21-三体综合症

21-三体综合症 21-三体综合症的病因为染色体数目异常，患者比正常人多一条21号染色体。其多余的染色体80%来自母亲，20%来自父亲。随着母亲年龄升高，发病的风险增大。 据估计我国目前大约有60万以上的21三体综合症患儿，按目前的出生率我国平均20分钟就有一例21三体综合症患儿出生，全国每年出生的唐氏综合症患儿将达27000例左右 苏联遗传学家达拉森科和鲁夏诺娃对一些科学家的意见作了归纳:一些人如斯特尔等认为，这是内分泌紊乱造成的，特别在一些年龄偏大的妇女中;另一些人的假说认为，主发是药物、食物和饮水中的化学物质，引起了生殖细胞中染色体的异常。他们发现，在美国中部21三体综合症的发生率与水中氟的浓度有关。 一、先天愚型概况: 英国医生 Langdon Down 首先描述了先天愚型的临床现，因此将此病称为Down综合征，即唐氏综合征。在我国，先天愚型一词较为常用。1959年，法国细胞遗传学家Lcjeune证实此病的病因是患者多了 一个小的G组染色体(后来确定为21号染色体)。故此病又称为21三体综合征 (trisomg 21)。 21三体综合症是最常见的染色体病之一。其核型约92.5%为单纯三体型，源 自原发性染色体不分离;4.8,为罗伯逊易位、相互易位和串连易位;其中半数源 自携带者;2.7%为嵌合体，源自合子后早期卵裂时染色体的分离异常。 常见核型有: 47,XX,+21 单纯三体，女性 47,XY,+21 单纯三体，男性 46，XX(XY),47，XX(XY),+21， 嵌合体 46，XX(XY)，,21，，t(21;21) 罗伯逊易位。 据估计我国目前大约有60万以上的21三体综合征患儿，按目前的出生率我国平均20分钟就有一例21三体综合征患儿出生，全国每年出生的唐氏综合征患儿将达27000例左右。 二、先天愚型的发病率 新生儿中21三体综合征的发病率为1.5‰左右，介于1,1000,1,500之间。根据丹麦和瑞典的资料，1960,1971年12年间丹麦哥本哈根地区的发病率为1.15‰;瑞典1968,1977年间的发病率为1.28‰，如果加上产前诊断的胎儿计算，则发病率为1.32‰。本综合征的发病率十分恒定，而且也不随季节波动，但近几年的研究显示有轻微的上升趋势。我国河南省有学者21三体的发生率高达1,400左右。 母亲年龄是影响发病率的重要原因。根据国外资料，如果一般人群出生时的母亲年龄平均为28.2岁，则先天愚型患儿的母龄平均为34.4岁。随着年龄的增长，娩出患儿的风险逐渐增高。临床上生育期的高龄妇女指年龄在,,岁以上的妇女,其生育的子女痴呆儿和畸形儿的发生率明显增高。因为产妇年龄过大，卵细胞可发生变化，人体包括卵巢所承受的各种有害物质和各种射线的影响也就越多，这些因素都会使遗传物质发生突变的机会增多，遗传物质的载体—染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象。最常见的就是21号染色体不分离，结果导致3条21染色体和单条21号染色体胚胎，几乎所有的单体胚胎和大部分三体胚胎在妊娠早期流产，而仅有小部分的21三体则会顺利度过妊娠生产，结果出现先天性愚型儿。 有研究指出:孕妇年龄与先天愚型的发生率有下列关系: 年龄 20岁 25岁 30岁 35岁 38岁 40岁 42岁 45岁 风险1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25 有一些资料表明父亲年龄也与本病发病有关。当父龄超过39岁时，出生患儿的风险增高。如空气污染、水中含氟量、饮酒、社会经济状况等对群体中的发病率没有任何影响的结论已开始动摇。现在理论提示上述因素均可能导致染色体异常的胚胎发生。现有大量研究资料显示，环境污染及接触有害物质、饮酒、吸烟等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是产生先天愚型和先天性畸形的重要诱因。国外用“星期天婴儿”来称呼夫妻假日酒后受孕的貌丑低智儿。最近有人研究后指出肝炎病毒可影响胎儿细胞的染色体，个别发生先天愚型。该研究提示，妇女在妊娠前及妊娠早期的病毒感染也可能是先天愚型产生的诱因。 四、先天愚型的临床表现 临床表现附图 本病的体征非常多样，许多器官组织都有异常。但发育畸形通常没有严重到 危及生命的程度。患儿出生时一般平均体重和身长偏低，肌张力低下。较为突出 的是颅面部的畸形。头颅小而圆，枕部平，脸圆，鼻扁平，睑裂细且向外上倾斜， 眼距过宽，内眦赘皮明显，睫毛短而稀疏，常有斜视。虹膜时有白斑，常有晶体 混浊。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。头发直而不卷曲。颈背部短而宽，有过剩的皮肤。 由于软骨发育差，患者四肢较短。手宽而肥，有通贯掌，指短，第5指常内弯、短小或缺少指中节。腹部由于肌张力低下而膨胀，故常有腹直肌分离或脐疝。约1,2以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道联通、房间隔缺损和动脉导管未闭。消化道的畸形如十二指肠狭窄、巨结肠、直肠脱垂及肛门闭销等也偶尔可见。患儿智能发育缓慢，1周岁后方能坐起，3岁左右才开始走路，性格偏柔而慢，很少有攻击性，不太识数，但有时也有一定的记忆力，善于模仿别人。智力发育不全是本综合征最突出、最严重的表现。智商通常在25,50之间。智力较好的患儿可学会阅读或做简单手工劳动;较差者语言和生活自理都有困难。随着年龄增长，智商还会不断下降。这并非说明患儿越来越笨，而是与同龄人比较的智力差距愈来愈大。实际上，通过训练他们能够学会完成更多的劳动，并在一定程度上可掩盖智力发育不 全的程度。 外生殖器的发育通常无明显异常，但在男性可有隐睾。睾丸中有生精过程， 但精子常减少，性欲下降，尚未见有生育者。