【doc】脑缺血时白细胞，红细胞与血小板变化及作用的研究近况

【doc】脑缺血时白细胞，红细胞与血小板变化及作用的研究近况 脑缺血时白细胞，红细胞与血小板变化及作 用的研究近况 z,fr?c}, 实用心脑肺血管病杂志2000年12月第8卷第4期 ? 综述? f. 狠觏 脑缺血时白细胞,红细胞与血小板变化 及作用的研究近况 王介明综述葛雪茹审校 ?_———一 脑缺血时几乎全身各系统均可发生改变.从发 病看,脑血管闭塞造成脑组织缺血,缺氧是根本原 因,其中的关键环节是血液和血管发生反应.如果不 按器官分类的话,人类发病最多的是血液和血管发 生反应的疾病[1].这种机制发生在心脏,脑和肾等处 则分别发生冠心病,脑卒中和肾缺血.在脑缺血的发 生发展和转归过程中,血细胞发生一系列改变,起着 至关重要的作用,现综述如下. 一 ,白细胞 脑缺血时,白细胞有明显改变口],60年代发现 了白细胞参与中风的发生,7O年代发现中风后有迟 发性白细胞积聚现象.8O年代发现脑中风患者的外 周血中白细胞计数高者,其梗死灶大,患者预后不 良. 中性粒细胞和单核细胞均来自骨髓的造血干细 胞,经过分化后进人外周血中,一部分参与循环流 动,另一部分粘附于微血管的内皮细胞.中性粒细胞 和单核细胞的胞浆内均含嗜天青颗粒,属溶酶体,含 有多种酶.髓过氧化物酶(Myeloperoxidase)是两种 细胞共有的特殊酶,如今临床上测定该种酶在血液 中的含量则可反映白细胞数量]. 脑卒中急性期白细胞数量明显增多,除外周血 中显着增多外,脑脊液中也明显增多.沙土鼠实验证 明,脑缺血再灌注时,外周血中自细胞在l2小时达 高峰,:以中性粒细胞为主,脑内小胶质细胞4小时达 高峰,白细胞在24小时增加最多].中性粒细胞及 白细胞总数明显增多,依病种分脑出血者比脑缺血 者增加更显着,但中性粒细胞在两种情况似乎差别 不大.外周血中白细胞数量与神经症状,神经功能缺 陷有密切关系,中性粒细胞计数越高,近期神经功能 预后越差"].另有,急性脑梗死患者的中性粒细 作者单位:101500北京脑血管病医院(王卉明)河北省医院 (葛雪茹) 75,So7/ 胞在发病后6,24小时达最高峰,可持续6,9天, 到28,30天开始下降,迟至9O天恢复正常.在白细 胞计数变化与神经功能恢复的关系,规律现象是白 细胞增多出现越晚,恢复正常越早,其神经功能恢复 越好,与脑梗死体积似乎也有一定相关性,但计算却 无显着差异.缺血性脑血管病人的白细胞粘附功 能和白细胞的变形能力也有变化,表现为白细胞粘 附力和过滤指数的显着增加,且随病情加重梗死面 积的增加而增加,并预示预后不良口]. 临床资料和动物实验都,脑缺血后脑组织 内有白细胞浸润.白细胞浸润的过程中,首先有一系 列趋化物,如补体激活物质,花生四烯酸产物,血小 板活化因子等促使白细胞移向缺血区,继而被激活 白细胞与血管内皮接触并相粘附着,此时白细胞以 迅速减慢的速度沿血管内皮滚动随即则牢固粘附于 内皮细胞,最终白细胞移行至血管外.在白细胞与内 皮细胞粘附时,要通过细胞膜表面的整合素(Inte— grin),这是一种糖蛋白.还要由选择素(Selectln)调 整,即沿内皮细胞流动的白细胞,要受选择素作用, 而牢固地粘附又需要整合素介导口].最近有人在家 兔实验中证明,白细胞移位趋向缺血区可被白细胞 整台素(CD"/CD")的对抗剂(Hu..FG)所限制,用 该制剂的脑梗死范围在脑切片计数为l5土 6.7N,而对照动物则为35土5.镜下发现使用 HuFzG后,显着减少了缺血脑组织的白细胞浸润, 每平方厘米内,用药组为36.1土36.7个,而对照组 则为460.6土101.8(P<0.001)].事实充分说明 了,脑缺血再灌注损伤中,粘附因子抗体可减轻脑缺 血损伤.脑缺血性脑卒中患者血浆中自细胞介素一 8tuRNA表达明显增多,同时单核细胞也显着增多. 后来证明,正是单核细胞产生化学诱导物质,可使中 性粒细胞到达脑缺血处口].研究还发现,代表白细胞 活性的炎性介质在急性缺血性脑血管病患者血中浓 ? 242 度增加,也说明活化白细胞及其释放的介质在急性 脑缺血的发生发展和预后中起重要作用.缺血性卒 中和短暂缺血性发作患者的中性粒细胞凝胶酶相关 脂质素和蛋白酶均升高,纤维蛋白浓度,肿瘤坏死 因子以及红细胞沉降率和血浆中上述脂质素浓度与 肿瘤坏死因子均密切相关l1.国内也发现急性脑缺 血患者的白细胞数和肺瘤坏死因子浓度两者密切相 关.并与病情也有关,患者组的白细胞数高于对照 组,肿瘤坏死因子浓度在患者组1.87ng/ml, 1,99ng/ml?0.5ng/ml,0.37ng/ml,对照组 1.44ng/ml土0.20ng/ml.