【DOC】漏斗形生物降解材料输尿管支架的动物实验研究

【DOC】漏斗形生物降解材料输尿管支架的动物实验研究 漏斗形生物降解材料输尿管支架的动物实 验研究 738中华泌尿外科杂志2006年11月第27卷第11期!,!!!!!!!: 漏斗形生物降解材料输尿管 支架的动物实验研究 王春喜侯宇川王勇张宝刚安伟汪岩陈学思 【摘要】目的设计漏斗形生物降解材料输尿管内支架,探讨该支架在上段输尿管梗阻治疗中 应用的可行性.方法制备己内酯丙交酯乙交酯三元共聚材料(PCLGA2O:6O:2O),并加工成 漏斗形支架管.雄性家犬4只,体重12,15kg,通过手术方法建立输尿管上段不完全梗阻动物模型; 在此基础上行输尿管狭窄段切除吻合术,术中留置漏斗形PCLGA支架管支撑引流;术后定期行IVU 检查,并于术后12周行术侧输尿管组织病理学.结果4只犬成功建立输尿管上段梗阻动物 模型.漏斗形PCLGA支架管内引流效果良好,肾盂及输尿管扩张积水逐渐缓解;6,8周支架管密度 减低,陆续发生断裂,断裂的支架管并未造成输尿管梗阻;术后12周支架管完全降解并排出体外,吻 合段输尿管无狭窄,造影剂通过顺畅,局部组织病理学改变轻微,仅见 移行上皮细胞增生和固有层增 厚.结论漏斗形PCLGA支架管生物相容性良好,降解时间适宜,在上 段输尿管手术中具有良好 的内引流效果. 【关键词】生物材料;生物降解;输尿管;支架 EvaluationofanewchoanoidbiodegradableureteralstentinacaninemodelWANGChun-xi.HOU Yu-chuan,WANGYong,ZHANGBao-gang,ANWei,WANGYah,CHENXue-si.DepartmentofUrology,First Hospital,JilinUniversity,Changchun130021,China Correspondingauthor:HOUYu-chuan,Emai2:hou63@163.corn 【Abstract】 0bjectiveToinvestigatethefeasibilityofanewchoanoidbiodegradableureteralstent madeofpoly-caprolactone-CO-L-lactide-CO-glycolide(PCLGA2O:60:2O)inthetreatmentofupperure- teralobstruction.MethodsThematerialofPCLGAwaspreparedandmanufacturedintochoanoidureteral stents.Fourdogsweighing12—15kgservedasexperimentalanimals.Amod elofupperureteralobstruction wassurgicallybuiltup,andwasconfirmedbyimagingstudy4weekslater.The choanoidureteralstentof PCLGAwasinsertedinsituintotheureterswhichwereexcisedandanastomosedattheligationsite.1ntrave- nouspyelography(IVP)wastaken2,4,6,8and12weekspostoperatively.Histologicalstudywasperformed afterthestentsweretakenout12weekspostoperatively.Results? Theureteralobstructionmodelwas builtupsuccessfully.Hydronephrosisandimagingdelayoftheoperatedureterswereobservedinallani. mals.? Densityofthestentdegradedduring6—8weeksbyIVPobservation,andstentco llapsingwasalso observedinthisstage.ThechoanoidPCLGAstentwasdegradedanddischargedcompletelywithin12weeks afterimplantation.Perfectdrainageeffectwasf0undinallanimals.Hydronephrosisrelievedgraduallyand