盐酸尼非卡兰的合成

盐酸尼非卡兰的合成 .-—— 388.-——合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistry 盐酸尼非卡兰的合成 蒋清乾,宁国涛,朱进,许佑君 (1.沈阳药科大学制药学院,辽宁沈阳110016; 2.黑龙江福和华星制药股份有限公司,黑龙江肇东151100) 摘要:以^r,^r一二甲基脲为原料,经氰乙酸环合,乙醇胺脱氨,二氯亚砜氯化3步反 应合成了关键中间体6一(2一 氯乙基)胺基一1,3-二甲基一嘧啶二酮(7).7再与?_(2一羟乙基)一3一(4-硝基苯 基)丙胺反应得抗心律失常药盐酸 总收率为48.0%(以?,^r一二甲基脲计),其结构经NMR和MS确认. 尼非卡兰, 关键词:抗心律失常药;尼非卡兰;合成 中图分类号:0626.41;R972.2文献标识码:A文章编号:1005—1511(2004)04-0388-03 SynthesisofNifekalantHydr0chl0ride JIANGQing—qian,NINGGuo—tao,ZHUJin,XUYou-jun (1.SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShengyangPharmaceuticalUniversity,Shengya ng110016,China; 2.FuheHuaxingPharmaceuticalCo.Ltd.,Zhaodong151100,China) Abstract:6-(2-Chloroethy1)amino-1,3一 dimethylpyrimidinedione(7),asakeyintermediate,was preparedinthreestepsbycondensationofN.Nf-dimethylureasuccessivelywithcyanoacetic acidand ethanolamine,andthenchlorinationwiththionylchloride.Nifekalanthydrochloride,ananti arrhyth- micdrug,wassynthesizedbyaminafionof7withN-(2-hydroxylethy1)-3-(4-nitropheny1)p ropyl— amine.thetotalyieldcouldreachupto48.0%.Thestructureofnifekalanthydrochloridewasc on- finnedbyNMRandMS. Keywords:antiarrhythmicdrug;nifekalant;synthesis 盐酸尼非卡兰(NifekalantHydrochloride,1, Chaa1),化学名为l,3.二甲基-《5.{2.[?.(2.羟乙 基).3.(4-硝基苯基)丙胺]乙胺}-2,4.(1H,3H). 嘧啶二酮盐酸盐,系一种新型?类抗心律失常药 物,其注射剂于1999年6月在日本以"-'/ 卜注"的商品名上市.1属非选择性钾通道拮抗 剂,能有效控制折返引起的快速室性心律失常,对 缺血性心律失常有较好的疗效.另外,1能延长 大鼠冠脉结扎.再灌模型的QT问期,并降低再灌 后持续性室颤发生率.与其它抗心律失常药物相 比更具安全,广谱高效等优点,有望成为器质性心 脏病患者防治室性心律失常的首选药物引. .. /^\/\N/\ L\, OH 1(Nifekalanthydrochloride) Chart1 ? HC 合成1的文献…路线见Schemel.先分别合 成6一(1-乙撑亚胺)-l,3一二甲基-2,4-(1,3H)-嘧 啶二酮(2)和?-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙 胺(4),2与4反应得1(总收率20%).其中2的 收稿日期:2004.05-20 作者简介:蒋清乾(1975一),男,汉族,四川宜宾人,沈阳药科大学研究生. 通讯联系人:许佑君,副教授,主要从事手性分子的合成与研究. 第4期蒋清乾:盐酸尼非卡兰的合成 . N H H 翌 R —o==<竺.'l! //\hI^D r——一R=OH IFIzN(CFIz)2ON 2H2NCH2CH2OH inaqK~C03 NHNCCHzCOOH o==< NH NO2 3 制备路线较长,收率低(30%左右),制备时使用 三氯氧磷,氢化钠,对甲苯磺酰氯等试剂,不利于 工业生产. 为弥补文献方法的不足,本文设计了一条 简捷的合成路线(Scheme2).参考文献方法, 即以氰乙酸为原料,先与,v,,v.二甲基脲环合得 6.氨基.1,3一二甲基一嘧啶二酮(5),5再与乙醇胺 脱氨生成6.(2.羟乙基)胺基一1,3一二甲基埘i啶二 酮(6),6经氯化后生成6.(2.氯乙基)胺基.1,3一 二甲基.嘧啶二酮(7)(3步收率达60.0%).参 考文献方法合成4,4与7反应得1,总收率 48.0%(以,v,,v.