抗真菌药

抗真菌药 按化学结构抗真菌药物分为 棘白菌素类 多烯类 嘧啶类 作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物 烯丙胺类 氮唑类 能抑制或杀灭真菌的药物。除一些古老的抗真菌外用药如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外，抗真菌作用显著的新药有抗生素和合成药两大类。?抗生素。主要有灰黄霉素、制霉菌素和二性霉素B等。灰黄霉素只对皮肤癣菌病有效，主要是头癣、体癣、股癣、手足甲癣等，口服时，20,30天为一个疗程，需合并外用治癣药物。长期使用有少数浅部真菌产生耐药菌株，可换用酮康唑。制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病，外用治疗皮肤粘膜念珠菌感染，也可制成坐药。二性霉素B主要治疗深部真菌病，如系统性念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、结合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病等。将此药加入5,葡萄糖溶液中，缓慢静脉滴注。?合成药。包括:咪唑类药物(如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等)、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑也可静脉滴注。酮康唑也可口服。外用时主要治疗皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。口服和静脉滴注主要治疗深部和浅部的真菌病。 抗真菌药容易影响白细胞及肝功能，长期使用造成一过性GPT上升或白细胞下降，停药可愈。5-氟胞嘧啶从尿中排泄，肾功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故肾功能差者应禁用或慎用。二性霉素B可损伤肾脏，并引起血钾降低，有人有发冷、发热反应，少数人可引起血栓性静脉炎。酮康唑应特别注意肝脏受损问题。长期使用可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮脂功能受到抑制。 5-氟胞嘧啶易产生耐药性，为避免耐药性的产生，一开始就使用大剂量，也可与二性霉素B合并使用，二药有协同作用。5-氟胞嘧啶也可与酮康唑合并使用。二性霉素B不能与酮康唑合用，因二药有相互干扰的作用。 临床试用的依特拉康唑抗菌谱广，毒性小 ，优于酮康唑，治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病等，均有较好疗效。供外用的还有联苯苄唑、氟康唑、环吡氧胺和萘替芬等。 真菌感染可分为浅部和深部感染两类。前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等，发病率高，治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B及咪唑类抗真菌药等。 一、灰黄霉素 灰黄霉素(griseofulvin)为抗浅表真菌抗生素。 【抗菌作用】对各种皮肤癣菌(表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属)有较强的抑制作用，但对深部真菌和细菌无效。其化学结构类似鸟嘌呤，故能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。 【体内过程】口服易吸收，吸收量与颗粒大小有关，极微颗粒(2.7μm)比细颗粒(10μm)吸收完全，t1/2约14小时.油脂食物能促进药物吸收。吸收后，分布全身，以脂肪、皮肤、毛发等组织含量较高，能掺入并贮存在皮肤角质层和新生的毛发、指(趾)甲角质部分。大部分在肝代谢为6-去甲基灰黄霉素而灭活。原形药自尿排泄不足1%，约16%-36%随粪便排泄。 【临床应用】主要用于治疗上述真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等。与巴比妥类药(酶诱导剂)合用可加速在肝灭活，减弱药效;本品可促进抗凝药代谢，使后者的作用降低，故不宜与上述药物合用。 【不良反应】常见有恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少等。 二、两性霉素B 两性霉素B(amphotericin B)是多烯类抗深部真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。 【抗菌作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等，有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。 【体内过程】口服、肌内注射均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上。它不易透过血脑屏障，体内消除缓慢，每日约2%,5%以原形从尿排出，停药2周后仍可从尿中检出。血浆t约24小时。 1/2【临床应用】主要用于治疗全身性深部真菌感染。治疗真菌性脑膜炎时，需加用小剂量鞘内注射，其疗效良好。 【不良反应】静脉滴注不良反应较多，最常见的是滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。其肾毒性呈剂量依赖性，约80%患者发生氮血症，与氨基甙类、环孢素合用肾毒性增加。应用时应注意:?静脉滴注液应新鲜配制，滴注前常需给病人服用解热镇痛药和抗组织胺药，滴注液中加生理量的氢化可的松或地塞米松可以减轻反应。?定期作用血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查。 三、制霉菌素 制霉菌素(nystatin)也属多烯抗真菌药，其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。口服用于防治消化道念珠菌病，局部用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性小，个别阴道用药可见白带增多。 四、咪唑类抗真菌药 咪唑类(imidazoles)为合成的抗真菌药。抗菌作用与两性霉素相似，它能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在肾功能不全时不需改变剂量。主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等 。 1(克霉唑(clotrimazole)对大多数真菌具有抗菌作用，对深部真菌作用不及两性霉素B。口服吸收差，一次服3g的血药峰浓度仅1.29mg/L，t为3.5,5.5小时。连续给药由于肝药酶诱导作用可使血药浓度降1/2 低。