmJOphthalmo1.】99】,_Il430 ?KatzensteinAA.胛keKAmJSurgPa.】995.19:545 12Gou]artRA.MarkFJ.RosenSAmJSurgPathCd.】995.19:】45 l3KalinaPH.Lie,IT,CampheRRJ,etalOphthalmolog~.1992.99:120 14RilesJL,MeCluskevRT,Ahma~lMF,etalBloDd,198974:l888 15Fa[kllJ.JennetteJCNEoglJMed.1988318:】65】 16R蚰1lrezG.KhamashlaMA.HughesGRVAnnRheumDis.【990.4574】 17HoflhaanGS.LeavJttRY,FleisherTA.etAmJMed.】990,89o.03 l8HoganGS.keavittRY.KGS.etalArthtillsRheum.1992.35【322 19Schnabel^.G…Wl?SemlnArthRheum.】994.23:3】0 20ARenNB.Caldwe1]Ds.RL.eJR.etalAdvExpMedBid,t993366:473 21St~emanCACohenTemaertJw.delongPE.etalNEng[JMed.1996. 335:16 22DGrootK,Reinhold-KellerETatslsE.etalArthrili~Rheum.1996,39: 2052 23StegemanCA.Te~aertJW.SluiterWJ.etalAnnIntemMed,1994.120:12 l收稿2000—02—28 (本文编辑:胡纯锕j