二甲基脲计).此路线原料价廉 易得,操作简便,反应条件温和,适合于工业生产. 1实验部分 1.1仪器与试剂 毛细管法测定熔点(温度计未经校正);Bmk— erARX.300型核磁共振仪(CDC1作溶剂,TMS 为内标);FinniganLCQLS/MS型质谱仪. 对硝基苯丙胺,氰乙酸,进口分析纯;乙酸酐, 丙二酸,二氯亚砜,市售化学纯;其它试剂均为市 售分析纯. 1.2合成 O o/八N/\N_.7, N一洲j N 一 广—,R=OH6 R:cI7 : 2methanoicHCI :!:璺9-Q 2.methanoicHC (1),v.(2.羟乙基)一3一(4一硝基苯基)丙酰胺 (3)的制备 向500mL三颈瓶中加入3.(4.硝基苯基)丙 酸58.7g(0.3mo1),氯仿360mL和催化量的二甲 基甲酰胺.加热,缓慢滴加二氯亚砜23.7mL (0.33mo1),搅拌回流1h.减压蒸除氯仿,残留油 状物溶于150mL氯仿中备用. 搅拌及冰水浴冷却下,将上述氯仿溶液缓慢 滴人乙醇胺27.5g(0.45mo1)和无水碳酸钾41.5g (0.3mo1)及水450mL的混和液中,继续搅拌0.5h 后过滤,滤饼在60%经烘箱干燥后用乙酸乙酯 200mL重结晶得类白色针状晶体355.0g,收率 76.9%(Lit.76.5%),m.P.123%,125%(Lit. 122%,125?). (2)4的制备 搅拌及冰浴冷却下向lO00mL三颈瓶中加入 323.8g(0.1mo1),硼氢化钠l5.2g(0.4mo1)和四 氢呋喃230.0mL.搅拌,冰浴下滴加冰乙酸 24.0mL(0.4mo1).加毕,加热回流2h.冷却,加 入冰水230.0mL,4mol?L盐酸230.0mL.回流 反应1h.冷至室温后用氯仿提取一次,水层用 4mol?L氢氧化钠水溶液调pH=10.析出固 体,抽滤,滤饼经水洗后在60?经烘箱干燥得淡 黄色固体420,5g,收率91.5%("t.82.0%), , . 洲 .. --—— 390.———合成化学Vo1.12.2004 m.P.820(2,840(2(Lit.82.50(2,84.50(2). HNMR:6=8.15(d,J=8Hz,2H,ArH),7.34(d, J=8Hz,2H,ArH),3.65(s,2H,CH2OH),2.69 (m,6H,CH2CH2CH2NHCH2),1.86(m,2H, ArCH2CH2CH2).ESI—MS:m/z=225(M+H). (3)5的制备 搅拌下向1000mI三颈瓶中加人』,r,』,r一二甲 基脲264.0g(4.0mo1),氰乙酸212.5g(4.0mo1)和 醋酸酐320mL,加热至95?反应2h后减压浓缩 至干,冷至室温后加水600mL,用3mol?L的 NaOH水溶液调pH=10析出淡黄色固体,抽滤, 滤饼在lO0~E经烘箱干燥得浅黄色固体5 420.0g,收率90.1%,m.P.294~C,296~C. (4)6的制备 搅拌下向1000mL三颈瓶中加人乙醇胺 247.0mL(4mo1),5310.4g(2mo1)和氯化铵16.0g (0.2mo1),缓缓升温反应至逐渐均相,冷却至 80~C后加入无水乙醇400mL,放置析出结晶,抽 滤,滤饼在80%经烘箱干燥得类白色固体6 307.8g,收率77.0%,m.P.1800(2,182oC. (5)7的制备 在lO00mL三颈瓶中加人6(研细)199.2g (1too1),氯仿600mL,搅拌下滴人二氯亚砜 79.0mL(1.1mo1),加毕,回流30min.减压蒸除 部分氯仿后冷却,析出固体.抽滤,滤饼在800(2 烘箱干燥得黄色固体,用40%的乙醇重结晶得白 色固体7185.0g,收率85.0%,m.P.173?,176 ?.HNMR:8=5.51(m,1H,=CH),3.13(m, 1H,NH),2.02(m,2H,CH2),1.75(m,2H,CH2), 1.72(s,3H,NCH3),1.56(s,3H,NCH3).ESI— MS:m/z=218(M+H). (6)1的合成 向500mL三颈瓶中加人421.7g(0.1too1),7 22.4g(0.1too1),无水碳酸钾13.8g(0.1too1)和 水200mL,搅拌回流反应3h.冷却后抽滤,滤饼 经水洗后在80%经烘箱干燥得尼非卡兰游离碱 粗品40.0g.将其溶于150mL无水甲醇中(回 流),活性炭脱色,趁热过滤.搅拌下向滤液中滴 加15.0%HE1一甲醇液20mL.静置过夜,析出晶 体.