女性患者通常无月经，但有少数能 妊娠和生育。有报道25名女性患者生育了27名子女。理论上，其子女约1,2应 为患者，但实际上，患儿与非患儿之比为10:17。 患者的平均寿命只有16.2岁。50,的患儿在5岁前即死亡。其他年龄组的死 亡率比一般人群高5—6倍。只有8,的患者活过40岁，2.6,活过50岁。患者 的寿命通常取决于有无严重的先天性心脏病和消化管畸形以及抗感染能力的降低 程度，因为这些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的发病率为普通人群的15倍，这也是患者死亡原因之一。 如果患者存活期较长，面部的畸形和鼻梁扁平、内眦赘皮等将逐渐显得不那么明显。但面部由圆满变得枯萎，两颊泛红。许多病人在成年前即出现白内障和精神异常。 五、先天愚型的遗传学分析: 典型的21三体几乎都是新发生的，与父母的核型无关，它是减数分裂时不分离的结果。不分离可以发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次减数分裂。在男性，减数分裂终生都在进行，精子是由精原细胞通过生精过程不断产生的，或者说是“新鲜的”。而在女性，出生时所有的卵细胞都已经过第一次减数分裂而处于休止期或核网期直到排卵。因此，卵母细胞长期接受内外环境因素的影响，并自身不断老化。这些都可能导致不分离的发生，也可以解释何以高龄母亲易生产先天愚型患儿。 典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即由于母亲是三体征的患者。除此以外，不能排除某些表型正常的母亲实际是嵌合体，只是异常的细胞比例很少，如仅见于某些组织或卵巢。而卵巢中的三体细胞可能导致出生三体患儿。这种情况有可能存在的间接证据是，10,患儿的母亲有皮纹异常。因此，尽管她们的其他表型正常，但却可能是潜在的嵌合体，而她们的子女有可能获得额外的染色体。可见，要证实或否定嵌合体是相当困难。患者若为男性，不能生育，因此没有遗传给下一代的问题。 嵌合型的21三体患者有两个或两个以上的细胞系，它们是合子后有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，，21和45，-21两种细胞系。而后一种细胞是很难存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，而所有嵌合体内都有正常的细胞系。两个细胞系所占的比例在各组织中并不相同，通常异常细胞百分比在成纤维细胞中比在血细胞中高。有文献报道，一名患者血细胞中未发现三体细胞，而在成纤维细胞中却有17,为三体细胞，这说明三体细胞在各种组织中受到选择压力不同。嵌合体也可能是21三体的异常合子发生不分离的结果，即一个细胞株失去了一个21号，而返回正常，另一个细胞株仍为21三体。 易位型的21三体征患者细胞中有一条不平衡易位的染色体。后者通常由于一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合(罗式易位)而成。q21q易位中55,是新发生的，45,是由于双亲之一有平衡易位。21qGq易位则几乎全部(96,)是新发生的，由遗传而来的仅占4,。各种易位的遗传学后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三体患儿及平衡易位携带者三种胎儿。因之，检出平衡易位携带者的双亲具有重要的意义。实际上，除母亲年龄外，对典型的21三体的病因因素所知甚少，有效地预防限于妊娠后进行产前诊断。近年发现生育21三体儿的母亲在妊娠期血甲胎蛋白含量增高，似可以作为一种筛查预防手段。对易位的21三体，可以在妊娠前或婚前对双亲进行检查，并加以指导。 21qGq易位大多数是新发生的。21q22q和21q21q两种易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21q携带者，那么就没有可能娩出表型正常的胎儿，因为他们只能产生三体或单体的合子。21q21q易位的遗传学后果与Dq22q相似，只是前者更多通过父亲传递而后者更多由母亲传递。 六、先天愚型的遗传咨询 估计21三体再发的风险具有非常现实的意义。各种类型的21三体的复发风险不同。对于典型的21三体来说，已经有一个患儿并不增加再出生一个患儿的风险，至少在理论上是如此。因此，如果已经检查双亲的核型都正常，没有什么理由劝告他们不再生育，或过份加重已有疑虑。然而，确实已报道过一些家族有二个以上的典型三体征患者。有的已证实双亲(通常是母亲)之一是嵌合体，尽管三体细胞所占的比 例不高;有的则发现其他染色体的易位。不过，多数家庭却找不到合理的解释。为此，曾提出了一些假设。如生殖细胞为嵌合型、家族性的不分离倾向等，但所有这些假设都有待证实。因此，要估计典型的21三体的复发风险相当困难，而各作者提出的风险率也不尽相同。一些作者假定，如母亲在30岁以前已分娩一人三体患儿，复发的风险为1,2,，而30岁以后与同龄者比较，风险率不再增高，总之，对于已生产一个典型的三体患儿的双亲，咨询医师能做到的是应尽可能通过染色体检查排除他们是嵌合体。 大约1,2的病例是新发生的，另外1,2则是由于双亲之一有平衡易位引起的。前者复发的可能性很小，而平衡易位导致的再发风险则可以根据实经验估计。Dq21易位携带者若是母亲，分娩易位型患儿的风险为10,15,(有些作者认为是16,)，如为父亲，则风险为5,或更小些。21q22q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比较D,G易位为多，有一些资料表明风险率在10,以下。21q21q平衡易位携带者的后代100,均是三体征患儿。携带者不宜生育。 