不良反应多见，目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。 2(咪康唑(miconazole)抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。口服吸收差，生物利用度约25%,30%，且不易透过血脑屏障，t约24小时。静脉给药用于治疗多种深部真菌病。在两性霉素B不能耐受时，作为1/2 替代药。局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素。静脉给药可致血栓静脉炎，此外，还有恶心、呕吐、过敏反应等。临床应用的具体剂量应随病原真菌而异。 3(酮康唑(ketoconazole)是广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。口服易吸收，血浆蛋白结合率达80%以上，不易透过血脑屏障，血浆t1/2为7,8小时。口服治疗多种浅部真菌病的疗效至少相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。酮康唑在酸性溶液中溶解吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服，必要时至少相隔2小时。老年人胃酸缺乏，应将药片溶于4ml的稀盐酸中服下。不良反应有胃肠道反应，血清转氨酶升同，偶有严重肝毒性及过敏反应等。 4(氟康唑(fluconazole)广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相近似，体外抗真菌作用不及酮康唑，但其体内抗真菌作用比酮康唑强10-20倍。口服吸收后，生物利用度达90%，口服150mg于1.5,2.0小时达峰浓度3.8mg/L，蛋白结合率低，体内分布广，可渗入脑脊液，体内代谢甚少，约63%以原形由尿排出，血浆t约30小时。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病与隐球菌病。不良反应在本类药中最低，有轻1/2 度消化系统反应，过敏反应，头痛、头晕、失眠。 五、氟胞嘧啶 氟胞嘧啶(flurocytosine)对隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，对着色真菌、少数曲菌有一定抗菌活性，对其他真菌和细菌作用均差。本品为抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用，作用为药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内，转换为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，从而阻断核酸合成。本品口服吸收良好，3,4小时血浓度达峰值，血中t为8,12小时，可透过血脑屏障。临床上用于1/2 念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，且易产生耐药性，与两性霉素合用本品进入真菌细胞增多发挥协同作用。不良反应有胃肠道反应，一过性转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，白细胞、血小板减少。 各种癣药，必须使用抗真菌类药物才能取得良好效果。目前，使用比较多的有: 抗生素 灰黄霉素是治疗头癣的特效药，应在饭后服用，这样吸收比较好，需连续服用4周才见效。毒副作用主要有胃肠道反应、头痛、白细胞下降、肝损害等，服药期间应定期检查血象和肝功能，应忌酒。 咪唑类 作用较温和的抗真菌外用药物，用于皮肤比较柔嫩的地方，如克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑等，一般每日涂药3次，用药3天后局部症状即可明显改善，但要坚持用药直到痊愈。 消毒防腐药 水杨酸、苯甲酸、十一烯酸等膏剂。用于鳞屑角化型癣病引起的手掌、足底皮肤增厚、干裂等，先用复方苯甲酸软膏使局部病损皮肤软化脱落，可与克霉唑软膏交替使用。 上述药物虽然都有抗真菌作用，但使用时仍需根据不同的皮损表现来选择相应的剂型。若为鳞屑角化型以软膏或霜剂为妥;如损害处有皲裂现象仍选取软膏或霜剂，忌用酊剂外搽。皮疹以红斑、丘疹为主者，可选用酊剂或软膏和霜剂。面部、股内侧等部位皮损，禁止用高浓度角质剥脱剂，以免刺激而引起皮炎。只要剂型选择无误，每种癣药膏至少要用一周，不宜频繁改换。 抗菌药物是如何分类的? 抗菌药物种类繁多,其分类方法也较多,在临床上一般常采用下列4种分法: 1.按化学结构分类 β-内酰胺类:青霉素、头孢菌素类. 氨基糖苷类:链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、核糖霉素、西索米星、奈替米星、小诺米星. 大环内酯类:红霉素、白霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、甲红霉素、阿齐霉素. 多肽类:多粘菌素类、杆菌肽、万古霉素. 四环素类B四环素、土霉素、多西环素(脱氧土霉素)、米诺环素、美他环素、地美环素. 多烯类:制霉菌素、二性霉素B、美帕曲星. 芳香族类:氯霉素. 喹诺酮类:吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星. 磺胺类:磺胺嘧啶、磺胺异 唑、甲苄啶(TMP). 2.按对微生物作用方式分类 繁殖期杀菌剂(类):B2内酰胺类、万古霉素、磷霉素、喹诺酮类. 静止期杀菌剂(类):氨基糖苷类、多粘菌素类、杆菌肽等. 速效抑菌剂(类):大环内酯类、四环素、氯霉素、林可霉素、克林霉素. 慢效抑菌剂(类):磺胺类. 3.按抗菌谱分类 主要作用于革兰阳性菌:青霉素类、大环内酯类、万古霉素、林可霉素、杆菌肽等. 主要作用于革兰阴性菌:氨基糖苷类及多粘霉素类. 广谱抗菌药:头孢菌素类、广谱青霉素(氨苄西林、羧苄西林、哌拉西林、阿莫西林、呋苄西林)、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、利福平、氯霉素及TMP. 抗真菌类:制霉菌素、二性霉素B、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、美帕曲星等. 抗结核杆菌类:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利福喷丁、利福霉素等. 4.按作用原理分类 抑制细菌细胞壁合成类:青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素和杆菌肽. 抑制蛋白质合成类(能与细菌核糖体50S或30S 亚基结合):氯霉素、林可霉素、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类. 抗代谢类:磺胺类及TMP. 影响胞浆膜通透性类:多粘菌素、制霉菌素、二性霉素.