抽滤,滤饼用无水甲醇洗两次,在105oC经烘 箱干燥得淡黄色针状晶体135.0g,收率80.0%, m.P.174~C,176~C(172~(2,174~C).HNMR (DMSO—d6):6=10.57(s,1H,NH),8.17(d,J = 8Hz,2H,ArH),7.55(d,J=8Hz,2H,ArH), 7.20(s,1H,NH),5.40(s,1H,OH),4.87(s,1H, = CH),3.81(s,2H,CH2),3.57(m,2H,CH2), 3.38(m,8H,CH2NCH3),3.10(m,3H,NCH3), 2.81(m,2H,ArCH2),2.09(m,2H,ArCH2CH2). "CNMR(75MHz,DMSO—d6):6=161.8,152.9, 151.5,149.2,146.1,129.7,123.6,74.1,55.5, 52.5,50.8,39.5,37.1,31.8,29.8,27.2,24.2. ESI.MS:m/z=440(M—H). 参考文献 [1]ThomasJ,ColatskyM,ThomasM,eta1.Potassium ChannelBlockersasAntiarrhythmieDrugs[J].Drug DevRes,1994,33(3):235—249. [2]SekitaG,SawakiD,OtaniY,eta1.Pretreatmentswith aNovelPurePotassiumChannelBlocker,Nifekalant, WereEfiectiveintheElectricalAtrialDefibrillation [J].CardiovascularDrugandTherapy,2002,16(6): 551—552. [3]ChenJ,KomoriS,uB,eta1.IkIndependentClassllI ActionsofMS一551ComparedwithSematilideandDof- etilideDuringReperfustioninAnaesthetizedRats[J]. JoumalofPharmacology,1996,119:937—942. [4]KatakamiT,TatsuroK,YokoyamaT,eta1.Pyrimidine— dioneCompoundsMethodofProducingtheSameand AntiarrythmieAgentsContainingtheSame[P].US5 008267,1991. [5]WolfgangP,KurtK,WolfgangS.Hypotensive(4一 arylpiperazinylalkylamino)uracilDerivatives[P].Ger Offen1942405.1969. ChineseJournalofSyntheticChemistry12(4) 381? SynthesisofDibutylSuccinateCatalyzedbyAnti. noSulfonicAcid LIUWen—qi,YUShan.xin,ZHANGLu-xi Chin.Syn.Ck巩2004,12(4),381—382 0 0 嚣+2n-BuOHH2N—SO2OH0 0 Bu.,l Bu.,l Dibutylsuccinatewassy11thesizedfromSRccinicacidand,1. butylalcohol usingaminosulfomcacidasacatalyst. 383? SynthesisofL-(一).carnitine GUSong—lin,RUILi—qin,ZHOUBin.JIANCZhi. qing Chin.Syn.Chem.2004,12(4),383—384 c一Me3NHC fecrystaI 上一}+OH0anionexchangeresinVV..'I'\O? L-carnitjtie L-carnitineWaSsynthesizedfromthechiralepichlorohydrin 385? SynthesisandCharacterizationofSeveralDeHv. ativesofN-aryl-hydroxybenzenesulfonamide SHENJun?jR Chin.Syn.Ck巩2004,12(4),385—387 R H C1SO3H/SOCl2 3,4o?,2h 2 NH : C1 3a一3e 391? SynthesisofMaltolandMaltol-3-O-13-D-Gluco. side UQi?Wan,HUANGWei—ping Chin.Syn.Ck巩2004,12(4),391—393 3 H Br2 PhCO2Na,DMF 0 0:=</J【)._0/\P h =< 2 (1)4/Ag2CO3,THF '. ('..2...)'.'M...e...O...N'''.a'./...M.''.e..O..'.H—— H HCO2Et/EtONa (1)H;(2)NaOH OHS O 394? Synthesisof2-ThiopheneaceticAcid LIGul-jie,MAJi?hai,CHENShao.rui,ZHOUZhi. yuan Chin.Syn.Chem.2004,12(4),394—396 Ac20 I2 Me OH一一H20 O Pb(OAe)4 BF3?Et20 O H , zj ; , _.z 三