七、先天愚型的产前诊断动态 自1966年Steele和Breg成功地应用羊水细胞培养进行染色体核分型以来，染色体异常的产前诊断得到了迅速发展，对于唐氏综合征产前染色体核分型检查主要取材于绒毛穿刺(CVS)、羊膜腔穿刺或脐静脉穿刺，这些方法均为创伤性手段，易引起胎儿流产，同时检测费用大，住往仅限用于年龄?35岁及,或有其它因素的高危孕妇。近20年来，许多学者希望寻找可替代羊膜腔穿刺、绒毛取材等创伤性手段的方法，美国加洲大学医学院的Golbus从事的从孕妇血循环分离胎儿有核红细胞技术受到广泛的重视，美国国立卫生院认为这将是今后的主要发展方向，经过近9年的研究，取得了一定的成绩，但还存在不少问题，目前美国许多大学已停止进行研究，但有少数单位仍在探索。此外，细胞遗传学的新进展荧光原位杂交(FISH)技术，可检测到一些微小的染色体易位，这是分子生物学(探针)与细胞遗传学(染色体)的结合，FISH可以直接用于快速以间期羊水细胞或绒毛细胞直接作产前诊断，不必培养，方法为应用X、Y、13、18、21染色体探针作原位杂交，从细胞核出现的不同颜色点的数目即可检出胎儿是否患有染色体病，及胎儿性别是XX、还是XY，该项技术在临床的应用取得了很大进展，被认为是今后发展的方向。1996年10月在美国旧金山召开的美国遗传学年会及第三届世界围产医学会议上，产前诊断组专家认为当今产前诊断仍以羊膜腔穿刺羊水细胞培养为基本手段，因其安全性和科学性已经过长期和大量病例的验证，对小于35岁的孕妇可选择两项或三项指标(AFP、βhCG不加,或加E3)进行母血筛查高危先天愚型儿，发现高危者进一步做羊膜腔穿刺及培养。 80年代中期，英国学者在产前神经管缺陷(NTD)筛查母血AFP的过程中发现怀有唐氏综合征胎儿的孕妇血清AFP浓度下降，此后又发现该类孕妇游离雌三醇(uE3)浓度下降，而绒毛膜促性腺激素(hCG)浓度增加，1992年Haddow等报道了应用多项指标(AFP、uE3、hCG)筛查唐氏综合征的有效性，由于检测方法的简单易行，无创伤性，便于在普通孕妇人群中进行大规模的筛查，可同时筛查出发病率较高的糖氏综合征或NTD的高危孕妇，尽管目前的筛查方法准确性还只能达到65,,70,，但已被欧美国家肯定和广泛采纳，有将近70,,80,的孕妇接受产前母血筛查。 八、先天愚型产前筛查意义 21三体综合征，是胎儿先天缺陷中最常见的原因之一，其主要特征为严重的先天性智力障碍、特殊的面容、并常伴有各种先天性畸形，其出生率约占活产新生儿的1,700,1,800，据估计我国目前大约有60万以上的唐氏综合征患儿，按目前的出生率我国平均每20分钟就有一例唐氏综合征患儿出生，全国每 年出生的唐氏综合征患儿将达2万7千例左右。十年就累积26万病人，造成高达650亿的社会呈逐年上升趋势，为此，尽可能的大面积的减少这类患儿的出生，使我国优生优育的国策得到落实，已到了刻不容缓的地步，为了提高我国人口素质，为了千千万万家庭的幸福，为了每一对夫妇都有一个健康美丽、聪明可爱的小宝宝，在我国广大遗传专家和妇产科专家的强烈呼吁下，国家计生委和卫生部于2000年正式启动了“出生缺陷干预工程”此外，由于唐氏综合征缺乏有效的治疗手段，患儿的出生给家庭和社会带来了众多的不良影响。据美国的报道(Conley,1985)，1985年美国社会抚养一个病人所需的费用约为14万美元，到90年代已达到20万美元左右，我国每出生一例唐氏综合征患儿将给社会造成25万元左右的经济负担，每年政府将支付675000万左右的经费用于患儿的医疗、生活和社会救济,同时对患儿的家庭造成长期沉重的精神负担和经济压力，对我们国家和上海地区的人口素质、国民经济发展、以及社会稳定和发展都会产生重大的影响。由此可见，唐氏综合征已成为影响我国国民经济发展和出生人口素质的重要因素之一。如何在产前发现唐氏综合征胎儿，防止和降低唐氏综合征胎儿的出生，是当前围产优生和产前诊断的重要任务。 目前尽管国内对35岁以上的孕妇，以及其它的一些高危孕妇常规要求进行羊水细胞染色体检查，对于产前检出唐氏综合征胎儿，防止这类胎儿的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的创伤性，可引起流产，同时需要一定的技术设备条件、花费时间较长、费用较大，不可能在所有的孕妇中广泛开展。其次，即使一些具有羊膜腔穿刺适应症的高危孕妇，由于对羊膜腔穿刺可能会造成流产的恐惧心理，拒绝接受羊水染色体检查，因此，近20年来唐氏综合征的出生数仍然居高不下。 多年来，受传统医学教育的影响，国内一直把,35岁的孕妇作为高危人群，直接进行羊水、脐血穿刺或绒毛膜取样进行唐氏综合征产前诊断，但是这种使用了几十年的方法为创伤性检查，不仅给孕妇造成痛苦，而且容易导致流产，更主要的是经过发达国家近5,6年大面积筛查结果表明，传统意义上,35岁的高危人群并不存在，80,的唐氏综合征发生在,35岁的孕妇当中，而且随着城市环境污染的加重，如受病毒感染、化学药物、放射性辐射、口服避孕药、老化现象等均会造成唐氏综合症的可能，我国目前唐氏综合征孕妇的年龄下降，患儿例数上升也证明了该疾病与其它单基因遗传病的不同之处，即是偶发的、任何人群都有可能。为此，普通孕妇开展大面积产前筛查已成为我国遗传学家共同努力的目标。另外，由于羊水染色体检查受到多种因素的限制，以往仅对35岁以上及有其它高危因素的孕妇按常规要求作羊水染色体检查，而这部分的孕妇仅占整个孕妇人群的5,左右，即使全部做产前羊水染色体检查，仅能防止20,的唐氏综合征胎儿的出生，另有80,的唐氏综合征胎儿发生于不属高危但占孕妇人群95,的普通妊娠妇女中。因此，如何做到产前诊断普通孕妇中的唐氏综合征胎儿，为了防止和降低唐氏综合征胎儿出生率的关键所在。目前西方国家普遍开展了唐氏综合征产前母血筛查。据英国的报道，实行唐氏产前筛查以来，唐氏综合征患儿的出生数下降了将近50,。