脑出血的治疗

北京大学第三医院神经内科 张新宇 写在课前的话 脑出血起病急骤、病情凶险、死亡率非常高，是急性脑血管病中最严重的一种，为目前中老年人致死性疾病之—。 循证医学证据可以分为一到四级，一级是最高的证据，四级是可靠性比较低的证据。临床推荐分ABC三级，A级是比较明确可靠的证据，C级是推荐最低的证据。一级证据是典型人群中设计合理、高质量、前瞻性的随机对照临床实验，或者是实验的系统回顾。这些实验一般有以下的特点：随机入组；明确界定初级终点事件；明确界定入组和排除标准；充分估计中间退出的病例数以及最终能完成的病例数，保证足够的量，将偏移降到最低；明治疗组和对照组之间基线特点的不同，并进行相应的平衡和统一处理，对差异进行统计学校正。 二级证据是符合以上一至五条标准进行前瞻性对照研究或者对类研究，或者缺少以上五条中任意一条的标准人群随机对照研究；三级证据是标准人群中的其他对照研究，包括有准确定义的自然病史的对照或者患者自我对照，患者得到的结果需要独立进行。四级证据来自非对照研究、病例研究、病例或者专家意见的证据。A级是有效、无效或者有害，至少有一项有说服力的一级证据或者两项一致的二级证据来支持。B级可能有效、无效或有害的，需要一项有说服力的二级证据，或者给大多数人承担的三级证据的支持。C级或许有效、无效或有害，至少需要两项有说服力的三级证据来支持。 一、脑出血的治疗现状 自发性脑出血是一种高死亡率、高致残率、高复发率、高发病率的疾病。目前脑出血的治疗缺乏特异性的靶向治疗，对于脑出血的各种干预手段包括手术方法，以及内科的各种药物治疗，单独的成功率与有效性知之甚少。最近的研究提示，虽然没有一种单一的方法能够肯定有效的治疗脑出血，但是对于出血量不大，通过有效的医学干预，此类患者可以得到比较好的生存质量。该研究结果提示，即使没有特异性的治疗方法，这种积极有效的医学干预是可以大大降低脑出血患者的致残率和致死率，提高生活质量。 （一）脑出血的预后 脑出血30天的死亡率和脑出血的体积、位置有较大关系，一般认为处于较深部的脑出血死亡率比较高，而相同体积的脑出血如果在表浅部位如脑叶存活率则比较高。 这张表提示，如果颅内出血大于60毫升而且位置位于深部的脑出血死亡率相当高，达到93%，位于脑叶的脑出血死亡率是71%。如果出血量在30至60毫升之间，在深部的脑出血死亡率达到64%，而位于表浅部位脑叶的死亡率达到60%。小于30毫升的脑出血深部脑出血的死亡率是23%，而脑叶出血的死亡率只有7%，小脑出血的死亡率超过50%，通过这张表可以看出，出血量小于30毫升而且位置比较表浅的患者有比较好的临床预后。 脑出血预后评估包括五个重要方面，第一方面是血肿体积，以30毫升为分水岭，出血量大于30毫升一般预后不好而且死亡率也比较高；第二是意识障碍程度，以Glasgow昏迷量表来评判，评判标准是如果评分小于8分预后不好；第三是出血的位置，幕下的出血，小脑后脑脑干的出血预后不好；第四是是否合并脑室内出血，如果合并脑室内出血预后不好；第五是年龄越大预后越不好，大于80岁的患者脑出血的预后比较差。 脑出血预后跟治疗单位有一定关系，在普通的非专业病房中治疗效果比较差，如果进入ICU死亡率是25～83%，如果进入神经ICU死亡率就大为下降，降为28～38%。意识障碍在所有的脑出血的预后判断中是一个非常重要的因素，持续的意识障碍提示预后不良，但是即使通过以上的这些方法评判了患者的预后，也要慎重，不要轻易的判断患者的预后不好，不要轻易的放弃对患者的治疗。另外要特别注意患者的意识变化，患者的死亡率最重要的独立预测因素是早期的意识能否恢复。 