vanishedfinally.? Histologicalchangesofuretersweremild,onlytransitionalepitheliumhyperplasiaand thickeningoflaminapropriawerefoundbyhistologicalanalysis.ConclusionsThechoanoidPCLGAstent hasgoodbiocompatibilityandappropriatebiodegradablecharacteristic.The choanoid—shapeddesignhasper. fectdrainageeffectandreliablefixation. 【Keywords】Biomaterials;Biodegradation;Ureter;Stents 基金项目:国家自然科学基金资助项目(50473004);吉林省杰出青年基金资助项目(20030109) 作者单位:130021长春,吉林大学第,医院泌尿外科(王春喜,侯宇川,安伟,汪岩);吉林省人民医院泌尿外科 (王勇);吉林大学中日联谊医院(张宝刚);中国科学院长誊应用化学研究所(陈学思) 通信作者:侯宇川,Email:hou63@163com ? 论着? 中华泌尿外科杂志2006年11月第27卷第11期ChinJUrol,November2006,Vol27,No.11 研究者一直致力于设计一种新型的生物降解材 料输尿管支架,在完成其内引流和支撑作用后自行 降解并随尿液排出体外,以避免2次膀胱镜有创取 管,同时避免膀胱输尿管返流和支架管相关的膀胱 刺激症状.我们按逆向医学应用一材料性能一物理 结构一化学结构一分子设计的思路,利用高分子单 体的无规和嵌段共聚方法,制备出生物降解材料己 内酯丙交酯乙交酯三元共聚物(PCLGA20:60:20), 并加工成漏斗形支架管,进行动物实验研究,观察该 支架在体内的降解排泄规律及局部组织相容性情 况,探讨漏斗形生物降解材料输尿管内支架在上段 输尿管狭窄治疗中应用的可行性.现如下. 材料与方法 一 ,实验材料及实验动物 己内酯丙交酯乙交酯三元共聚物(PCLGA20 :60:20)支架管由中国科学院长春应用化学研究 所高分子物理与化学国家重点实验室合成,单体s. 己内酯,L.丙交酯和乙交酯的摩尔比为20:60: 20,掺入显影钡剂与高分子材料质量比为1:9.支 架管长度10cm,纤细一端管外径约1.8mm,内径 1.0mm,漏斗一端管外径约10.0mm,内径8.0mm, 环氧乙烷熏蒸消毒. 实验动物:健康雄性家犬4只,体重12—15kg. 二,输尿管上段梗阻动物模型建立 全麻,术中给予氨苄青霉素2.0g静脉滴注预 防感染.腹部正中切口,显露距肾门5cm处上段输 尿管,显露长度约2cm,用丝线将输尿管和5F的输 尿管导管并排结扎,然后抽出输尿管导管,造成输尿 管局部不完全梗阻.术后4周行超声检查及IVU 检查,了解上段输尿管梗阻及肾盂输尿管扩张积水 情况,确认动物模型建立. 三,漏斗形PCLGA支架管植入 动物模型建立后行输尿管狭窄段切除,PCLGA 支架管内引流实验.麻醉方法同前,采取腹部正中 切口,显露左侧积水的肾脏及中上段输尿管,切除结 扎段输尿管,切开肾盂长约1cm,将漏斗形支架管 经肾盂切口顺行植入输尿管腔,漏斗一端留在肾盂 内,细长段通过切除断端植入远段输尿管,常规关闭 肾盂切口及吻合输尿管.支架管植入术后2,4,6, 8,12周行IVU检查. 四,组织病理学检查 观察结束时(支架植入术后12周),以过量麻 醉处死家犬,并立即开腹取出双侧肾脏,全程输尿管 及膀胱,进行大体观察后分别将左侧支架管植入区 输尿管段及其近段,远段输尿管送组织病理学检查. 观察指标:?移行上皮的过度增生;?固有层炎症浸 润;?炎症充血水肿;?炎症坏死及溃疡形成. 结果 一 ,动物模型 输尿管结扎犬均成活,愈合良好.术后4周行 IVU检查示术侧肾脏轮廓明显增大,显影延迟,注入 造影剂20—40min后肾盂及上段输尿管始显影,远 段输尿管不显影(图1);超声示术侧肾脏积水,肾盂 分离宽度2.2—4.0cm,上段输尿管扩张. 图1犬输尿管结扎术后4周IVU图,术侧肾盂及上段 输尿管扩张积水,远段输尿管不显影.图中输尿管区高 密度为指示钛夹 二,支架管引流情况 输尿管狭窄段切除,吻合及支架管植入过程顺 利,手术动物均成活,手术伤口愈合良好,无切口感 染发生.术后如期进行IVU检查.?术后2,4周 IVU检查支架管未发生折断及移位,静脉推注造影 剂后10,20rain术侧肾盂,输尿管显影,肾盂,输尿 管扩张积水有所减轻,吻合段输尿管均未见狭窄. ?