如何做好唐氏综合征的产前筛查和诊断，有效防止和降低该类胎儿的出生，对于提高中华民族出生人口素质，促进国民经济的发展和社会稳定都是十分必要的。 九、 先天愚型妊娠筛查进展 唐氏综合征是最常见的染色体异常性疾病，占受孕人数的1%，每700个出生婴儿中就有1个唐氏综合征患儿。大多数在早期发生自然流产。唐氏综合征胎儿通常生长迟缓，有严重的头、面、心脏和肢体畸形。所有唐氏综合征患儿都有精神异常，还可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因为目前唐氏综合征还无法治疗，故只有进行早期诊断，终止妊娠，才能达到优生的目的。目前已开展的羊水穿刺及绒毛活检仅限于高危人 群，并仅能检出20%的唐氏综合征胎儿。此外，绒毛活检及羊水穿刺均为侵入性检查，分别可引起胎儿羊膜束带综合征、截肢损伤等并发症，且有1%,2%的流产率。所以，近年来许多学者致力于早期(8,14孕周)母体血清标记物的筛查及胎儿的超声波检查的研究，现将有关的研究进展综述如下。 (一)、妊娠早期母体血清标记物筛查 1.甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP):AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。非孕妇的血清中可以发现很少量的AFP。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加，大约在孕28,32周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。 由于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数(multiple of the unaffected population median, MoM)作为检验结果的标准。正常人群为1.0 MoM。 母体血清AFP筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿的母体血清AFP高于2.0MoM。如AFP轻度升高(2.0,3.0MoM)时重复血清测定有意义。如第二次AFP在1.0,2.0MoM之间，提示胎儿可能正常。而唐氏综合征的母体AFP低于1.0 MoM。Aitken等报道结果为0.65MoM并多在0.47,0.86MoM之间。一般来讲，AFP需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义。 2.游离雌三醇(uE3):雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。 3.绒毛膜促性腺激素(hCG):hCG是妇产科医生们所熟悉最常使用的妊娠试验激素。它是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为垂体前叶激素所共有。β亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。现认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG占总hCG的1%,8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高，约为2.11 MoM。有报道唐氏综合征在孕8,14周时总hCG、游离α-hCG和游离β-hCG，分别为1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux在对58862例单胎早期妊娠进行筛查，13例Dovn综合征中有11例(84.6%)的总hCG>2.5 MoM。Noble对76例唐氏综合征胎儿及800例正常胎儿，在孕10,14周时测定母体血清游离β-hCG浓度，发现唐氏综合征胎儿的母体血清游离β-hCG浓度显著高于正常(P<0.0001)，敏感性为28.9%，假阳性率为5%。唐氏综合征胎儿的母体血清hCG升高的原因还不很清楚。 孕妇的年龄可以影响筛查的阳性率和估计检出率。在正常的人群中AFP为1.0 MoM，uE3为1.0 MoM，hCG为1.0 MoM。在正常人群中，孕妇发生唐氏综合征的危险性为1/1200，在25岁人群中可使危险性从通常的1/1200降至1/4800;35岁者从1/270降至1/1080;45岁者从1/20降至1/80。 唐氏综合征时AFP为0.74 MoM，uE3为0.71 MoM，hCG为2.11MoM。这个数值表示与孕妇年龄相关的发生唐氏综合征的危险性增加了4倍。25岁的人群中危险性从通常发生率1/1200增至1/300;35岁者从1/270增至1/72;45岁者从1/20增至1/5。 在25岁人群中，筛查的阳性率为3.5%，检出率为46%;35岁人群，筛查的阳性率为13.5%，检出率为73%;45岁人群，筛查的阳性率为55%，检出率为98%。 4.妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A):PAPP-A是一个大分子蛋白复合物，产生于胎盘。 Zimmermann等对孕妇年龄25,44岁的1151例在孕10,13周进行研究时发现，21和18三体胎儿的母体血清PAPP-A水平低于正常，分别为0.51和0.08MoM。提示PAPP-A可作为一个独立的血清标记物。Wald等在9个国家21个产科中心对孕8,14周的孕妇进行AFP、uE3、总hCG、游离α-hCG、游离β-hCG、PAPP-A和抑制素A7个血清标记物筛查中，共检出77例唐氏综合征胎儿。