脑出血有两个重要的早期并发症是脑出血血肿的扩大以及脑水肿的增加，这两个并发症的发生机理各是什么？ （二）脑出血并发症 脑出血有脑出血血肿的扩大以及脑水肿的增加两个重要的早期并发症，脑出血血肿扩大现象在临床中早就有发现，主要的评判是临床症状的加重及随着影像学的随访发现血肿确实扩大，但是这种发生率到底有多高一直不明确。最近的一些研究通过动态CT的检查发现脑出血血肿扩大的规律，这种整体发生的比例大概是38%，还有一些报道认为脑出血血肿扩大的发生率可以高达60%，脑出血血肿扩大有一个标准，一般是脑出血的体积扩大33%以上，认为是一种真正的脑血肿的扩大，这是一个比较严格的标准，出血扩大的形式也不是很清楚，到底是一种脉冲式的再出血，还是属于一种小量的持续出血目前还不是很清楚。 基本已经证实有大约1/3以上的病人会出现血肿扩大，血肿扩大与不良预后是直接相关的，血肿扩大的发生时间对于预防出血扩大有一定的治疗意义。通过临床研究证实，血肿扩大大部分出现于脑出血的早期，最常见于3小时以内，而24小时以内血肿扩大占到所有会出现血肿扩大的脑出血的病人的90%。只有极少数的病人在发病48小时以后还会出现血肿扩大。 血肿扩大的重要预测因素是距离发病的时间和脑CT的基线水平，血肿扩大的其他预测因素还有颅内血肿体积、形状不规则、肝脏疾病、动脉性高血压、高血糖、饮酒和血纤维蛋白原缺乏症，但是这些都没有经前瞻性试验证实。 脑水肿是另一个脑出血的早期并发症，而且它的出现是脑出血患者早期死亡的独立危险因素。出血以后脑水肿一直可以持续14天左右，但是国内的一些看法认为一般的脑出血水肿的高峰期在5-7天，一般从脑出血的第二天开始就可能会出现比较明显的脑水肿。目前认为脑水肿的机制可能是以下几个方面：脑出血后血管回缩使水肿痉挛，使一些血成分渗出，凝血酶与一些特殊的炎症反应因子发生作用。这些活性的血管内的活性物质与凝血酶相互作用，使血管通透性增加，使水肿进一步加重。 前几年的一些研究提示在脑出血的周围存在缺血斑带，但这种斑带是否能成为一种治疗的基础，在脑出血以后是不是可以采用一些治疗脑梗塞的方法来改善患者的预后还存在争议。目前的一些研究说明脑出血周围并不一定会发生真正的脑缺血。磁共振（MRI）研究表明，出血周围带灌注减少，但是不发生缺血。正电子发射体层摄影术表明，出血周围带自我调节机制未受影响，脑血流量只是在血量减少和神经功能联系不能时发生反应性减少。 二、脑出血的治疗 （一）治疗概述 脑出血的治疗是一种全面性的干预，一般性的治疗与缺血性卒中没有本质的区别，对于患者的全面状态，包括一般的内科情况和神经功能的状态要严密监测。 另外要预防内科并发症和神经系统并发症，内科并发症主要包括误吸、肺部感染、褥疮、深静脉血栓或者肺栓塞。神经系统的并发症主要是血肿扩大、脑水肿以及癫痫发作等。早期二级预防减少脑出血早期复发率。除了治疗升高的血压和禁止使用抗血小板/抗凝药物外，脑出血的早期二级预防与卒中的一般早期二级预防没有本质区别。 康复对脑出血的患者同样是很重要的，早期开始的康复与卒中一样，对于患者的良好预后有明确的关系。外科手术是否可以改善脑出血患者的预后目前还不是特别清楚，因为目前的循证医学证据还不足以支持血管清除术可以改善患者的预后，所以外科手术是否可以作为一种控制血肿扩大的手段，目前还在进一步研究之中。 （二）一般性治疗 1、内科基础监护 “一般治疗”是指进行临床和辅助检查监测及治疗，以稳定急性期患者病情。这不仅是为特殊治疗措施提供理想身体条件，而且通过治疗其他内科疾病为卒中治疗奠定基础，从而可以显著改善卒中预后。 