术后6,8周,KUB示支架管密度减低,陆续发生 断裂,断裂点最早出现在支架的纤细一端,逐渐向漏 斗一端扩展,此期间输尿管下段可见支架管碎片,部 中华泌尿外科杂志2006年11月第2卷第1—塑chjLI!!!竺!!!!: 分断裂的支架管仍停留在上段输尿管腔内;静脉推 注造影剂后5min术侧肾盂显影,10min后全程输 尿管显影,断裂的支架管并未造成输尿管梗阻,肾 盂,输尿管扩张积水进一步减轻,吻合段输尿管均未 见狭窄.?术后12周,KUB示肾盂,输尿管及膀胱 区未见残留的支架管碎片,术侧肾脏轮廓较对侧不 同程度缩小,术侧肾脏输尿管无显影延迟,肾盂大致 恢复正常形态,术侧上段输尿管略增粗,吻合段输尿 管无狭窄,造影剂通过顺畅(图2). 图2犬输尿管支架管引流术后12周IVU图,双侧肾脏 输尿管大致对称,分泌显影正常 三,输尿管局部组织相容性情况 术后12周,大体标本示术区输尿管与周围无粘 连,浆膜层光滑,上段输尿管管腔较对侧轻微扩张, 吻合段输尿管管壁增厚,管腔未见狭窄,PCLGA支 架已完全降解并随尿液排出体外;组织病理学检查 示术后病理改变发生在支架管植入部位输尿管,镜 下改变主要为移行上皮细胞增生和固有层增厚,输 尿管个别位置可见黏膜上皮脱落(图3). 讨论 经典的医用生物高分子材料如聚己内酯 (PCL),聚丙交酯(PLA),聚乙交酯(PGA)降解时间 均偏长.Lumiaho等进行了自身强化型聚丙交酯 (SRPLA96)支架的输尿管植入动物实验研究,结 果发现材料降解时间>3个月,并不适宜制备输尿 管支架.通过改变GA与LA的组分比,可以有效调 节共聚物的降解速率,而s-己内酯单体的引入可赋 予共聚材料部分橡胶特性,显着提高材料的柔韧 性J.我们制备出系列高分子共聚物,并进行了肌 肉埋植实验及输尿管植入实验,进行降解性及生物 相容性评价.前期实验结果表明PCLGA(20:60 :20)降解时间适宜(8周左右完全降解),生物相容 性良好. 支架管的固定方式一直困扰着研究者.上述降 解材料支架管形态记忆性较差,制成的双J管末端 环行盘曲在体温下容易伸直变形,很不稳定.前期 研究中权宜采用可吸收缝线穿过支架管近端侧孔后 固定于近段输尿管壁,但操作繁琐且固定效果并不 理想.本实验中制备出漏斗形PCLGA支架管, 主要用于肾盂输尿管连接部狭窄及上段输尿管狭窄 等术后引流,喇叭口一端置于扩张的肾盂内,起到固 定作用,防止移位.结果表明该构型设计的内支架 管固定效果良好,无支架管移位发生. 通过IVU检查观察到支架材料在植入术后6, 8周逐渐降解碎裂,降解过程中并未发现类似”石 街”样的材料碎片堆积,未造成明显的输尿管梗阻, 术后12周分泌造影检查发现已无材料碎片残留,与 前期动物实验研究结果一致.进一步的研究可通过 设计支架管由近端向远端的分子量梯度,密度梯度 以及改变管壁厚度,使支架管由远端向近端逐渐降 A:双侧肾脏输尿管大致对称,术侧输尿管略增粗,与周围无粘连.B:输尿管移行上皮细胞增生,固有层内见少量淋巴 细胞,单核细胞浸润.C:轻度移行上皮及少量纤维组织增生,肌层增厚 图3犬输尿管PCLGA支架管引流术后12周大体及病理图 中华泌尿外科杂志2006年11月第27卷第11期ChinJUrol,November2006,Vol27,No.11 解碎裂,降低支架管降解碎片造成一过性输尿管梗 阻的风险. 研究表明双J管植入后的膀胱输尿管返流大大 增加了吻合El漏尿和.肾盂内感染的机会,吻合El漏 尿是引起吻合口周围致密纤维组织增生乃至术后再 狭窄的主要病理改变;漏斗形PCLGA支架管长 度约10cm,仅作用于中,上段输尿管,非全程输尿管 支撑引流,避免了膀胱输尿管返流和膀胱局部刺激, 对尿动力学影响较小. 支架管内引流术后.肾脏分泌排泄功能正常,.肾 盂输尿管积水缓解,材料在降解过程中未造成明显 输尿管梗阻,局部组织病理学反应轻微.该结果提 示漏斗形PCLGA支架管对于上段输尿管具有很好 的支撑和内引流效果,材料生物相容性良好. 漏斗形PCLGA支架管如能应用于临床,可在肾 盂输尿管连接部梗阻及上段输尿管手术中取代传统 的双J管,避免了二次膀胱镜取管;适当调整漏斗口 径,该支架管还可用于经皮.肾镜操作后.肾盂输尿管 内引流,有着广阔的应用前景.生物降解材料可作 为各种抗生素及生物调节因子的释出载体,如能利 741 用支架材料承载抗生素和/或生物调节因子,将进一 步改善输尿管局部的愈合情况. 