发现患病组的PAPP-A在孕8,14周时是低的，孕8,9周为0.36 MoM;孕10周为0.44MoM;孕11周为0.33MoM;孕12,14周为0.59MoM。表明PAPP-A随着妊娠的持续也有增高的趋势。Wald认为PAPP-A和游离β-hCG是最能区别唐氏综合征与正常胎儿的血清标记物。49%的唐氏综合征胎儿母体血清PAPP-A低于第5百分位数。 使用PAPP-A、游离β-hCG结合孕妇年龄在孕8,14周时唐氏综合征的检出率为62%，假阳性率为5%;而孕15,22周时检出率为59%。 5.抑制素-A(inhibin-A):抑制素是一个异二聚体的糖蛋白。β-亚单位与一个βA-亚单位组成抑制素-A;与βB-亚单位组成抑制素-B。血液中以无生物活性的游离亚单位存在。妊娠时母体血清中的大量抑制素被认为来源于胎盘的合体滋养层。早孕时母体血清中不能检出抑制素-B，抑制素-A在孕10,12周时增加并达到高峰，在妊娠中期下降成一个平台，但到妊娠晚期时再一次升高，足月时达最高水平。 抑制素-A同hCG一样在并发唐氏综合征时升高。抑制素在母体的血清浓度不依赖于hCG的浓度而变化。 Noble等发现在12.8%的唐氏综合征胎儿母体血清中的抑制素-A>95百分位数。而Wald等测定了77例唐氏综合征胎儿早孕时母体血清的抑制素-A为1.19 MoM，认为对诊断唐氏综合征也有所帮助。 (二)、妊娠早期超声检查 超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有:(1)各种血清筛查是以孕龄为基础，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均随孕龄的增加而变化，故必须用超声来确认孕龄。(2)由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形，超声检查可直接发现这些异常。(3)唐氏综合征还有一些特殊的表现，如张力减退，粗短颈和近端肢体骨短小。研究认为某些异常可早在孕8,14周时发现，现分述如下。 1.颈部半透明厚度(nuchal translucency,NT):在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(nuchal cystic hygromas)或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。因而，有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异常的标记。以5MHz探头于腹部作探测，先找到胎头的矢状切面，测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，此为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。 Nicolaides等对孕10,14周的孕妇进行了827次胎儿NT测定，其中51例胎儿NT厚度为3,8mm，其中18例(35%)为染色体异常，均为三体征，都发生在35岁以上;而776例胎儿NT厚度为0,2mm者，有10例(1%)为染色体异常，其中4例为三体，6例为47，XXY、47，XXX及嵌合型者。 至中孕期时，胎儿NT可发展为两方面:(1)水囊状淋巴管瘤，往往为Turner综合征的体征，是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。(2)水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病原因是多方面的，三体占了多数，其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内感染或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。 目前，在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管瘤这些名称，而用NT(颈部透明度)来表示观察结果。在染色体正常组中，大部分增厚的NT在孕20周时会自然消失。 孕10,14周时，>80%的三体胎儿的颈部半透明厚度增加。Zimmermann等对孕妇年龄25,44岁，孕10,13周的1151例进行超声筛查，在23例染色体异常胎儿中有9例NT>3mm。Jauniaux等发现，66.7%的病例NT超过95百分位数。Martinez等对553例孕10,13周孕妇筛查，以NT?3mm作为分界线，534例正常胎儿中有19例NT?3mm，19例染色体异常胎儿中11例NT>3mm，检出率为57.8%，特异性为96.4%。以3mm为分界线，21、18、13三体的检出率高达80%，假阳性4%,5%。 2.胎儿头臀长度(CRL):唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型，取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方，则生长良好，胎头大小比例正常。而来源于母方，就会出现严重不对称的生长迟缓。Jauniaux等报道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏综合征胎儿的CRL低于第5百分位数。提示，CRL可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。 3.脐动脉搏动指数(umbilical artery pulsatilityindex,UAPI):Martinez等还发现，在534例染色体正常的胎儿孕10,13周时有26例UAPI超过第95百分位数;19例染色体异常胎儿中有11例UAPI超过第95百分位数;检出率为57.8%，特异性为95.1%。