【doc】 局部枸橼酸抗凝在血液净化治疗中的应用

【doc】 局部枸橼酸抗凝在血液净化治疗中的应用 局部枸橼酸抗凝在血液净化治疗中的应用 国外医学移植与血液净化分册2005年11月第3卷第6期ForeignMedicalSciences?SectionOfTransplantationAndHemopurification .November2005.Vd3.No.6 局部枸橼酸抗凝在血液净化治疗中的应用 傅芳婷综述张凌审校 【摘要】本文综述了局部枸橼酸抗凝的机理,临床应用以及不良反应的防治,旨在能够更好 的将这一方法应用于临床. 【关键词】血液透析;连续性肾脏替代治疗(CRRT);枸橼酸;抗凝 不论是何种血液净化方法,必须应用抗凝剂以防 止血液在体外循环时发生凝固,这是血液净化顺利进 行的必要保证.目前常用的抗凝剂有肝素,低分子量肝 素以及新型抗凝剂水蛭素等.但是近年来血液净化技 术发展迅速,临床应用广泛,尤其是患者存在活动性出 血,或肝素相关l生血小板减少时,上述抗凝方法几乎都 属禁忌.为此广大的临床工作者进行了许多抗凝方法 的探索和尝试,比如应用小剂量肝素抗凝法,鱼精蛋白 中和肝素的局部体外抗凝法,低分子量肝素抗凝法,无 肝素的生理盐水冲洗法,前列环素抗凝法,丝氨酸蛋白 酶抑制剂如甲磺酸奈莫司他抗凝法等等.这些方法各 有其临床应用价值,但也有一定的局限性和并发症.近 年国内外学者相继报道了采用局部枸橼酸抗凝法 (regionalcitrateanticoagulation,RCA),该方法具有局 部抗凝效果确切,对系统凝血功能无影响等优点,尤其 适合于有高危出血的急危重患者….本文就有关枸橼 酸的抗凝机理,临床应用以及不良反应的防治等做一 综述,旨在能够更好的将这一方法应用于临床. 1RCA的原理 枸橼酸又名柠檬酸,能够螯合血中钙离子生成难 以解离的可溶性复合物枸橼酸钙,致使血中钙离子减 少,阻止凝血酶原转化为凝血酶,从而达到抗凝作用. 在血液回到体内以前,钙离子从透析液或含钙溶液中 补给,故体内钙离子浓度维持不变,无体内抗凝作用. 枸橼酸进人体内后,主要在肝脏,肌肉组织及肾皮质参 加三羧酸循环,很快被代谢为碳酸氢根,而无任何残 留,当停止输人枸橼酸半小时后,机体能将之完全代 谢,使体内离子钙及枸橼酸根浓度恢复正常.与肝 作者单位:100029,北京,中日友好医院肾病中心 素相比,枸橼酸除了有局部抗凝的优势外,还具有生物 相容性好,无肝素相关的白细胞,血小板降低;降低离 子钙后,同时抑制了补体激活,改善了膜的生物相容 性,是一种较为理想的抗凝剂引. 2RCA的抗凝技术 2.1基本方法 Pinnick技术:应用无钙透析液,枸橼酸用输液 泵从动脉端输人,钙盐用输液泵从静脉端输人.使用无 钙透析液时透析器的钙清除率为75?5ml/min(约 7mg/min),清除速度为10.5mmol/h.补钙应用5%氯化 钙以0.5ml/min的速度(约7mg/min)),~静脉补充. VonBrecht技术:应用含钙透析液,枸橼酸用输液泵 从动脉端输人,但不补充钙盐. 2.2枸橼酸钠浓度 RCA采用的枸橼酸钠浓度各家报道不一,一般为 2%46.7%.Morita等的体外实验表明,延长凝血 时间(CT)的血枸橼酸浓度为2.7mmol/L.Pinnick等的 体外研究也显示,当血中浓度为2.5和5mmol/L时, CT分别增加100%和400%.VonBrecht等的实验显 示,血中枸橼酸浓度为3.2和4.8mmol/L时,全血活 化凝血时问(ACT)分别延长17.2%和51.5%.据此, 无论应用何种浓度的枸橼酸钠,当血液进人透析器时 只要枸橼酸浓度保持在2.5—5mmol/L时,即可在体 外达到充分抗凝效果.进行连续性肾脏替代治疗 (CRRT)时,枸橼酸钠浓度多采用2%一4%,输人速度 依血流量而调整;进行间断血液透析(IHD)治疗时,枸 橼酸钠浓度多为46.7%时,输人速度为25—45ml/h, ? 