进行一般治疗是在专业的神经科病房中进行，如果有卒中单元，就在卒中单元里进行，如果患者病情比较重应进入ICU，特别是NICU进行治疗。 内科的基本监护包括以下项目：生命体征、肺功能与气道的管理，包括血糖、体温、电解质平衡、液体平衡以防止褥疮，神经系统的常用的检测指标包括NIHSS评分，GCS昏迷评分量表。 2、血压的管理 血压的监测和处理是急性期脑出血治疗的一个关键。因为原发性脑出血的主要病因之一就是动脉性高血压。急性期血压管理目前还存在一定争议，因为循证医学证据并不是特别的统一。理论上如果急性期对于脑出血的患者给予降压处理，一般可以预防或者防止血肿的扩大，这是一个重要的急性期并发症，可以降低再出血的风险，但是降低血压可能会使脑灌注压降低，从而使脑出血以后可能会出现一些缺血状态，但是脑出血一般颅内压会升高，颅内压升高根据自身调节的规律，可以使脑血流下降。 一般脑出血患者有长期高血压的病史，颅内压、脑血流的自我调节机制可能跟正常人不同，这种自动调节曲线可能右移。正常情况下没有高血压患者的平均动脉压一般是在50～150 mmHg就可以保持脑血流的稳定，但高血压患者如果在这个范围之内，就不一定能够使脑血流保持稳定，可能需要更高的平衡动脉压才能使低灌注不发生。目前研究显示如果对于有长期高血压的患者平均动脉压一般控制在120 mmHg以下，但不要低于84 mmHg，在这个范围之内可能能够保证患者的灌注，防止患者的低灌注又能控制患者的血压，防止血肿扩大或者再出血。 目前研究显示如果对于有长期高血压的患者平均动脉压一般控制在（ ）mm Hg以下。 窗体顶端 A. 120 B. 140 C. 150 D. 160 窗体底端 A. 120 B. 140 C. 150 D. 160 正确：A 解析：目前研究显示如果对于有长期高血压的患者平均动脉压一般控制在120以下，但不要低于84。 关于血压控制的具体值目前不同的指南有一些出入，根据欧洲卒中指南2006版的记载，对于既往的高血压患者包括高血压病史不明确而有心电图或者视网膜病变的患者，推荐在急性期脑出血的血压控制高限为收缩压180mmHg、舒张压105mmHg。如果需要手术或者一些别的特殊治疗可以把血压控制的更严格一点，收缩压160mmHg、舒张压100mmHg，或者认为平均动脉压为120mmHg。对于没有高血压患者，如果在脑出血的急性期的血压升高，控制高限为160/95mmHg，如果这些患者需要接受手术或者别的特殊治疗，血压的控制目标值可以低一些，为150/90mmHg，或者平均动脉压为110mmHg。 有些情况不能顾及血压控制标准，如出现一些严重内科情况，不能只想着脑出血以后脑灌注的保证，而先要处理一些紧急情况，包括急性心肌缺血、心衰、急性肾衰、急性高血压脑病以及主动脉弓夹层，在这些情况下迅速有效的控制血压是第一要务。脑出血的早期并发症可以用别的方法尽量控制。 因为降压过于迅速而且降压幅度大，应谨慎使用口服、舌下含化和静脉应用短效钙离子通道阻滞剂，同样需要谨慎使用皮下注射可乐宁。 目前比较理想的用于脑出血急性期的治疗药物，应该具有以下的特点：首先是可以静脉注射，半衰期比较短。血压如果达到目标值以后，静脉输注的速度就要下降，如果血压升高就加大静脉输注的剂量，半衰期短意味着改变输液速度，血压的波动也应该是比较快的反映过来。但是这种患者的治疗使用静脉降压方法一定要对血压不间断的监测。在美国和加拿大的脑出血指南中推荐使用的是拉贝洛尔或者艾司洛尔，包括一些钙拮抗剂尼卡地平，以及ACEI类药物依那普利，在欧洲指南中就没有提及，欧洲指南中推荐的是静脉用乌拉地尔。