脐动脉血流检测间接地提供了一个可靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个研究提示，UAPI可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异常时UAPI升高的原因还不清楚。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异常的胎儿常常有早期功能改变和形态发育异常，主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。 4.胎心率:Jauniaux等还发现，在13例21三体染色体异常胎儿中有4例早期(孕10,14周)胎心率低于第5百分位数(30.8%)。而Jauniaux等在1996年的报道中发现21三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的原因可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。 (三)早期多项目综合筛查 由于单独血清学筛查或超声检查唐氏综合征检出的阳性率低，综合血清学及超声检查可提高检出率，降低假阳性率。选择筛查项目必须符合下列3点:(1)所选择筛查项目必须是疾病比较常见的和显著的标记;(2)必须是既快捷又便宜的假阳性率(通常?5%);(3)阳性结果必须有利于诊断试验及随访。下面介绍几种早期妊娠多项目综合筛查及结果。 1.PAPP-A+游离β-hCG:孕10,13周时测定PAPP-A及游离β-hCG，唐氏综合征的检出率大约为65%，假阳性率为5%。 2.NT+PAPP-A:孕10,13周NT?3 mm和低PAPP-A水平的染色体异常检出率为39%,假阳性率为2%，游离β-hCG和AFP可以协助诊断。 3.抑制素-A+游离β-hCG:抑制素-A结合游离β-hCG染色体异常的检出率为30.3%，假阳性率为5%。 4.CRL+NT+胎盘部分水泡状变性:超声检查CRL、NT及部分水泡状胎盘，染色体异常的检出率为88.9%(16/18)，84.6%染色体异常者β-hCG高于正常(11/13)。水泡状胎盘主要为三倍体及性染色体异常性疾病的表现。 5.UAPI+NT:UAPI结合NT，染色体异常的检出率为84.2%，假阳性率为6.6%，阳性预测值31.3%，阴性预测值99.4%。 (四)、中期妊娠的非侵入性筛查 早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。由于唐氏综合征有多发性畸形及特殊的表型，结构的异常在中期妊娠逐渐明显，超声检查在早期更易检出畸形;而且，一旦检出畸形可行中期妊娠引产，以减少畸形儿的出生。早、中孕期连续筛查可提高检出率。本文所指的中期妊娠是指孕14,22周。 1.母体三项血清标记物的检测:母体血清中的AFP、uE3及β-hCG在孕中期的检测意义同孕早期一样，唐氏综合征者仍表现为低AFP、低uE3及高β-hCG，故孕中期对这三项血清标记物的检测在筛查唐氏综合征中仍有一定意义。 2.孕妇尿游离β-hCG的测定:测定孕妇尿中的游离β-hCG比测定血清hCG更容易方便，但易受尿量的影响。为了减少误差，Hayashi等测定了孕14,19周孕妇尿游离β-hCG与肌酐比值，发现3例唐氏综合征胎儿母体尿游离β-hCG与肌酐比值?2.0，检出率为100%。 3.胎儿结构异常的检查:唐氏综合征胎儿颈部厚度(>5mm)、水囊状淋巴管瘤、脑室扩张(?10mm)、肾盂扩张(>3mm)及肠回声均可通过超声检查发现。研究证明，如超声检查发现上述某一种异常，再加上三项血清标记阳性，染色体异常的危险性增加5.6倍。反之，超声检查正常，即使三项血清标记阳性，染色体异常的危险性则减少56%。 4.胎儿长度测量:在采用染色体核型分析以前，往往根据新生儿体型畸形来诊断唐氏综合征，包括偏平脸、低张、颈部增厚、身材矮短、第5手指中节缺如、通贯手及外耳发育不良。其中外耳测量是最为可靠的体征。因为胎儿较小，并不是IUGR之故，而是为胎儿本身发育不良所致。目前在推广非侵入性唐氏综合征筛查时，超声测量胎儿长度值得推荐。 Awwad等于1994年认为超声测胎儿长度为唐氏综合征主要的超声标记之一。对孕20,28周中期妊娠孕妇418例应用AlokaSSD—650超声仪测到胎儿纵长。418例中10例有染色体异常(4例21三体、6例18三体)，其余408例均为正常染色体胎儿。根据正常408例胎儿长度与孕周的关系，得出直线回归方程式。 EEL(预计胎儿长)=-6.00+1.075GA(孕周)然后，将超声测得的胎儿长(MEL)与预计胎儿长(EEL)算出其比值，在唐氏综合征中其比值比正常胎儿要低，21三体为0.78(S=0.05,P<0.0001);18三体为0.76(S=0.11,P<0.001);而正常组为1.00(S=0.12)。因而，MEL/EEL比值以0.8为正常与异常的分界线，假阳性率为1.2%，21三体的灵敏度为75%，特异性为98.8%;18三体的灵敏度为83.3%，特异性为98.8%。 5.股骨长度测量:部分唐氏综合征胎儿可表现为股骨过短。Nybery等报道，在18例唐氏综合征胎儿中有4例股骨过短(22.2%)。 股骨长度测量是从骨干的最近端到末端，不包括股骨头及末端骨骺。 股骨过短的定义:测量值/预测值的股骨长度比值?0.9。 股骨长度的预测值=-0.966+0.866×双顶径(BPD)。 股骨长度的预测值与双顶径有关，与孕龄无关。 6.股骨/足长度比值:足长的测量是从足后跟到大趾顶端。 Grandjean等发现，孕14,24周超声测量股骨/足长度比值能提高检出率。