10?国外医学移植与血液净化分册20o5年11月第3卷第6期ForeignMedicalSciences?SectionOfTransplantationAndHemopurificafion ,November2005.Vd3,No.6 可使静脉端血ACT延长至基础值的115%125%. 3并发症及其防治 2.3监测 抗凝效果监测抗凝效果主要监测全血凝血时间 (WBCT)以及全血活化凝血时问(WBACT).WBCT操 作简便,不需要加入任何试剂.体外循环动脉端的 WBCT在11.4?3.Omin,静脉端则需延长至24? 11min.但WBCT检测耗时长,结果波动性大.在血液 中加入硅土或白陶土部分凝血活酶后,可大大缩短血 液凝固时间,这就是WBACT.体外循环动脉端的 WBACT一般在90—120s,而静脉端则需延长一倍以 上才能达到抗凝效果.有人报道,通过监测体外循 环静脉端离子钙水平,也可反映抗凝效果,认为离子钙 水平的理想范围为0.25—0.35mmol/L,过高则抗凝 效果不理想,需要提高枸橼酸钠输注速度;过低则说明 枸橼酸钠过多,需降低其输注速度.其它凝血检测方 法,如活化的部分凝血活酶时间(APTr),也可反映抗 凝效果,但文献报道很少.当然评价抗凝效果的最终指 标是滤器使用寿命,一般可达29.5?17.9h... 安全性监测枸橼酸钠抗凝的关键是安全性监 测.血清枸橼酸根浓度测定是最直接的方法,正常值为 0.07—0.14mmol/L,使用枸橼酸钠抗凝时安全浓度为 0.5—0.8mmol/L,一旦出现中毒,浓度显着升高.枸 橼酸根浓度测定并非临床常规,难以普及,最常用的方 法是测定体内血清离子钙水平,正常1.01.2mmol/L. 一 般情况下,血清离子钙水平保持在0.9mmol/L以 上,临床上不会出现明显的症状.但是单纯监i见0离子 钙水平,难以反映枸橼酸根的蓄积,因为临床通过增加 补钙量可纠正枸橼酸根的蓄积引起的离子钙降低.增 加补钙量,会升高血清总钙水平,因此有人提出,以血 清总钙/离子钙水平的比值作为判断,认为大于 2.5mmol/L即可能存在枸橼酸根的蓄积,这种判断方 法还需与血清枸橼酸根浓度的监测进行对照?川.有 学者提出,应将血气分析结果与血清离子钙水平的变 化结合,来判断体内枸橼酸根的代谢情况.如果离子钙 水平降低,而酸碱状况良好,说明补钙量不足,需要增 加补钙量,如果离子钙水平的降低伴进行性加重代谢 性酸中毒,则说明枸橼酸根蓄积,需降低枸橼酸根的输 人速度. 枸橼酸钠抗凝主要并发症包括容量负荷过多,低 钙血症以及枸橼酸中毒,代谢性碱中毒,高钠血症等. 临床上可通过调整枸橼酸钠溶液的浓度,透析液或置 换液中钠离子以及碳酸氢根浓度来克服或减轻其并发 症的发生,由于枸橼酸抗凝对系统凝血影响很小,几乎 没有出血并发症的报道. 3.1容量负荷过多 见于所用枸橼酸钠浓度较低,未适当增加脱水量 时,如Pinnick采用3%枸橼酸钠,其输入量为300— 600ml/h,透析4小时可额外增加1200—2400ml容量, 尽管可被透析器有效超滤,但对于那些血流动力学不 稳定的危重患者显然不利.目前临床上多采用高浓度 的枸橼酸钠溶液,可有效解决这一问题. 3.2低钙血症以及枸橼酸中毒 这是较常见的并发症,其发生率大约为5%10%, 尤其容易发生在原来血钙偏低或透析前有严重代谢性 酸中毒的患者.采用Pinnick技术时,调整静脉钙离子 补充速度,可较好的避免低钙血症.采用VonBrecht技 术时,由于应用含钙透析液,透析液中钙离子向血液侧 弥散,一定程度上弥补了钙离子的下降.枸橼酸的毒性 作用主要是由于其螯合钙离子后低游离钙血症所致. 