[doc] 五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响

[doc] 五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响 五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度 的影响 药学服务与研究PharmCare&Res2009Aug;9(4) 傅尚希,等.五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响?275? 五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响 傅尚希,王立明,朱有华,周梅生,张雷(第二军医大学长征医院器官移植科,上海200003) ? 论着? [摘要]目的:探讨应用五酯胶囊提高肾移植受者他克莫司血药浓度的可能性.方法:将5O例肾移植术后长期服用他克 莫司的受者(>6个月)作为研究对象,他克莫司和五酯胶囊同时服 ),单纯E1服他克莫司的受者 用的受者为五酯胶囊组(26例 为对照组(24例),检测两组他克莫司血药浓度谷值及肝,肾功能和空腹血糖,作为临床评价指标.结果:五酯胶囊组服药1周 后他克莫司血药浓度谷值比服药前增加了(3.051?0.774)ng/mL,增幅达56.91,服药前后比较差异有显着性(P<O.01); 与对照组服药后比较亦有显着性差异(P<0.01).停用五酯胶囊1周后,他克莫司血药浓度谷值明显降低,降幅达35.36,停 药前后差异有显着性(P<O.01).他克莫司和五酯胶囊联用对肝,肾 功能指标无明显不良影响,对4例肝功能异常的受者有 降低丙氨酸氨基转移酶,天冬氨酸氨基转移酶的作用,未发现与药物 相关不良反应导致停止治疗的.结论:五酯胶囊能 明显提高他克莫司血药浓度谷值,同时可能对肝功能有保护作用. [关键词]五酯胶囊;他克莫司;血药浓度;肾移植 [中图分类号]R969,R979.5[文献标识码]A[文章编号]167卜 2838(2009)04—0275—04 EffectofWuzhicapsuleonbloodconcentrationoftacrolimusinrenalgraftrecipients FUShang—xi,WANGIA—ming,ZHUYou—hua,ZHOUMei—sheng,ZH ANGLei(DepartmentofOrganTransplantation, ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China) [-ABSTRACT]Objective:ToexplorethepossibilityofincreasingbloodconcentrationoftacrolimusbyWuzhicapsulein recipientsofrenaltransplantation.Methods:Atotalof50renalgraftrecipientswhoweretreatedwithtacrolimusformorethan 6monthswereenrolled.Wuzhicapsuleswereusedin26patientswiththeother24patientsserverdascontrolgroup.The troughbloodconcentrationoftacrolimus,biochemicalindexesofliverandrenalfunctionsandfastingbloodglucoselevelwere observed.Results:OneweekaftertheuseofWuzhicapsule,thetroughbloodc oncentrationsoftacrolimusinWuzhicapsule groupincreasedby(3.051?0.774)ng/mI(56.91),showingsignificantdifferencescomparedwiththetroughbloodconcen— trationbeforemedicationandofthepatientsincontrolgroup(P<O.O1).However,afterwithdrawaloftheWuzhicapsule,the troughbloodconcentrationsoftacrolimussignificantlydecreasedby35.36%(P<0.01).Therewasnosignificantinfluenceof