如果血压过高实在控制不了，可以考虑用硝普钠，但硝普钠最早数据还是有一些不太好的影响，包括增加颅内压或降低脑灌注压，硝普钠不应该作为首选的脑出血的降压药物。 这张列表是06版欧洲脑出血治疗指南中列出的可以用于急性期脑出血静脉注射的降压药物。包括用药的剂量、起效时间、作用持续时间以及特点。其中国内比较多用的是乌拉地尔、依那普利、呋塞米。 3、深静脉血栓和肺栓塞的预防 预防深静脉血栓和肺栓塞是每个卒中患者护理的重要内容，脑出血患者也不例外。虽然弹力袜对于外科患者有效，但是对脑出血患者的作用尚未证实。皮下注射普通肝素或者低分子肝素，肯定可以降低深静脉血栓的可能性，但是也会增加脑出血本身血肿扩大或者再出血的风险，因此对于在脑出血急性期的抗凝还是要持慎重态度。 脑出血早期通常不使用抗凝治疗方法，只对有深静脉血栓和肺栓塞的高危患者应用一半剂量。根据选择的药物，需进行APTT或抗凝血酶Ⅹa试验以检测其抗凝效果。 美国的一项小型临床实验提示，在脑出血患者发病第2天给予小剂量肝素（5000U）皮下注射，与在发病第4天或者第10天首次给与肝素治疗的患者进行比较。在发病第2天接受早期肝素治疗的患者其PE发病率显著降低，并且发生颅内再出血的患者数量并没有增加。第七届美国胸科医生学会抗血栓和血栓治疗会议的专家推荐，神经科的患者可在急性脑出血发病第2天开始给予皮下注射小剂量肝素或者低分子肝素。 4、对高颅压的控制 颅内压增高、脑水肿和血肿占位效应都会使脑出血后的致残率和死亡率升高。对于怀疑颅内压增高和意识水平持续下降的患者，需要进行持续的有创颅内压监测，但是其应用价值是否优于临床和放射学监测仍未被证实。治疗颅内压增高的目的是将脑灌注压维持在60～70mmHg。 治疗颅内压增高有很多方法，最熟悉的一种药物是甘露醇，可迅速降低颅内压，并且在静脉一次性注射后20min内起效。根据患者神经功能状态、液体平衡和血浆渗透压，团注20%的甘露醇0.75～1g/kg，然后每3～6h给予0.25～0 .5g/kg。重复给予甘露醇后血浆渗透压升高并保持在300～320mosm/L。特别值得注意的是甘露醇的副作用，甘露醇会导致肾功能衰竭和电解质紊乱。 降低颅内压还有别的方法，比如巴比妥酸盐可以减少脑血流量和降低新陈代谢，从而降低颅内压。应用戊巴比妥钠（剂量3～10mg/kg）或者硫喷妥钠（一次剂量10mg/kg）并且随后持续静脉注射可以诱导昏迷。剂量应该根据脑电图连续监测进行调整。脑出血患者应用大剂量巴比妥酸盐的经验有限，仍需要临床试验进一步证实。 过度换气也可以降低颅内压，这种方法优点是起效比较快，但是应用起来可能也有一些风险，如果通过过度换气效果并不好可能提示脑出血的患者预后比较差。 上表是2006版欧洲脑出血治疗指南中关于控制颅内压的方法，它是按阶梯的治疗方法，当脑出血患者怀疑可能存在颅内压升高，首先不是运用药物，应该先排除可以使颅内压升高以及使颅内压恶化的一些因素，比如患者有疼痛、体温升高、心理的压力以及不正确的身体姿势，另外要控制血压以及低糖血症。然后可以将患者头部轻轻抬高达到30度，如果这种一般性的方法不能有效的控制颅压，开始使用甘露醇，别的方法包括高张的羟乙淀粉以及肌肉松驰剂是作为下一步的治疗方法。如果这些静脉使用的药物还是不能有效的控制脑出血的颅压，可以考虑一些外科方法以及使用麻醉诱导昏迷过度通气的方法。 5、癫痫的控制 癫痫发作也是脑出血的一个并发症，一项回顾性研究提示，经连续脑电图监测证实的出血后的癫痫发病率比缺血性卒中后的癫痫发病率高。癫痫常提示神经功能恶化和中线移位，有癫痫发作的患者NIHSS评分增高的几率较高。 早期出现癫痫发作脑出血，往往提示出血位置可能在脑叶，很可能是再出血。