抗真菌药物治疗新进展

抗真菌药物治疗新进展 一．多烯类 多烯类抗真菌药仍是目前治疗真菌感染最常用的药物。本节中应注意二性霉素B与其脂质剂型在疗效等方面的比较。 多烯类抗真菌药物通过直接结合于真菌细胞膜上的麦角固醇，造成细胞膜对单价和二价 阳离子的通透性增加，而最终导致细胞死亡。常用药物有脱氧胆酸二性霉素B、脂质型二性霉素B等。 1．脱氧胆酸二性霉素B 传统的脱氧胆酸二性霉素B，商品名Fungizone，是来源于结节链球菌的多烯类抗真菌药 物，体外药物敏感性试验明，该药抗菌谱广。对多种致病性酵母如念珠菌属、新生隐球菌、 糠秕马拉色菌等，多种霉菌如曲霉属、外瓶霉、多种接合菌等，以及双相真菌如组织胞浆菌、 马尔尼菲青霉、申克氏孢子丝菌等，都有良好的体外抑制作用。40多年来，二性霉素B广泛应用于念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、副球孢子菌病以及其它 一些透明丝孢霉病和暗色丝孢霉病的治疗。即便当前，它仍然是治疗免疫抑制患者系统性真 菌感染最好的抗真菌药物。然而，由于传统的脱氧胆酸二性霉素B有严重的副作用如肾毒性 和急性输入毒性，而使得临床应用受到限制。人们为了降低其副作用，对传统的二性霉素B进行了化学结构上的改造，其标志便是脂质型二性霉素B的问世。 2．脂质型二性霉素B 发展脂质型二性霉素B主要是基于这样一种概念，即脂质结构使得整合于其中的该药被 网状内皮系统大量摄取，进而弥散到肝脏、脾脏、淋巴结，与此同时肾脏和骨髓中的药物水 平明显降低，因此，在发挥其高效抗真菌作用的同时又降低了对机体的副作用。目前在美国 和西欧的临床上应用的脂质型二性霉素B，主要有三种类型：脂质体二性霉素B（L-AMB），二性霉素B脂质复合体（ABLC）、二性霉素B胶体散（ABCD）；它们和脱氧胆酸二性霉素B在分子结构、分子大小以及一些药物动力学上的比较见表1。 在临床疗效方面，已经有作者对脂质型二性霉素B和传统二性霉素B进行了比较研究。对比L-AMB和AMB的随机研究表明，前者对于侵袭性真菌感染的疗效较后者更好，而且L-AMB明显降低了肾毒性的发生，血肌酐升高的水平较低，很少有患者放弃治疗。在另一项多中心 临床研究中，702名接受化疗的白血病、淋巴瘤、其它癌症或者是进行骨髓及外周血干细胞 移植的患者，给予经验性抗细菌治疗至少5天但仍然有发热和白细胞数低下时，L-AMB治疗组（剂量为3.0mg/kg/d）发生真菌感染者（11名患者，3.2%）较AMB治疗组（剂量为0.6mg/kg/d） （发生真菌感染者27名，7.8%）明显为低。而且，与AMB治疗组相比，L-AMB治疗组发生输入相关性发热、寒战、低血压、高血压、缺氧等反应者很少。White等人还的一项比较ABCD（4.0mg/kg/d）和AMB（0.8mg/kg/d）经验性治疗中性白细胞数低下的发热患者的随机 双盲研究结果表明，196名受试者，经ABCD治疗者50%有效，经AMB治疗者43%有效，然而ABCD组中肾功能不良的发生显著要低。 这些研究说明，脂质型二性霉素B与传统二性霉素B的临床疗效相似，但是毒副作用明 显要少；不过应当注意的是，由于费用太昂贵，建议脂质型二性霉素B只用于对传统二性霉素B效果不佳或者耐受性不好的患者。Walsh等人进行的药物经济学分析表明，从开始抗真 菌治疗到结帐时为止，接受L-AMB治疗的患者费用明显增高，因此L-AMB的选择应当从患者的治疗费用和能否发展为肾功能不全的风险两方面进行考虑。 3．脂质体制霉菌素 动物模型研究表明，对于不能耐受传统二性霉素B或者传统二性霉素B疗效不佳的中性白细胞数低下的小鼠曲霉病，和一些非中性白细胞低下的侵袭性曲霉病和念珠菌病患者，脂 质体制霉菌素都有疗效。但是，用脂质体制霉菌素治疗中性白细胞数低下发热的癌症患者的 临床试验，尚未见到发表；可能脂质体制霉菌素，可以作为二线药物治疗其它抗真菌药物不 能耐受或无效的难治性曲霉病或者念珠菌病。 二．唑类 唑类抗真菌药是另一广泛应用于临床的药物。本节中应注意常用的三种药物氟康唑、伊 曲康唑、Voriconazole的抗菌谱及相应的副作用。 唑类药物通过抑制真菌细胞色素P450去甲基酶而引起羊毛固醇的积聚以及麦角固醇的 缺乏，从而导致细胞膜功能障碍而发挥抗真菌作用。这类药物在目前的临床应用十分广泛， 常见者有氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole等，见表2。 1．