tacrolimuscombinedwithWuzhicapsuleontheindexesofrenalorliverfunctionofpatients.The1evelsofalanineaminotrans— feraseandaspartateaminotransferaseweredecreasedafteradministrationofWuzhicapsulein4caseswithabnormalliverfunc— tion.Norecordsofdrug—relatedadversereactionsleadingtocessationoftreatmentwerefound.Conclusion:Administrationof Wuzhicapsulecouldelevatethetroughbloodconcentrationoftacrolimusinrenalgraftrecipientsanditmayhaveprotective effectonliverfunction. [-KEYWORDS3tacrolimus;Wuzhicapsule;bloodconcentration;kidneytransplantation rPharmCare&Res,2009,9(4):275—278] 他克莫司(tacrolimus)是继环孢素(ciclospor— in)之后的新一代免疫抑制剂,具有强大的免疫抑制 作用.但他克莫司价格昂贵,而且生物利用度有显 着的个体差异,治疗窗狭窄,限制了其在肾移植术后 的广泛,长期应用.另外,他克莫司与环孢素同属于 钙调神经蛋白抑制剂(calcineurininhibitors,CNI), 其固有的肝,肾毒性是影响肾移植患者长期存活的 主要因素之一_1].五酯胶囊由木兰科植物华中五味 子(SchisandraSphenantheraRehd.etWils.)果实 中提取的木脂素衍生物精制而成,主要成分是五味 子甲素,同时含有一定量的五味子乙素和五味子丙 素.五味子味酸性温,入肺,肾,心经,具有敛肺滋 肾,生津敛汗,宁心安神等功效_2].在随访中,作者 发现五酯胶囊与他克莫司合用时,可提高他克莫司 的血药浓度,达到减少他克莫司用量,减轻其肝,肾 毒性的作用.本研究以肾移植术后长期服用他克莫 司的受者为对象,五酯胶囊对他克莫司血药浓 度的影响. 1和方法 1.1材料五酯胶囊(四川禾正制药有限责任公 司,含五味子甲素l1.25rag/粒);他克莫司胶囊(商 [作者简介]傅尚希(1982一),男(汉族),住院医师 E-mail:fushangxi@medmail.corn.cn 通讯作者,E-mail:wt2530@yahoo.corn.cn ? 276? ISSN1671-2838PharlTlCare&Res药学服务与研究2009Aug;9(4) WWW.pcarjourna1.net.cnE—mailPharmCR@yahoo.eom.cnPhn/Fax86 21-65519829 品名普乐可复,日本安斯泰来制药有限公司, 0.5rag/粒或1mg/粒);麦考酚吗乙酯胶囊(商品名 骁悉,瑞士罗氏制药有限公司,0.25g/粒);醋酸泼 尼松片(强的松,上海医药集团有限公司信谊制药总 厂,5rag/片).IMX微粒子酶免疫分析仪(美国雅 培公司);P800全自动生化分析仪(瑞士罗氏制药有 限公司). 1.2病例选择选取2007年6月至2009年1月 因慢性肾功能衰竭在第二军医大学长征医院行同种 异体肾移植术的患者,’肾移植术后6个月以上,共 50例,随机分为两组.五酯胶囊组26例,男15例, 女11例,年龄19,55岁,平均年龄(38.2? l1.4)岁,平均体重为(56.6?9.40)kg,术后时间为 (8.57?2.21)个月.对照组24例,男15例,女 9例,年龄18,56岁,平均年龄(35.0?8.7)岁,平 均体重为(56.4?l1.4)kg,术后时间为(8.42? 1.41)个月.两组患者年龄,体重及术后时间差异无 统计学意义(P>O.05).术后门诊检查血肌酐(cre— atinine,Cr)均<140/~mol/I,总胆红素(totalbiliru— bin,TB),直接胆红素(directbilirubin,DB),丙氨酸 氨基转移酶(alanineaminotransferase,AIT),天冬 氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase, AST),7-谷氨酰转肽酶(7glutamyltranspeptidase, 一 GT)以及空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG) 均正常. 1.3免疫抑制药物治疗方案两组受者均采用他 克莫司+麦考酚吗乙酯+泼尼松三联免疫抑制方 案,根据他克莫司血药浓度调整他克莫司剂量,最大 剂量不超过8mg/d,维持血药浓度谷值在5, 10ng/mI.