一些临床研究对于脑叶出血的患者，在出现癫痫之前提前给予抗癫痫发作的药物，但是并没有降低癫痫的发生率。癫痫发作与出血量可能关系不大，但是与出血的位置，尤其是出血是否破入脑皮质，对脑皮质产生刺激是有关系的。 控制癫痫发作可以使用这张表推荐的一些药物，它也是阶梯化治疗，如果第一步的药物不能有效控制，可以考虑第二步，这些药物的具体，在表格当中已经列的很清楚，有一些是国内不太常用的，要结合自己的临床经验和实际的使用环境来选用这些方法。 （三）脑出血的特殊治疗方法 主要包括止血、外科治疗两方面。 1、止血治疗 止血治疗理论上可以防止早期的脑出血血肿扩大，应该是可以改善预后。从这一点出发很早以前就有很多学者尝试使用各种止血药物来治疗脑出血。包括以前常用的氨甲环酸、抑肽酶，都没有证实其有效性和安全性。前几年进行了一个比较重要的关于脑出血止血的临床实验，用重组Ⅶ因子治疗血友病脑出血，在三小时以内根据患者的不同体重选用2单位到6单位的重组Ⅶ因子，观察三个月的临床预后，这种临床预后的改善在三期实验未能被证实。 2、手术 手术是治疗脑出血很久的方法，目前并没有特别有效的循证医学证据提示在什么情况下使用手术，以及使用何种方法进行手术一定是有效的。脑出血有不同的病理形式，不同的病理基础的脑出血治疗方法是不同的，血肿部位、出血量都是变化范围很大的，这样的情况下选择手术的方法也是不同。另外选择手术方法或者是否进行手术，参考本身的血管性疾病，特别是动脉瘤或者动静脉畸形的患者，手术不光是要清除血肿，还要争取把病因解决。 对于幕上的肺动脉性脑出血，目前发表了12项前瞻性的RCTs实验，这些实验的总的死亡的比值比是0.85，显示出早期手术可能对患者有益，但是这些实验中并没有把脑室出血因素考虑进去，所以这些手术治疗效果只能针对脑出血而不合并脑室出血的患者可能是有益的。 STICH试验的post-hoc分析探讨两个亚组[意识恶化（GCS 9～12分）和出血部位（深部与表浅）]早期手术是否可明显获益。结果发现，如果意识恶化，GCS评分9～12分，或出血位置表浅（距脑表面≤1cm），可以考虑开颅手术，也可以考虑立体定向穿刺抽吸血肿。这两种方法还需要更多的试验证实。 对于小脑部位的出血要排除动脉瘤，因为小脑出血可以通过两种途径来造成脑损伤，一是直接的压迫，另外是造成脑积水。如果出现明显的神经功能障碍以及脑脊液循环障碍，应该考虑手术。 手术清除小脑的血肿临床效果还是比较明显，但是什么时机开始还没有确定，因为相关的循证医学证据比较缺乏。如果出现脑积水目前的观点最好进行脑室引流。另外对于小脑出血合并脑积水或者血肿直径比较大，即使患者一般耐受性比较差，包括高龄或者是昏迷状态，也应该进行水肿清除和脑室引流，但是这些循证医学证据都比较低，大概都是三级或四级的证据，所以还不足以作为A级或B级的推荐来指导大家临床的实践。 脑室内出血是一种预后比较差的脑出血类型。目前没有一个单独的实验对脑室出血进行研究，因为脑室出血理论上血凝块常常堵塞导水孔或导水管，发生脑积水比较常见，因此使用脑室引流防止脑积水的出现，降低颅内压应该是有效的治疗方法。另外通过脑室引流使用尿激酶或者重组激活的组织纤溶酶原激活物进行脑室内的血栓溶栓，从而打通脑脊液循环通路应该也是有效的，但是这些方法同样缺乏比较高级的循证医学证据来证实。 动静脉畸形是造成脑出血的病因之一，近一半的脑动静脉畸形表现为脑出血。在第一次出血后1年之内，再出血的危险高达18%。但是再出血的短期危险相对较低。因此，手术或进行血管内动静脉畸形的修复不像动脉瘤破裂紧急。除非确定出血是由于动脉瘤破裂造成的，多数的脑出血患者最好的方法是制动，将急性手术前并发症降到最低，在出血4～12周内治疗动静脉畸形。