氟康唑 氟康唑商品名Diflucan，是低分子量、水溶性唑类抗真菌剂；既可以口服也可以静脉注 射。对大多数念珠菌和隐球菌有良好的抑制作用，对克柔念珠菌和光滑念珠菌天然耐药，对 曲霉和其它霉菌无抑制活性；口服吸收良好，生物利用度超过90%；而且其吸收不受食物和胃内pH值的影响，1-2小时达到血浆峰值。血清蛋白结合少，绝大多数以游离药物的形式出 现于循环中，并且以原型从尿中排出，因此肾脏功能不全的患者应当调整剂量。 对于中性白细胞低下和不明原因发热的免疫受损患者，氟康唑和二性霉素B经验性治疗的疗效相似，但是二性霉素B治疗者更多见肾赃功能受损；对于无严重免疫抑制的稳定性念 珠病血症，氟康唑较二性霉素B毒性为小，疗效相似，但是对于非白念珠菌性念珠菌病血症， 氟康唑较二性霉素B效果为差。 近年来，由各种致病性丝状真菌引起的感染日见增多，侵袭性曲霉病更成为免疫受损患 者中仅次于念珠菌病的第二位的致死性感染。因此，改造传统唑类药物，发展更加广谱的对 各种致病性丝状真菌有良好抑制作用的新型唑类药物，成为另外一种重要趋势；伊曲康唑， Voriconazole等药物的出现，正体现出这一特点。 2．伊曲康唑 伊曲康唑，商品名Sporanox，是不溶于水的三唑类抗真菌药物；剂型有口服胶囊，羟 丙基倍他环糊精口服液（伊曲康唑在这种寡糖载体中的溶解性增加）以及近来批准用于临床 （右旋糖苷溶液）的伊曲康唑静脉注射液。 口服伊曲康唑（胶囊和口服溶液）1.5-4.0小时，可达到血浆峰值；伊曲康唑高度结合 血浆蛋白，经过肝脏广泛代谢后，经尿液和胆汁排出体外；肾功能不全和血液透析不影响伊 曲康唑的代谢，因此不必调整剂量；预防性应用时，应当监控血浆药物水平，保证血浆浓度 250-500ng/ml。该药与西沙必利、息斯敏、特非那丁合用时，可以导致严重的心律不齐；与 甲基强的松龙、环孢菌素合用时，有潜在的毒性；这些药物间相互作用主要与肝脏CYP3A4酶受抑制有关。长期应用伊曲康唑还可能有心肌病变。 最近欧洲一项开放多中心研究的结果表明，对于侵袭性曲霉病的治疗，静脉输入伊曲康 唑后接着口服是安全、可靠而且有效的，因此，伊曲康唑可以作为治疗曲霉病的二线药物。 对于血液和骨髓抑制的受者，伊曲康唑已经代替氟康唑，预防治疗侵袭性真菌感染。对于抗 生素治疗无效的中性白细胞低下的发热的癌症患者，随机静脉给予伊曲康唑与二性霉素B后，再口服伊曲康唑溶液，有效率分别为47%和38%，而且伊曲康唑治疗者由于毒性反应轻，副作 用也少。 3．Voriconazole Voriconazole（UK109496）是从氟康唑衍生而来的新型抗真菌药物，目前已经批准用于 临床。其抗菌谱广，体外试验表明它对于念珠菌（包括氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠 菌）、新生隐球菌、和白吉利毛孢子菌都有良好的抑制活性；对一些霉菌如曲霉、尖端塞多孢 子菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌都都有抑制作用；但对于接合菌无抑制活性。 口服Voriconazole后2小时内达到血浆峰值，组织分布广泛，甚至可以分布至中枢神经 系统（CNS）；平均清除半衰期为6小时，其生物利用度可以达到90%；Voriconazole可以抑制CYP2C19和CYP2C9、CYP3A4等细胞色素P-450-脱甲基酶复合体异构酶。Voriconazole在肝脏进行广泛的代谢，80%-90%药物将以无活性的代谢产物从尿中排出。I期临床试验中，有可逆性视觉紊乱、光敏性红斑，都与剂量有关；有<10%的患者有肝酶升高。 最近欧洲癌症研究和治疗组织的一项随机研究表明，对于侵袭性曲霉病，Voriconazole较二性霉素B的疗效好，存活率优；对于不能耐受二性霉素B或者L-AMB治疗无效的侵袭性曲霉病，Voriconazole治疗效果良好；而且Voriconazole的输入相关性反应和肾脏毒性很 少，肝毒性与L-AMB治疗者相似。 三．Echinocandins Echinocandins类抗真菌药其机制不同于前面所述两类；是什么样的作用机制使其毒副 作用大大降低了呢？ 尽管人们为了降低副作用，拓宽抗菌谱，提高抗真菌能力，而对传统的多烯类和唑类药 物进行了改造，发展了一些临床有效的药物如脂质型二性霉素B和新型唑类药物，但是由于这些药物毕竟作用于真菌细胞膜，因而难免引起机体的毒副作用。