麦考酚吗乙酯剂量为500mg,bid(早晚 各1次).泼尼松剂量维持在10,15mg,qd.两组 用药期间均注意不采用细胞色素P4503A4,P450 3A5酶抑制剂,如:地尔硫革,伊曲康唑,氟康唑,酮 康唑,咪康唑,克霉唑,溴隐亭等对他克莫司血药浓 度有显着影响的药物,试验期间麦考酚吗乙酯用量 保持不变. 1.4五酯胶囊用法五酯胶囊组加服五酯胶囊,给 药剂量为1粒/次,2次/d(与他克莫司一起服用). 1.5主要观察指标 1.5.1他克莫司血药浓度谷值于测定日晨(距上 次服药12h)抽取受者静脉血2mL,置于加有乙二 胺四乙酸二钠(EDTA)抗凝的试管中待测,用微粒 子酶免疫分析仪检测他克莫司浓度,测得他克莫司 血药浓度谷值().五酯胶囊组于服药前及服药后 1周检测他克莫司血药浓度C.值,停用五酯胶囊 1周后再次检测他克莫司血药浓度C.值.对照组采 集与五酯胶囊组服药前后时间同步的数据. 1.5.2一般项目两组均在他克莫司血药浓度检 测同时测定Cr,TB,DB,AIT,AST,7一GT以及 FBG. 1.6统计学处理采用SPSS11.0进行统计学处 理,计量资料结果以?S表示,组间均数比较采用 t检验,P<O.05认为统计学差异有显着性. 2结果 2.1他克莫司血药浓度C.值变化五酯胶囊组服 用五酯胶囊前的他克莫司用药剂量和他克莫司血药 浓度c.值与对照组比较,差异均无统计学意义(P> 0.05).而五酯胶囊组用药1周后的他克莫司血药 浓度C.值比服用前增加了(3.051?0.774)ng/ mI,平均升高56.91%,最高达117.3,用药前后 比较有显着性差异(P<0.01).五酯胶囊组用药 1周后的他克莫司血药浓度c.值与同期对照组比较 亦有显着性差异(P<O.01).五酯胶囊组停用五酯 胶囊1周后的他克莫司血药浓度c.值比停用前明显 降低,降幅达35.36,差异有显着性(P<0.01). 与服用五酯胶囊前的他克莫司血药浓度C.值比较, 停用五酯胶囊1周后的他克莫司血药浓度C.值稍 高,但两者差异无统计学意义(P>0.05).对照组 试验前后的他克莫司血药浓度c.值之间无明显差异 (P>0.05).具体见表1. 表1两组患者他克莫司用量和他克莫司血药浓度c0值比较 Table1Comparisonofdosageoftacro|imusandtrough bloodconcentrationsoftacro|imusbetweentwogroups (?S) 一P<0.01,与用药前比较;?P<0.01,与用药1周后比 较;?P<0.O1,与同期对照组比较;:同期不用五酯胶囊 2.2肝功能变化五酯胶囊组有4例患者在服五 酯胶囊前肝功能轻度异常,服用五酯胶囊后,丙氨酸 氨基转移酶,天冬氨酸氨基转移酶降至正常(见表 2).肝功能正常的患者服用五酯胶囊后各项指标的 检测值仍在正常范围内.对照组观察前后的肝功能 各项指标无统计学差异(P>0.05). 药学服务与研究PharmCare&Res2009Aug;9(4) 傅尚希,等.五酯胶囊对.肾移植受者他克莫司血药浓度的影响?277? 表24例肝功能异常的受试者服用五酯胶囊l周后 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的变化 Table2Changesoflevelsofalanineaminotransferaseand aspartateaminotransferaseafteradministrationofWuzhi capsuleforoneweekin4caseswithabnormalliverfunction (01{/U?I) 用药前用药1周后 丙氨酸天冬氨酸 氨基转移酶氨基转移酶 2.3移植肾功能变化五酯胶囊组患者用药前后 肾功能指标血Cr值无明显变化(P>0.05),基本保 持原水平;与对照组相比,血Cr值亦无明显差异 (P>0.05). 2.4其他不良反应在观察过程中,肾移植受者服 用五酯胶囊后,未发现与药物相关不良反应导致停 止治疗的记录.经检测,受者他克莫司血药浓度C. 值均在治疗窗范围内,未见药物性肝损害发生,未见 药物相关性神经毒性,高血糖发生. 3讨论 随着新型免疫抑制剂的不断开发和移植技术的 日益成熟,肾移植术后患者的生命得到了延长,生活 质量得到改善,并已成为治疗终末期’肾病的最有效 手段.