如果外科医生考虑到由于血肿使手术分离发生困难时，手术时机应选择在发病2～3个月以内。对于未破裂的动静脉畸形，已经开始有试验比较手术治疗和保守治疗的利弊。 一般来讲，血管内栓塞是血管病变包括动脉瘤、动静脉畸形和硬脑膜动静脉畸形的最佳的治疗方法，但是海绵状血管瘤除外。海绵状血管瘤是一种比较特殊的疾病，海绵状血管瘤是脑和脊髓的血管病变，可以造成出血。据统计，每年海绵状血管瘤出血的发病率为0.7%。发生过出血的患者，再出血的年发病率为4.5%。因为海绵窦内压力低，因此继续出血通常不危及生命，这也是DSA通常呈现阴性的原因。通过血管造影检查，只有不到10%的患者可以发现血管畸形。敏感性最高的检查手段是梯度自旋回波序列。海绵状血管瘤的治疗方法主要依据损害的自然病程、部位和手术的可行性。后者与外科医生的手术技巧、损害的位置和脑的区域有关。 一般的治疗方法包括无症状或手术难以到达的患者，采取保守治疗（IV级证据）；有症状的患者和手术可以到达的患者，采用手术切除（IV级证据）；症状呈进行性加重但是手术难以达到损害部位，可以采用放射外科手术（IV级证据）。 海绵状血管瘤手术切除主要的适应证是预防出血，因此许多外科小组推荐，如果血管瘤位于非功能区，而且手术易于到达，应进行手术切除。 然而预测海绵状血管瘤的自然病程相当困难，因此治疗中需要平衡保守治疗出血风险和死亡率与外科手术的死亡率。 在一些特殊状态下的脑出血怎么考虑？怎么进行治疗的调整？ 三、脑出血的一些特殊问题 众所周知，口服抗凝药跟脑出血的关系很大，有研究提示正在口服抗凝药物的患者，INR在2.0～4.5之间时，脑出血每年的发病率为0.3％～3.7%。安慰剂组每年的发病率为0.1%。INR较正常值每升高0.5，相对出血危险增加1.4。即使在高危的患者中，停用口服抗凝药物10～14 天，栓塞事件的发病率仍较低，其他的研究显示，口服抗凝药物的脑出血患者和没有口服抗凝药物的患者相比，出血量大，死亡率高，预后更差。华法林的使用和脑出血患者预后不良相关。 Flibotte等发现，对脑出血的基线水平和脑室内出血的体积进行控制后，使用华法林仍使死亡率明显增加。另外华法林的使用和抗凝强度增加是3个月死亡率的独立预测因素。基于这些试验，建议对口服抗凝药物相关性脑出血的患者，应紧急将INR控制在正常范围。理论上可以通过给予凝血酶原复合物（PCC）、新鲜冰冻血浆（FFP）或维生素K纠正INR，但是没有随机试验对这些不同的方法进行比较。 通过出血模型的分层发现，房颤患者和脑叶出血的患者，重新开始抗凝治疗不能从中获益，因为再出血和死亡的风险高，超过了脑缺血复发的风险，而深部出血则与之不同。最近一项meta分析显示，抗血小板治疗相关性脑出血在心血管事件一级预防中发生较少。使用阿司匹林用于心血管事件的一级预防可以获益，没有证据支持其他任何一种抗血小板药物可以替代阿司匹林。 对于口服抗凝药物相关性脑出血和INR>1.4的患者建议应停用口服抗凝药物，使用PCC或FFP，静脉使用维生素K使INR恢复正常（IV级证据）；在重新评估血栓栓塞性风险和脑出血复发风险后，口服抗凝药物可在10～14天后重新使用 （根据欧洲卒中委员会推荐的关于缺血行卒中的指南）(IV证据)。 急性期家属及病人的注意力在抢救生命上，而在康复期则往往急于功能恢复，要求很快自理，甚至去工作。要求用新药、新方法治疗者颇多；有部分病人表现悲观、失望，精神抑郁。因此，要多鼓励病人树立战胜疾病的信心；要实事求是地对待自己的疾病和功能，力争取得良好的预后。要与医护人员、家庭配合好，共同战胜疾病。