众所周知，真菌与哺乳动 物之间的一个很重要的区别就是有细胞壁，因此，发展以真菌细胞壁为作用靶位点的药物， 毫无疑问可以降低对机体的毒副作用；由于这类药物的作用机制独特，毒副作用明显要小， 因此，建立在这一指导思想之上的抗真菌药物的研究，具有十分重要的地位，也是目前以至 于将来一定时期都在努力的方向。 1970年代人们进行新型抗生素的筛选时，从数种真菌中得到的一族新型抗真菌药物，即 棘白菌素(echinocandins)；由于最初发现Echinocandins对卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）有抑制作用而被称作Pneumocandins。这类药物作用于真菌细胞壁，通过非竞争性 抑制1，3-β-D-葡聚糖合成酶，导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏，渗透压失常而 最终产生真菌细胞溶解。在酵母细胞中还见到细胞膜麦角固醇含量减少，稀醇化酶向生长中 的细胞壁整合受抑。这类药物对大多数念珠菌具有快速的杀真菌作用，包括一些对唑类耐药 的菌株，对于大多数曲霉有抑真菌作用，对于镰刀菌、接合菌以及新生隐球菌无抑制作用。 2001年，美国批准了第一个Echinocandin，即卡泊芬净(caspofungin)的临床应用。目前所有Echinocandins都是经静脉给药，因为半衰期长（10-12小时），每天可以一次；动物模型研究表明，对于曲霉病，Echinocandins与二性霉素B和唑类药物有协同治疗作用。体外试 验还提示，Caspofungin与二性霉素B联合应用时对于镰刀菌也有抑制作用。 1．Caspofungin Caspofungin，商品名Cancidas，是第一个被批准用于治疗由于不能耐受其它抗真菌药 物，或者其它抗真菌药物疗效不佳的侵袭性曲霉病的Echinocandins类抗真菌药物。Caspofungin对于念珠菌、曲霉等有良好的抑制活性，对于一些双相真菌如组织胞浆菌、粗 球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用，但是对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛 孢子菌等无抑制活性；与其它Echinocandins类抗真菌药物相似，该药有良好的药代动力学 特性，如静脉给药等。 一项对比Caspofungin和二性霉素B治疗内镜确诊的念珠菌性食管炎的随机双盲研究表 明，50mg/天和70mg/天Caspofungin的治疗成功率为74%和89%，而0.5mg/kg/天二性霉素B 的治疗成功率为63%。近来一些研究还提示，在治疗念珠菌病时，Caspofungin的疗效与二性霉素B相似，而毒性更低，尽管目前被批准用于难治性曲霉病的治疗。 2．Micafungin Micafungin是通过对Coleophoma empedri的天然产物进行改造，化学合成得到的新型Echinocandins类抗真菌药物。它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念 珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性；与其它 Echinocandins类抗真菌药物相似，对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等 无抑制活性。目前该药正在骨髓抑制患者中进行III期临床试验；50-100mg/天的剂量临 床有效，但是最佳的剂量仍然在探索中。 四．结语 脂质型二性霉素B，新型唑类药物如Voriconazole，以及作用于真菌细胞壁的药物如 Echinocandins类的问世，反映了抗真菌药物研究中朝高效、广谱、低毒的方向发展的一个 特点，无疑为各种类型真菌感染的药物治疗提供了新型的有力的手段；传统的抗真菌药物如 脱氧胆酸二性霉素B和氟康唑等相比，这些药物临床疗效好，毒副作用低，对于系统性真菌 感染的防治具有重大意义。然而，由于价格非常昂贵，而且病原真菌的种类十分庞杂，真菌 感染的发生机制又往往涉及到机体免疫系统的受损，因此进行各种真菌感染的药物治疗时， 应当注意从病原真菌的种类和药物的特性，以及患者的全身状况和经济状况等诸方面，综合 考虑，正确选择合理的抗真菌药物，探索并制定出高效、低毒和经济的诊疗，如不同作 用机制药物之间的联合用药等。