脑缺血再灌注损伤与中性 粒细胞关系密切,白细胞聚集于缺血区的血管内,阻 塞血管致使再灌注时出现无复流现象.浸润到组织 中的白细胞可释放溶酶体酶,使组织发生蛋白水解 而破坏,产生大量的自由基引发脂质过氧化破坏膜 的结构与功能,还与膜蛋白交联成二聚体或更太聚 台物.此处发生的这一不可逆病变过程,则至永 久性坏死病灶. 大量事实肯定了脑缺血时白细胞和脑血管内皮 细胞粘附是病理效应的前提条件.白细胞与血管内 皮细胞粘附的分子学基础是前述的牯附因子,包括 整台素,选择素和其他细胞问牯附分子,后者主要有 两种亚型,存在于毛细血管后静脉内皮细胞的表面, 白细胞可聚集在此.病变初期产生的大量炎性介质 激活白细胞可加强粘附分子的表达,白细胞在局部 低灌注压挤同下牢固地粘附于血管内皮细胞表面, 除了白细胞机械地阻塞微循环管道外,白细胞还具 有细胞毒性作用,即释放自由基和蛋白分解酶,损伤 血管并导致水肿与出血,白细胞进人脑组织可破坏 神经元,白细胞释放的炎性介质,也可吸引更多白细 胞,从而导致缺血一炎症的恶性循环.新近报道, NO可防止白细胞和内皮细胞粘附近年单核细 胞成了脑缺血病理机制中一个新的关注点.据最新 报道,单垓细胞的组织因素,无论在急性或慢性期脑 缺血病人都有明显的增加.且具有活性功能,可不伴 有反应蛋白的增加,因其参加构成血栓一抗栓复台 物,此可为血液凝固的标志D2]. 二,红细胞 正常状态下红细胞膜以其磷脂的适度流动状态 而呈现膜的流变特性,膜流动性受许多因素影响;其 中以膜磷脂的组成,不饱合程度,胆固醇含量,尤其 胆固醇和磷脂的比值造成的影响更太.红细胞膜的 流动性改变影响着红细胞的Na—K—ATP酶和Ca一 PJCCPVDDecember,2000,Vo18,NO,4 ATP酶的活性,而使膜的骨架蛋白亚基上的丝氨酸 残基磷酸化/去磷酸化状态及细胞内Ca的变化, 进而改变红细胞的变形性"'J.研究还肯定,Mg ATP酶活性降低也是红细胞变形能力降低的原因. 起来红细胞的变形性受以下因素影响:(1)红细 胞内液的牯度,此与血红蛋白浓度及血红蛋白的理 化特性有关.(2)红细胞的几何性状,取决于膜的结 构和组分,骨架蛋白p由收缩蛋白,肌动蛋白和锚蛋 白构成的复台物,成纤维网状结构.(3)红细胞膜的 牯弹性,骨架蛋白和脂质双层构成,其脂质双层决定 着流动性.而当疾病状态,红细胞的变形性将发生改 变,脑血管病时红细胞的双凹园盘形状及其生化特 性都发生改变,其变形程度当与剪切应力呈正比关. 系,但此时红细胞直接受病情左右,其变形性下降是 脑卒中发生发展的重要因素...国人发现脑缺血在 红细胞的变形性降低的同时,细胞膜胆固醇,丙二 醛,胆固醇/磷脂比值显着升高.相类似的情况.心, 脑血管病,高血压及糖尿病患者的红细胞变形能力 都比正常人低.红细胞变形能力与胆固醇呈负相关, 随胆固醇升高,红细胞变形力更为下降,据研究,红 细胞的胆固醇和血浆中的胆固醇交换很快,血浆内 胆固醇浓度改变时,仅数秒钟内红细胞和血浆的胆 固醇便达到平衡.红细胞胆固醇增加后,细胞膜面积 增加,细胞变成棘状,刺状,变形力显着下降.在微循 环内阻力增大,存活寿命也明显缩短脑缺血时, 除红细胞变形性下降外,还容易和内皮细胞粘附.在 此类患者血浆中纤维蛋白原起重要作用,血小板对. 其牯附有无影响尚未得知 三,血小板 国内外许多报道均已证实,血小板激活是脑卒 中的危险因素,脑血管机能异常者普遍有血小板聚 集性的升高.对于脑缺血,血小板激活,凝血及纤溶 等状态当属至关重要.测定循环血中激活的血小 板数有助于估计动脉异常,治疗效果和预后,无论对 新生的或旧有的脑缺血均有意义,临床上可用的简 单就是流式细胞仪.据报导,血小板激活因 子通过多个环节参与脑缺血性损伤的发生,如血管 收缩减少脑血流量,增加血脑屏障的通透性以及促 进细胞内Ca的蓄积作用等在比较动脉粥样硬 化:Lacanar病,心源性栓子,TIA和Binswanger病 后,血小板激活最为明显者首属脑卒中 前文曾经提到,在脑缺血发病时血小板数量和 体积均有明显改变,晚近仍继续有观察报道,脑卒 实用心脑肺血管病杂志2000年12月第8卷第4期 中后48小时内外周血的血小板数明显减少,但平均 血小板体积显着增大,至第9天血小板数回升到正 常平均血小板体积刚在45天才恢复正常同时,死 亡患者的血小板数明显低于存活的患者,说明与预 后有一定关系"这种脑缺血时血小板体积与计 数的负相关性已得到广泛认同,0'Malley曾对脑梗 死患者行半年的追踪观察发现,发病48小时血小板 平均体积增大,到6个月后仍大于正常,国内研 究还发现,脑梗死患者血小板体积明显大于脑血栓 患者和正常人,但血小板压积值,血小板计数和血小 板分布宽度则无明显差别.