取临界值为0.88，敏感性为35%，假阳性为4.6%;如果临界值为0.85，敏感性为15%，假阳性为2.3%。 7.BPD/股骨长度比值:如PBD/股骨长度比值?1.80，敏感性为40%，特异性为97.8%，假阳性率为2.2%。 8.(股骨+肱骨长度)/足长度比值: 肱骨测量是从骨干的最近端到末端。 Johnson等在研究中发现，一些唐氏综合征胎儿股骨短，另一些胎儿肱骨短，但很少有二者都短的病例。他们用超声筛查814例孕妇，其中36例唐氏综合征(股骨+肱骨长度)/足长度比值?1.75，OR15.3，检出率为53%，特异性为93%，阳性预测值0.32，阴性预测值0.97，假阳性率为6.9%。 35岁孕妇经过孕早期、中期的连续筛查，如阴性其唐氏综合征的危险性<1/270，不需进一步检查;如阳性，危险性>1/270，以超声确定胎龄。如胎龄正确(与末次月经误差<10天)，应提供遗传咨询，行羊水穿刺，作染色体检查。如胎龄不正确(与末次月经误差?10天)，在孕16周时重复筛查。总之，通过孕早、中期的血清标记物及超声筛查，结合孕妇年龄、家族史、生育史及超声核实胎龄，筛查出阳性病例后，才能进行侵入性检查，作核型分析来确诊。 十、先天愚型筛查未育标的选择: 70年代后期，英国学者在应用AFP产前筛查NTD的过程中发现怀有唐氏综合征胎儿孕妇的血清中AFP浓度下降，到80年代后期Wald等报道唐氏综合征孕妇血清中uE3浓度降低、hCG浓度增高。AFP、uE3和hCG能够分别预测胎儿唐氏综合征的危险概率，结合这三项指标可以提高预测胎儿唐氏综合征的准确性，1999年Haddow等报道了结合母亲年龄，应用AFP、uE3和hCG三项指标产前筛查唐氏综合征的有效性，采用三项指标进行产前筛查唐氏综合征在英美等国得到了广泛应用。此后，人们发现应用游离的βhCG(free βhCG)取代完整的hCG(intact hCG)筛查的结果更好，一些实验室取消了E3的测定，而应用二项检测指标即AFP和βhCG进行产前唐氏综合征筛查。目前，美国的一些实验室倾向于应用三项筛查指标，，而英国则应用二项筛查指标为主，两者的筛查准确率均在60,70,之间，差异不大。因此，从筛查的经济角度看，我们认为采用二项筛查指标即AFP和β hCG进行筛查即可，增加一项指标筛查费用显然要增加，然而筛查的准确性并无明显提高。 尽管80年代后期，唐代综合征的产前筛查在欧美国家得到了广泛应用，但至今尚无统一的筛查策略。以英国为例，1994年大约有50,的妊娠妇女进行了唐氏综合征的产前筛查，一些地区对所有的孕妇进行筛查;一些地区仅限于某一年龄阶段的孕妇作筛查;另一些地区则对要求作筛查的孕妇进行筛查。就我国尤其西北地区实际情况而言，出生人口仍较西方国家为高，唐氏综合征的发生率亦居高不下，同时由于西北地区经济较落后，地区面积大，生活环境恶化，优生优育知识贫乏，使人们对羊膜腔穿刺和绒毛染色体检查存在一定的恐惧心理而使用孕妇年龄分为高危和正常人群。美国380万孕妇统计资料示以35岁作区别点DS检出率只有31,，有69,DS儿是在孕妇年龄小于35岁的人群中。因此，单用年龄这一个指标不是一个好的筛查指标。我们认为应对所有年龄阶段的妊娠妇女进行产前筛查，经筛查确定高危人群后，对这部分高危孕妇应劝其作羊水染色体检查进一步确诊是否怀有唐氏综合征胎儿，确诊者及时终止妊娠，以期降低上海地区唐氏综合征的出生率。 1984年发现DS组母血清AFP(MSAFP)低，AFP低是一个独立的因素。并不受母年龄的影响，单独用MSAFP0.5MOM为标准，检出率(DR),20,，假阳性率,5,，提示年龄虽不是高危而AFP低了，DS儿的风险率升高了;年龄虽是高危而AFP高时，DS儿的风险率降低了。95,100,的无脑畸形和70,90,的脊柱裂都能检出，是有效的NTD产前筛查法。母血AFP测定数值在妊娠15,22周时，更可信任，此指标原 是用以检出胎儿神经管畸形的，妊期太早，用以筛查NTD无效，在妊娠9,11周时，用以作DS筛查可能有意义。 HCG是胎盘滋养层细胞分泌的，其β亚基是具有特殊性的氨基酸顺序，有不同于其他激素的免疫学特性，检测可以避免交叉反应，更能反应胎盘功能及胎儿状况，FREE HCGβ在妊早期浓度升高很快，妊8周达最高峰，后逐渐下降，至18周维持在一定水平，唐氏综合症胎儿母血FREE HCGβ呈现上升趋势。 怀孕时，母血清FREE HCGβ水平是总HCG水平的1,，HCG新陈代谢的清除和失活首先在细胞内进行，HCGβ亚基的44,45位置肽连接处被断开，形成锯齿状FREE HCGβ基因，被认为是妊娠期间控制HCG生物活性的最重要物质。 怀有DS儿的孕妇其血清FREE HCG水平呈强直性升高，平均MOM值为2.3-2.4MOM。十几年来，国际上已相继找到了多个Downs血液标记物，其中包括甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠特异性糖蛋白1(SP1)、游离雌三醇(μE3)、尿抗中性粒细胞碱性磷酸酶(UR,NAP)、妊娠相关性蛋白A(PAPP,A)、抑制素A(lnhibin-A)、癌胚抗原125(CA,125)等。各国学者经过广泛的研究，从检测效果与节约医疗经费方面综合考虑、普遍推崇二联或三联法。二联法最常用的标记物为AFP，hCG、三联法最常用的标记物为AFP，hCG，μE3或AFP，hCG+PAPP-A。但μE3的Downs诊断价值已被否定，而PAPP,A要适合于孕早期(8,10周)，与前两项的检测期不同步。由于我国孕妇孕期保健时间一般开始于怀孕三个月左右，从经济、有效等方面综合考虑，中国优生科学协会副会长高锦升指出，最适合我国国情的筛查策略是，对所有孕中期血清进行AFP，hCG二联检测法，对阳性孕妇进行染色体确诊。 