临床症状包括感觉异常如口周及颜面麻木,重者可出 现手足抽搐,同时心血管系统也受到明显影响,早期表 现为心电图Q—T问期延长,严重时表现为低血压及 心脏抑制”. 资料表明,在透析中约有30%的枸橼酸被清除, 其余70%进人体内后很快被机体代谢清除’. 3.3代谢性碱中毒 枸橼酸在体内进入三羧酸循环最终生成碳酸氢 根,1mmol枸橼酸代谢生成3mmol碳酸氢根.所以枸橼 酸有导致代谢性碱中毒的可能,可通过降低透析液中 国外医学移植与血液净化分册2005年11fig3卷第6期 ForeignMedicalSciences?SectionOfTransplantationAndHemopurification ,November2005.Vol3,No.6’11’ 醋酸或碳酸盐浓度来避免代谢性碱中. 3.4高钠血症 1mmol枸橼酸钠含3mmol钠离子,但由于一般情 况下透析液中钠浓度低于血清钠浓度,故枸橼酸钠溶 液中的钠离子可经血透清除,很少发生高钠血症或者 程度较轻. 4.临床应用 4.1在间歇性血液透析(IHD)中的应用 透析液成分的调整1961年Morita等首次报道应 用枸橼酸钠抗凝进行IHD,40%枸橼酸钠以0.5 0.7ml/min从动脉端输入,Qb200—300ml/min,采用 无钙透析液(因用自来水而含钙0.75mmol/L),透析 中保持静脉端CT大于15分钟.发现枸橼酸钠局部抗 凝效果好,无全身抗凝作用,临床上未发现抽搐,痉挛 等低血钙症状.其后有人发现,透析液中钙离子会削弱 枸橼酸钠的抗凝作用,于是Pinnick在1982年将这一 技术做了些改进,3%枸橼酸钠以5—15ml/min从动 脉端输入,保持静脉端CT大于2O分钟,5%的氯化钙 以0.5ml/min从静脉端输入,采用无钙透析液,Qb 200ml/min,Qd500ml/min,对4例并发活动性出血的 急性肾衰竭的患者共行15例次透析,结果显示无一例 次出现全身抗凝作用,心电监护未发现QT间期的改 变,体外循环无凝血现象,尿素氮,肌酐清除满意.1986 年VonBrecht等应用46.7%的高浓度枸橼酸钠溶液,传 统的含钙透析液(1.5mmol/L),枸橼酸钠以0.5ml/min 从静脉端输入,Qbl50,250ml/min,Qd500ml/min,21 例次治疗结果显示,透析间期血浆游离钙无明显降低, 未发现患者出现神经肌肉症状,也没有心血管不稳定 的临床表现.随着临床经验的增多,国内外学者逐步对 透析液中钠以及碳酸氢根进行调整,技术简单,方法安 全,疗效可靠.在IHD中的应用,多数学者”H认为, 采用较高浓度的枸橼酸钠(30%一46.7%),传统含钙 透析液(1.5—1.75mmol/L),透析液钠浓度降至 130mmol/L,碱基浓度降至29mmol/L,可避免高钠血 症以及碱中毒,更加方便了这一技术的临床应用. 枸橼酸钠及钙的补充速度确定枸橼酸钠输入速 度是抗凝的最大难点:输入太少则抗凝效果差,输入过 多,则会超过机体代谢速度,引起枸橼酸根蓄积.文献 报道的枸橼酸根输入速度差异较大,最高达120retool/ h,最低为45.87mmol/h,而血流量通常都控制在 200ml/min,体外循环血液中枸橼酸根浓度一般在 3.8lOmmol/L,达到了抗凝浓度.较高的输入速度可 能会引起低离子钙血症.文献报道川,合适的枸橼酸 根输人速度为40—60mmol/h按此速度可使体外循环 血液中枸橼酸根达3.35mmol/L,达到了抗凝浓度. 如果抗凝效果不满意,可适当降低血流量,以增加体外 循环血液中枸橼酸根浓度.枸橼酸根的透析清除率约 为尿素氮(BUN)的60%,而普通透析中BUN清除率可 达18Oral/rain,最终只有46%的枸橼酸根进入体内.枸 橼酸根输入速度为4060mmol/h时,最终进入体内 的速度为18.427.6mmol/h,基本不会超过机体的代 谢速度,因此是相对安全的速度.