他克莫司是1984年从土壤放线菌中分离的 一 种大分子大环内酯类免疫抑制剂,他克莫司免疫 抑制作用的分子机制与环孢素类似,主要是通过与 结合蛋白FKBP12形成复合物,竞争性地与钙调素 特异性地结合并抑制钙调素,从而阻止一系列淋巴 因子基因转录,如白介素2,白介素3,J3干扰素,以 及白介素一2受体的表达.他克莫司因其免疫抑制 效果好,肝,肾毒性较小,已成为器官移植术后首 选的基础免疫抑制剂之一[3’. 他克莫司大部分在胃肠道上部吸收,代谢和生 物转换后,经胆道清除,以肝脏代谢为主,细胞色素 P45O(CYP)是他克莫司的主要代谢酶].他克莫 司对肝,肾的毒性比环孢素小的原因是由于他克莫 司具有更强大的免疫抑制作用,故服用剂量较小,因 而对肝,肾影响亦较小.但他克莫司口服吸收不规 则,不同种族及不同个体之间药动学参数有明显的 差异,临床上有部分器官移植受者对他克莫司的吸 收差,即使大剂量服用他克莫司(>8mg/d),也不 能达到理想的治疗窗浓度,同时会产生肝,肾,神经 毒性及高血糖[6].另外由于他克莫司价格昂贵,常 导致社会医疗保险机构资金压力加大,而一些自费 患者不得不放弃服用他克莫司.因此,在使用过程 中临床医师都在积极寻找能提高他克莫司口服吸收 的生物利用度,且安全有效的药物.目前已发现了 许多可提高他克莫司血药浓度的化学药物,如地尔 硫革,伊曲康唑,氟康唑,酮康唑,咪康唑,克霉唑,溴 隐亭等,这些药物能抑制他克莫司的代谢酶系(细胞 色素P450酶系,P一糖蛋白)的活性,使他克莫司代谢 减慢,从而提高其血药浓度,但这些药物均具有较多 不良反应,个体差异大,易影响移植受者他克莫司血 药浓度的稳定性等特点,因而不宜与他克莫司联用. 本研究中,五酯胶囊组所有受者用药1周后,他 克莫司血药浓度较联用前明显增加,增幅达 56.9l,差异显着,但升幅的个体差异很大,最高达 l17.3;而停用五酯胶囊后,他克莫司血药浓度明 显降低,降幅达35.36,说明五酯胶囊具有提高他 克莫司血药浓度的功效,从而达到减少他克莫司用 量,减弱其肾毒性,保护移植肾功能的作用.此外, 研究表明他克莫司与五酯胶囊联用后,五酯胶囊组 中部分肝功能异常受者用药后氨基转移酶降至正常 水平,说明五酯胶囊在适量提高他克莫司血药浓度 的同时,可能具有促进肝细胞再生和肝功能恢复的 作用,而未增加他克莫司的肝毒性. 药理实验表明,五酯胶囊中的主要成分五味子 甲素对肝微粒体CYP有明显的诱导作用,而CYP 是他克莫司的主要代谢酶系,因此具有提高他克莫 司血药浓度的作用;另外五味子甲素具有显着减弱 肝细胞损伤作用,通过提高NADPH一细胞色素C还 原酶,苯并芘羟化酶等的活性,拮抗氧化自由基的活 性,防止肝内谷胱甘肽的耗竭,促进肝糖原生成和蛋 白质的合成,可以阻断各种有毒物如病毒,酒精及他 克莫司对肝细胞膜的损伤口,.但许多研究证实 CYP具有多态性,其基因变异导致酶的活性改变. 已有研究证明CYP3A4和CYP3A5是他克莫司生 物转化的主要代谢酶_”,五酯胶囊是否通过抑制 cYP3A4和cYP3A5的活性来提高他克莫司血药 浓度,有待进一步建立动物模型进行深入研究. 五酯胶囊是国家中药保护品种,是临床常用的 保肝药物,疗效确切,不良反应少,且价格低廉.五 酯胶囊与他克莫司联用不仅可以促进他克莫司的吸 收,防治器官移植后排异反应,保护移植肾功能,改 善肝功能,而且能在很大程度上减轻患者的经济负 担.但是本研究仅观察他克莫司的C.值,缺乏对他 克莫司的血药浓度一时问曲线下面积(AUC)和C…, ISSN16712838PharmCare&Res药学服务与研究2009Aug;9(4) WWW.pcarjourna1.net.cnEmailPharmCR@yahoo.con1.enPhn/Fax86— 2165519829 全血半衰期,血浆半衰期等药动学指标的观察;在时 间上仅观察了服药1周后的变化,可进一步改进试 验,延长随访时间,观测长期服用是否有助于他 克莫司的抗排异作用,是否有保护移植肾功能的作 用.同时应注意应用五酯胶囊后及时调整他克莫司 剂量,以免因他克莫司血药浓度过高引起不良反应. [参考文献] LiptakP,IvanyiB.Primer:hist.pathoIogyofcalcineurin inhibitortoxicityinrenalallografts[J].NatClinPractNeph rol,2006,2(7):398—404. 许利嘉,刘海涛,彭勇,等.五味子科药用植物亲缘学初探 [J3.