具有权威性的Lancet杂 志曾经报道l716例心梗患者的平均血小板体积增 大,两年复发增大更为明显急性心梗血小板数减 少,而死亡组减少更明显.此规律很可能完全与 脑梗死一致. 脑缺血时血小板激活机制首先是血小板膜的流 动性显着下降,血小板聚集性明显升高,同时血内神 经鞘磷脂增加,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰,醇胺及磷脂 酰胆硷下降.故脑梗死病情与血小板膜流动性和神 经鞘磷脂呈负相关.近年受到重视的颗粒膜蛋白 (Granulemembraneprotein140,GMP140)存在于 血小板的颗粒膜和血管内皮细胞的Weibelpalade 小体上,当血小板或血管内皮细胞活化时,GMP一 140迅速分布到细胞表面.GMP一140有多个功能 区,是粘附分子中选择索家族的主要成分.GMP一 140在脑缺血发病时释人血浆中可以介导活化血小 板或内皮细胞,使之与中性粒细胞或单核细胞发生 粘附作用.脑缺血时激活血小板,GMP一140表达 增加而激活自细胞,白细胞再进一步发挥前述作用. 国内多项研究报道类似结果,GMP一140在正常家兔 血内为55.6ng/'L,缺血4小时升至131.3ng/L,24 小时又明显降低,同时内皮素与GMP140有直线 正相关关系,两者共同作用通过血管内皮细胞而血 小板和中性粒细胞相继激活的环路而致脑缺血病 变.以致有人以GMP一140值做为估计脑梗死范围 的指标.因为梗死范围越大,GMP一140值越高,重症 和死亡患者高于轻症患者.电镜下观测血小板的 颗粒数也发现脑缺血卒中者最高,且与血中ca"水 平呈正相关.GMP—l40在脑缺血发病时释放到血浆 后可持续l,3天,6,8天恢复正常.在急性脑缺 血时血小板聚集,颗粒释放,前列腺素代谢产 物TXB也明显增多I.脑缺血卒中患者的血小 板球蛋白及血小板因子均显着增加.另有人对成 年羊和新生羊羔对比,同样的缺血程度下脑缺血时, 以胶原诱发血小板聚集反应发现,成年羊阳性率为 26土44.7%羊羔仅2O.4土29.2.总之,急性 脑缺血以脑血流量减少,血小板和白细胞激活为特 征而应用硝普钠作为一氧化氮的供体则可改善血 流 参考文献 1于占A.脑缺血的耜互关系.国外医学(生理)1990,2rg0b92. 2王舟明,袁湘芷.血液学异常所致缺血性中风实用心脑肺血管 病杂志1998,6(3):60,64. 3李先勤.脑缺血后白细胞展澜的研究进展.国外医学(内科) 1997,24f421. 4PhelanTP,KoBstLM,AhnMO,eta1.Neunata[nucleatedred bloodcellsandlymphocytecountsintotalbrainischemJcinjury ObstelGyneeol1998,91485,489. 5宋治,赍晓红,邓云龙,等.脑卒中急性期白细胞反应及临床意 义.卒中与神经疾病1997.4:24,26. 6AkopovSE.Theellincalstudyontheaccumulate.polymor phonuclearleukocyteandtherelatewithbraininjuryinpatient withacutecerebralintaretionStroke1996,27-1739. 7YenarlMA,KunisD,SunGH,eta1.Hu…FG,airantibodyreco~ nizingtheleukocyteCP/cD"inteyrin.reducesinjuryinarabbit m0delotransientfocalcerebralischemia.EixpNeurol1998,153: 223,233 8ElueihoumAM.Acti~'[tiesofleukoeytesinpatientsw】d】isehemic cerebraldiseasesStroke1996,27}1734. 9KoehanckPM,HallenheckJMTherelationshipbetweenthe reperfusioninuryandnoutropbi]inpatientswithcerebralis— chemiaStroke1992.23}1337 10KustulasN.Kiv~ssakkP.HuangY.eta1.Isehem~estrokeinas— sociatedwithasystemicincrease0bloo山monclearcellsex— pressingiaterleukin8mRNA.Stroke1998,29=462~468? 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