当然,如果所用透 析膜面积较小,清除率也小,枸橼酸根的输入速度还需 降低;如果患者伴有严重营养不良,体重过低或严重肝 功能损害等影响代谢的因素存在,也需降低枸橼酸根 的输人速度. 采用无钙透析液透析(Qb200ml/min,Qd500ml/ rain),对机体钙的清除率为(75?5)ml/min,清除速度 为10.5mmol/h.如果采用无钙透析液,要首先补充这部 分钙,补钙应用5%氯化钙以0.5ml/min的速度(约 7rag/rain)从静脉补充.目前大多数文献报道仅考虑了 这部分钙的补充,实际上还应补充枸橼酸根络合的一部 分钙,否则可能会出现低钙血症.这部分钙的补充速度应 为多少,还需要进一步的临床研究.补钙量11.1mmol/h 时,透析15rain就出现轻度的离子钙降低’引.由于目 前枸橼酸钠一般是在透析器前血路中输入,而不是加 入透析液中.当透析液进入旁路循环时,就不存在对枸 橼酸根的透析清除,因此应同时停止或减少枸橼酸钠 的输入及补钙.目前国内已有学者”研究将枸橼酸钠 加入透析液中制成一种新型的枸橼酸盐浓缩抗凝血液 透析液,通过体外试验,动物实验及临床应用证实该透 析液的血透指标既达到了现有碳酸氢盐血液透析液的 良好生物相容性同时又达到RCA优越性而无RCA缺 陷;既可改善生物相容性,又可延长透析器使用寿命, 希望不久能用于临床. 国外医学移植与血液净化分册2005年11月第3卷第6期ForeignMedicalSciences-SectionOfTransplantationAndHemopurification, November2005.Vol3,No.6 4.2在连续性肾脏替代治疗(CRRT)中的应用 CRRT抗凝的特点接受CRRT治疗的病人大多 病情较重,伴有凝血功能异常而不能使用肝素抗凝,因 为CRRT治疗持续时间长,无肝素抗凝很难进行,故如 何抗凝比较棘手.在CRRT治疗采用枸橼酸钠抗凝远 较IHD困难,因为时间较长,容易出现蓄积效应,导致 枸橼酸中毒;另一方面,CRRT治疗的病人可能会存在 一 些并发症,降低机体对枸橼酸的代谢,容易出现中 毒. 枸橼酸钠及钙的补充速度文献报道枸橼酸输人 速度17.5—25.8mmol/h时,没有观察到明显枸橼酸蓄 积及中毒,提示这一速度对CRRT患者是安全的.如果 要加大抗凝效果,不能通过加大枸橼酸根的输人速度, 而是通过降低血流量,增加体外循环血液中枸橼酸根浓 度来实现.血液中枸橼酸根浓度越高,抗凝效果越好, 因此血流量对抗凝效果影响较大.由于患者的体重,肌 肉群,以及肝肾功能的不同,机体对枸橼酸钠的代谢速 度可能存在较大的差异.目前有学者”提出,根据体重 决定枸橼酸钠的输人速度[0.007retool?kg?rain】, 儿童采用枸橼酸钠抗凝时输入速度应为0.005retool? kg?min一1o肝功能不全患者使用枸橼酸钠抗凝仍有 争议,有人认为不宜使用.对于低氧血症以及外周循环 较差的患者,使用枸橼酸钠抗凝则要谨慎,因为缺氧可 能严重降低枸橼酸钠的代谢.文献报道CRRT治疗时 补钙速度一般在2—3.1mmol/h.实际上钙剂的补充 应该包括两部分:一部分是补充枸橼酸根络合的钙,速 度约为2—2.3mmol/h;另一部分为CRRT清除的钙 (采用无钙置换液时).后一部分的补充受血流量,特别 是置换液流量的影响较大.采用前稀释法行CRRT治 疗时,如果血流量150ml/min,置换液量为2000ml/h, 清除钙的速度约为2mmol/h,加上枸橼酸根络合钙, 总的补钙速度约为4.3mmol/h,这样可使病人离子钙 水平保持正常.除去置换液中的镁离子,可提高橼酸钠 的抗凝效果.如果采用无镁置换液,应该补充对镁的清 除量,与钙相似.CRRT中的使用方法目前CRRT治疗 中枸橼酸钠的使用方法有二种.