植物分类,2008,46(5):692723. XuLi—jia.LiuHai—tao,PengYong,eta1.Apreliminaryphar— macophy10geneticinvestigationinSchisandraceae[J].Acta PhytotaxonomSin,2008,46(5):692723.Chinesewithab stractinEnglish. HasenbeinW,AlbaniJ,EnglertC,eta1.Longtermevalua tionofcyclosporineandtacro]imusbasedimmunosuppression inpediatriclivertransplantation[J].PediatrTransplant, 2006,l0(8):938—942. JainA,MazariegosG,KashyapR,eta1.Comparativelong- termevaluationoftacrolimusandcyclosporineinpediatricliver transplantation_J].Transplantation,2000,70(4):617625. MacpheeIA,FredericksS,TaiT,ela1.Tacrolinmsphar macogenetics:polymorphismsassociatedwithexpressionof cytoehromep4503A5andP—glycoproteincorrelatewithdose requirement[J].Transp1antation,2002,74(11):1486—1489. E6]FrantzeskakiF,ParamythiotouE,PapathanasiouM,eta1. 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[收稿日期]2009—06l6[修回日期]2009—08—06 [本文编辑]阳凌燕姚春芳 《药学服务与研究》杂志二届七次编委扩大会议纪要 《药学服务与研究》杂志二届七次编委扩大会议于2009年7月17 日下午在上海市崇明县上海宝岛度假村召开,3O余名 编委,审稿专家及特邀编委参加了会议.姚春芳常务副主编主持了会 议,胡晋红主编代表杂志社作了2009年上半年工作汇 报,张静华副主编宣布了本届优秀审稿专家名单.与会编委和专家们 围绕着胡晋红主编的工作汇报进行了热烈的讨论.最 后,石力夫副主编作了会议小结. 胡晋红主编在工作汇报中总结了2009年上半年杂志社的工作:(1)成 功举办”第三届全国药学服务与研究学术论坛”和 “《药学服务与研究》杂志社青年药师沙龙”;(2)变更本刊主办单位, 为吸引更多高质量的稿源,经国家新闻出版总署批准,《药 学服务与研究》杂志的主办单位由第二军医大学长海医院变更为第二军医大学;(3)2009年上半年杂志稿源及刊登情况.并 就杂志存在的问题和今后的打算作了阐述.与会编委和专家们进行了认真,热烈的讨论,发表了热情洋溢的讲话.大家对杂 志社在胡晋红主编的带领下和全体编辑人员的努力下所做的大量工作和取得的优异成绩作了充分的肯定,对成功举办的学 术论坛和青年药师沙龙,履行社会责任,给予了高度评价.论坛的召开有力地推动了药学服务工作的深入开展,青年药师沙 龙为青年药师的成长提供了平台;杂志的主办单位由第二军医大学长海医院变更为第二军医大学,杂志社的发展又上了一个 新的台阶.与此同时,大家还为进一步做好期刊编辑工作和解决存在的问题提出了很好的建议.编委和专家们认为,在新形 势下,期刊编辑出版工作面临着新的机遇和新的挑战,本刊在保证学术水平的同时要更好地体现期刊的特色.要密切联系临 床,服务临床,以不断提高临床药物治疗水平.要采取新的措施组织和扩大稿源,不断提高稿件质量.大家还对如何做好网 上审稿,对稿件网上审稿做出快捷回复等发表了很好的意见并交流了经验.对于大家提出的问题与建议,杂志社将进行全面 的汇总,认真的研究,制订出改进措施,并落到实处. 本次会议表彰了为本刊审稿工作做出突出贡献的6位优秀审稿专家:第二军医大学药学院芮耀诚教授,徐汇区中心医院 余琛教授,第二军医大学长海医院神经内科丁素菊教授,第二军医大学长征医院肿瘤科王杰军主任,第二军医大学东方肝胆 外科医院药剂科张国庆主任和第二军医大学长海医院药学部朱全刚副主任药师.石力夫副主编在会议小结中对各位编委和 专家对本刊各项工作的热情关心和大力支持再次表示衷心的感谢,并希望专家们今后一如既往地支持杂志社的工作,大家携 起手来,共同努力,把期刊越办越好.本次会议尽管时间很短,但内容丰富,简洁高效,顺利完成了全部议程,圆满结束. 钉阳[[[[[