参考文献 1LumiahoJ,HeinoA,PietilainenT,eta1.Themorphological,insitu effectsofaself-reinforcedbioabsorbablepolylactide(SR.PLA96) uretericstent;anexperimentalstudy.JUrol,2000,164:1360-1363. 2GogolewskiS.Resorbablepolymersforinternalfixation.ClinMater. 1992,10:13-20. 3蔡晴,王常勇,范明,等.乙交酯/丙交酯共聚物的体内外降解行为 及生物相容性研究.功能高分子,2000,13:249-254. 4OlwenyEO,LandmanJ,AndreoniC,eta1.Evaluationoftheuseofa biodegradableureteralstentafterretrogradeendopyelotomyinapor- cinemode1.JUro1.2002,167:21982202. 5侯宇川,王春喜,郑佐柱,等.生物降解材料丙交酯/乙交酯共聚物 的生物相容性及体内外降解特性.吉林大学(医学版), 529. 2005,31:526— 6RohrmannD,SnyderHM3rd,DuckettJWJr,eta1.Theoperative managementofrecurrentureteropelvicjunctionobstruction.JUrol, 1997,158:1257—1259. 7VenkateshR,LandmanJ,MinorSD,eta1.Impactofadouble—pigtail stentonureteralperistalsisintheporcinemodel:initialstudiesusinga novelimplantablemagneticsensor.JEndourol,2005,19:170—176. (收稿日期:2005?11-21) (本文编辑:张玲媛) 肾上腺自发性大出血一例报告 李刚迟玉友燕东亮刘少青尹洪山 患者,女,22岁.因腹胀,腹痛渐重 2d于2005年10月15日人院.查体: 贫血貌,腹部隆起,腹肌软,轻压痛无反 跳痛,移动浊音阴性.诊断性腹腔穿刺 未抽出不凝血.B超检查示左肾上腺及 肾上方混合性团块11cm×11Clll× 8cm,内呈低回声及无回声,彩色多普 勒示团块内少许血流信号,盆腔内探及 不规则无回声,包绕子宫,最大横径 9cm,考虑为肾上腺肿瘤破裂导致腹膜 后大出血.CT示肾上腺区软组织肿块 约13cm×10cm×10cm,CT值38—54 HU,增强CT肿块不强化,右肾上腺区未 见正常肾上腺组织及强化.诊断为肾上 作者单位:256603山东省滨州医学院附 属医院泌尿外科 通信作者:李刚,Email:797980@sina.COB 腺肿瘤自发破裂出血行手术治疗.术中 探查见左.肾上极,肾上腺区陈旧性血凝 块,肾周及腹膜后巨大血肿,肾上腺局部 破裂,内部未见明显肿瘤样占位,行肾上 腺切除及血肿清除术.术后病理报告为 .肾上腺内出血及周围血肿,髓质消失,皮 质受压,大部分区域仅见球状带结构,肾 上腺周围广泛纤维化.术后随访1O个 月,CT示患侧血肿完全吸收,对侧.肾上 腺未发现异常,肾上腺激素检测指标均 正常. 讨论成人特发性肾上腺出血指正 常肾上腺组织无明显诱因自发破裂引起 的肾上腺髓质内出血.Rao等…认为出 血是由于肾上腺充血及静脉收缩引起压 力升高导致血管破裂所致.本病临床少 见,诊断困难,往往需行不必要的肾上腺 切除.小的出血可采取保守治疗,定 ? 病例报告? 期MR检查可作为首选;急性大出血, 与肿瘤破裂难以鉴别者可行手术探查, 应尽量保留正常肾上腺组织. 参考文献 1RaoRH,VagnucciAH,AmicoJA.Bilateral massiveadrenalhemorrhage:earlyrecogni- tionandtreatment.AnnInternMed,1989, 110:227-235. 2elKhaderK,elGhorfiMH,OualiM,eta1. Spontaneoushematomaoftheadrenal glands.ProgUro|,2001,11:517-519 3MeyerX,LegrosR,AczelF,eta1.Unilateral adrenalhematomainadults.Contributionof MRIinfollow-up.JRadiol,1996.77:197- 200. (收稿日期:2006-03-03) (本文编辑:胡怀湘)