一是将枸橼酸钠与置 换液分开输人,根据实际情况调整置换液成分?引.此 法的弊端在于很难确定合适的置换液钠以及碱基浓 度,无法保证在输人枸橼酸钠后,血钠和碱基浓度保持 在正常范围,因此较易出现电解质紊乱(高钠血症,碱 中毒症等).第二种方法是Palsson”及Gabutti”报道 的,将枸橼酸钠加人置换液中,使其成为置换液中的一 种成分.这样可以保证置换液中总的钠及碱基浓度在 生理水平,长期使用不会出现电解质紊乱.该方法的缺 点是停止输人置换液后就没有抗凝,因此更换置换液 袋时要及时迅速,避免因时间过长滤器凝血.Palsson 报道的置换液配方可能只适用于置换液2000ml/h 时,如果加大置换液速度,则枸橼酸根进人体内的速度 也会增加,可能引起蓄积.据此南京提出,将置换液分 为A,B两部分.A液为电解质部分,B液为碱基部分. 碱基包括枸橼酸根及碳酸氢根,根据置换液速度决定 枸橼酸钠加入量,保证最后进人体内的枸橼酸根速度 在22mmol/h左右,同时加入适量碳酸氢钠,使最终置 换液中钠及碱基浓度在生理水平.这样的枸橼酸置换 液可适用于不同置换速度下的CRRT引. 与其他抗凝剂合用文献报道,在CRRT治疗中 除了单独使用枸橼酸钠抗凝外,还可以联合应用小剂 量低分子肝素,因为低分子肝素用量小,对机体系统凝 血功能影响小,因此是比较安全的.联合使用可大大提 高体外循环的抗凝效果,WBACT可延长至520.5s,滤 器使用寿命可达55.3h”. 4.3血液净化导管相关感染的预防 血液净化治疗常用的导管有带Cuff的长期性导 管和不带Cuff的临时性导管,导管相关感染是造成血 透患者感染的重要原因之一.研究证实枸橼酸钠除了有 抗凝作用外,还具有抗菌作用,而且抗菌谱以及疗效和 枸橼酸钠浓度相关,Gursharan等?报道枸橼酸钠浓度 小于2%时无抗菌活性,2.2%一15%时抗革兰氏阴性 菌,大于30%具有广谱抗菌活性,包括真菌.Ash等引 报道70例使用10%一47%(主要为23%)的枸橼酸钠 封管,导管使用1年以上,感染发生率从每月4.5%下 降到0.83%.有作者报道存在导管相关感染时,联 合抗生素封管可抑制细菌的生长. 4.4其他血液净化治疗的应用 血液净化治疗目前不仅仅局限于肾脏疾病,已涉及 内科的各个领域,在常规血液透析的基础上派生出多 国外医学移植与血液净化分册2005年11月第3卷第6期 Fomi~MedicalSciences?SectionOfTransplantationAndHemopu~eation,N ovember2005.Vol3,No.6 种新技术,比如血浆置换,免疫吸附,血脂吸附等,用于 免疫系统疾病,血液系统疾病,重症肝脏疾病,高脂血 症等的治疗,对于有出血倾向的危重病人采用局部枸 橼酸钠抗凝,体外抗凝效果确切,无明显副作用引. 参考文献 1.AbramsonS,NilesJL.CurtOpinNephrolHypertens,1999,8:701. 2.KutsogiannisDJ,MayersI,ChinWDN,eta1.AmJKidneyDis,2000,35 (5):802. 3.GabuttiL,FerrariN,MombelliG,eta1.JNEPHROL,2004,17: 8l9—825. 4.PinnickRV,WiegmannTB.DiederiehDA.NEnglJMed,1983,308: 258.? 5.VonBrechtJH,FlaniganMJ,FreemanRW,eta1.AmJKidneyDis, 1986.8:196. 6.王质刚主编.血液净化学,北京:北京科学技术出版社,2003,2: 96. 7.MorltaY,JohnsonRW,DronRE,eta1.AmJMedSei,1961,242:32. 8.季大玺,龚德华,谢红浪,等.