十一、先天愚型的预防 每一个民族都希望自己的民族是一个优秀民族;每一个家庭都希望自己的家庭成员身体健康，智力正常;每一个做父母的都希望自己的孩子聪明过人。因此，生儿育女是每对育龄夫妇所面临的头等大事，应用现代卫生学、遗传学和优生优育保健知识指导妊娠对育龄夫妇来说显得非常重要。君见生活中有不少夫妇生出了先天愚型儿，给年轻的父母、家庭和社会带来了无可挽回的痛苦和沉重的负担。 正常人体细胞含有23对同源染色体，它由父方精子带来一组染色体和母方卵子带来的一组染色体共同组成。一旦染色体发生畸型变化时，往往涉及其它的许多基因，引起的临床症状常常是多种多样的，常称为染色体综合症。现已知人类的染色体病有500多种，大约人口的1%受其影响。 先天性愚型儿是由于多了1条第21号染色体而引起的综合症，它在新生儿中的发病率较高，大约在1/600-1/88之间。就我国而言，大约有100万以上的患者。可见它并不是少见病症，我们应对此病的危害性有高度的警觉。现在人们已较为清楚的知道孕妇年龄偏大是生出先天愚型儿的主要因素。有资料表明:孕妇年龄在25-29岁，该病的发生率为1/1350，30-34岁的约为2-4‰的孕妇有出生先天愚型儿的高风险。除此因素之外，还有家庭遗传因素、药物因素、化学因素、感染因素和辐射因素等都可诱发染色体畸变。我们在了解先天愚型儿产生原因的同时，更重要的是要懂得在怀孕之前按以下要求来预防产出先天愚型儿。 1.避免离电辐射:在生活中要避免离电辐射，尽量不要进行X线检查，远离有放射线的物质，就是看 电视也不要过折、过长。 2.避免大量用药:在孕期孕妇要尽量避免大量用药，因为好多药物会导致先天愚型儿的产生。 3.避免接触化学物质:生活在农村的育龄妇女应做好对各种农药和一些化学物质的防护，避免直接接触。 4.避免病毒感染:病毒感染是引起染色体断裂原因之一，在流行性腮腺炎、水豆、麻疹等季节里，孕妇要避免接触这些患儿，并可用淡盐水每日漱口，这样可起到消毒防病的作用。 5.注意个人卫生:孕妇每个星期至少要洗澡一次，每天要冲洗会阴部，保持个人良好的卫生习惯，同时在居住的环境中防止潮湿，保持干燥，注意通风。 6.保持良好的生活习惯:在准备怀孕前男女双方最好不吸烟和不饮酒，或者少吸烟、少饮酒，保持良好的工作环境和生活环境。 7.注意适量的体能锻炼:适当地进行体育锻炼，以增强机体的抵抗能力。 8.及时了解妊娠状态:对于习惯性流产的孕妇，不能一味地进行保胎，要及时了解妊娠状态，如果确诊为患儿，应及时人流。 十二、先天愚型产前筛查 最初，DS的筛查仅限于35岁以上的妇女，因为高龄妇女发病率较高。但是，80%的DS新生儿出生于35岁以下的妇女。如果只筛查35岁以上的妇女，只能使DS新生儿的出生减少不到20%。为了达到更好的预防效果，最近已建立起一种受人们普遍称赞的筛查手段。 唐氏综合征产前诊断适应范围 1(35岁以上的孕妇 妇女年龄在35岁以上，卵子容易老化或染色体发生畸变，所以胎儿患先天性畸形或先天愚型的可能性比35岁以下的妇女高好几倍，甚至几十倍。另外，男性年龄超过55岁，由于精子的老化或染色体畸变，胎儿也可能发生先天畸形或先天愚型。 2(已生过先天性痴呆儿的孕妇 先天性痴呆一般是染色体异常所致，如果第一个孩子染色体异常，生第2个孩子有10%的可能性仍是染色体异常。 3(有习惯性流产史、早产、死胎、死产的孕妇 发生习惯性流产、早产、死胎、死产的孕妇，其胎儿均可能有染色体异常。这是由于夫妻一方或双方细胞核染色体异常，遗传给胎儿，而染色体畸变的胎儿有90%会发生流产、早产、死胎。 4(已生过代谢病儿的孕妇 生过患代谢性疾病，如苯丙酮尿症 、白化病等患儿的孕妇，如再次怀孕，生同样病儿的几率约为25%。 5(家庭中有伴性遗传病史的孕妇 6(妊娠前3个月用过致畸药物的产妇 妊娠早期，如果孕妇长时间、大剂量服用可的松、已烯雌酚等激素类药或其他药物，如苯海拉明、扑尔敏等，大约有20%的胎儿可发生畸形，做产前诊断是优生的一个必要措施。 7(妊娠前3个月内有病毒感染史的孕妇 如风疹、流感、带状疱疹等病毒感染时，可传染给胎儿，使胎儿发生先天性心脏病、耳聋、白内障、 肝脾肿大、唇裂等。有关研究资料表明，痴呆儿中，有20%是妊娠期间发生了病毒感染所致。因此，有这种情况的孕妇，也应做产前诊断。 8(任何关注胎儿健康的孕妇 唐氏综合征是高发性(发病率约为1/800)，偶发性(任何孕妇均有可能生出唐氏综合征婴儿)疾病，无法事先预防。有条件的关注胎儿健康的孕妇应在怀孕早中期进行唐氏综合征筛查。 产前筛查21-三体综合征--采用母血液生化指标 用来筛查唐氏综合征的生化指标是血清甲胎蛋白(AFP)及绒毛膜促性腺激素(HCG)浓度。在唐氏综合征胎儿的孕妇血中HCG浓度偏高，是正常群体平均值的0(7倍。大约有12,-15,的孕妇经筛查后会被归为21-三体综合征高危人群，需做进一步的羊水检查以便确诊。筛查结果为阴性的孕妇仍有0(05,的可能怀有21-三体综合征患儿;筛查结果为阳性的孕妇怀唐氏综合征胎儿的可能性是1,。虽说现有的筛查方法有很高的假阳性率(99,)，但绝大多数孕妇只用较经济、安全的方法筛查一下，便可防止巨大的经济损失和不必要的心灵创伤。 此外，母血清游离雌三醇(uE3)也是作为筛查21-三体综合征的生化指标，怀有21-三体综合征的孕妇血中uE3浓度有不同程度减低。不少资料证实，利用3个指标(AFP、HCG、uE3)结合孕妇年龄和遗传风险评估，在孕早、中期约有60,-70,21-三体综合征胎儿被检出。一些研究发现，用上述3个指标和2个指标(AFP和HCG)筛查出21-三体综合征的比例无显著差异，测量uE3似无必要。此外，妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)的诊断价值日渐重视。怀有21-三体综合征孕妇早期血清中水平明显降低，原因不详，推测可能与滋养细胞功能降低有关，在孕14周前孕妇血清PAPP-A即可明显降低。