肾脏病与透析移植杂志,2002,11(2): l01. 9.MorgeraS,ScholleC,VossG,eta1.NephronClinPratt,2004,97(4): l3l一6. 腹膜透析相关性腹膜炎的预防 李寒综述王世相审校 10.OlivierC,NassimK, l9:l7l一178. 11.Meier—KreischeHU, 2001,29(4):748. ? l3 PierreBo,eta1.NephrolDialTransplant,2004, GitomerJ,FinkelKW,eta1.CritCareMed l2.DeVosJ,HombrouckxR.EDTNAERCAJ.2003,Jul—Sep,29(3): 112—3,117. 13.傅晓,刘慎微,刘蔚,等.中国血液净化20043(3):129—135. 14.陈小波.徐元钊,廖履坦.中华肾脏病杂志,1997,l3(6):346—348. 15.桂保松,吕星,高卫华,等.中国血液净化2002l(3):36—41. 16.BunehmanTE,MaxvoldNJ,BarnettJ,eta1.PediatrNephrol,2002,17: l50. 17.GongDH,JiDX,XuB,eta1.ChinMedJ,2003,l16(3):360. 18.GabuttiL,MamneC,ColueeiG,eta1.IntensiveCareMed,2002,28:1 419. 19.PalssonR,NilesJL.KidneyInt,1999,55:1991. 20.季大玺,龚德华,谢红浪,等.肾脏病与透析移植杂志,2002,ll(2): l01. 21.GursharanK,HelenH,BrianH,eta1.JAmSoeNephrol,2002,l3: 2l33—2l39. 22.Ash,StephenR,Mankus,eta1.ASAIOJ,2000,46(2):223. 23.DograGK,HersonH,HutchisonB,eta1.JAmSocNephrol,2002,l3: 2l33. 24.StefanuttiC,GinacomoSD,CaroMD,eta1.TherApher,2001,5(5) 364. 【摘要】腹膜炎是腹膜透析患者的常见并发症,也是导致拔管和患者 退出腹膜透析的常见 原因.增强患者的腹膜自身防御功能,改善营养状况,加强无菌观念, 减少接触感染和及时治疗出口 处感染是预防腹膜透析相关性腹膜炎的关键. 【关键词l腹膜透析;腹膜炎;预防 近年来终末期肾脏病(ESRD)的患病人数以每年 10%以上的速度增长.腹膜透析是一种有效治疗ES. RD的方法.腹膜透析是以腹膜为透析膜,通过不断更 换透析液以达到清除体内过多水分及毒素的目的.腹 膜透析治疗相对价廉,操作简便,可居家透析,适合几 乎所有的ESRD患者.与血液透析相比,腹膜透析还具 有以下优点:?不影响生长发育,因此X?d~JL患者尤其 合适;?在透析开始的3年内对残余肾功能的保护优 于血透,患者生存率更高;?不需建立血管通道,对心 作者单位:100020,北京,首都医科大学附属北京朝阳医院血液 净化中心 血管的影响较小;?不需使用抗凝药,可以减少出血. 因此,自20世纪80年代以来,选择腹膜透析治疗的患 者持续增多.在我国香港地区,80%以上的ESRD患者 选择腹膜透析.而在国内大陆,腹膜透析仅占全部透析 患者的10%左右….影响腹膜透析广泛开展的原因之 一 是腹膜透析相关性腹膜炎的发生.1980年代,腹膜 透析相关性腹膜炎发病率平均约为1.3次/病人年, 1990年代以后,随着连接系统,消毒措施和无菌操作 技术的不断改进,腹膜炎的发生率已降至0.57次/病 人年.甚至低至0.2次/病人年.腹膜炎的发生增加 了医疗费用,降低了患者的生活质量,还可以使蛋白丢