肌肉松弛药的药代动力学

肌肉松弛药的药代动力学 第三章 肌肉松弛药的药代动力学 中国协和医科大学附属北京协和医院 叶铁虎 第一节 药物代谢动力学 研究药物对机体的作用叫药物效应动力学( pharmacodynamics )简称药效学;研究机体对药物的作用叫药物代谢动力学( pharmacokinetics )简称药代动力学。 一、药物代谢动力学基本概念 药物代谢动力学是药理学的重要组成部分，是研究在任何途径给药后药物及其代谢产物在体内随时间而变化的过程，是用数学的方法定量的研究机体对药物处置(吸收、分布、代谢及排泄)的动态变化规律。 (一)药代动力学中的动力学过程 药物的吸收、分布、代谢及排泄，皆涉及药物跨越生物膜。除取决于生物膜及药物本身属性外，且与膜两侧药物浓度梯度有关。药物代谢则需酶参与。大多数情况下药物的跨膜转运及消除可用一级动力学过程描述。 (二)药代动力学的研究意义 大多数药物的治疗作用、作用时间、不良反应等与药物进入体内机体对其处置过程密切相关。药物要获得适宜的效应，在作用部位需要有适当的药物浓度，调控体内药量(或血药浓度)则可调节药物作用强度及作用持续时间，从而既可达到用药的预期目的，又可减少或避免不良反应。间断静脉注射，或持续静脉滴注一种或多种药物，其药物效应除取决于剂量之外，还与药代动力学过程密切相关。药代动力学的研究通常是概括生物体药量与时间的函数关系，从而建立数学模型，并确定有关参数，导出算式，以便用数学语言定量并概括地描述药物在机体内的动态变化规律。从而指导合理用药、设计和优选给药，为临床用药提供确切而科学的依据。 制订给药方案以获得和维持适当药物浓度需依据药物代谢动力学。适当的浓度和给药方案也取决于病人的临床状态，疾病的严重程度，有无并发疾病和并用药物以及其他因素。由于个体差异的存在，必须根据每一病人的需要来设计给药方 案。传统的方法一直凭经验调整剂量，直到达到治疗目的为止。这种方法常不够妥当，因为合适的药物效应可能被延迟或产生严重毒性。另外一种做法是根据药物在某一病人体内预期的吸收和处置过程(分布和消除)开始用药，通过监测血浆药物浓度以及观察药物效应来调整用药剂量。这一做法要求懂得随病人年龄和体重而变化的药代动力学，还要懂得并发疾病(如肾病，肝病，心血管疾病和其他并发疾病)存在时的动力学后果。 第二节、肌松药的药物代谢动力学 肌松药是含有季铵基的极性化合物，不论 pH 怎样，肌松药均高度解离，易溶于水而相对不溶于脂肪，因此肌松药不易透过血脑屏障、胎盘和胃肠道上皮，在肾小管也不重吸收，细胞膜的类脂成分阻止其进入细胞内，其在体内的分布容积有限，接近于细胞外液容积。 一次静注后血药浓度很快达峰值，这反映肌松药迅速与血液混合并分布到血供丰富的脏器，之后随着肌松药在体内分布和消除，其血药浓度降低出现两个明显的时相，即开始的分布相和之后的消除相。 当肌松药在血液与各组织细胞外液间取得平衡时的分布容积是稳态分布容积( Vdss )。分布半衰期( tα)是1/2指消除相开始前的血药浓度降低一半的时间。肌松药分布到肌肉的时间较分布到如肝、肾、心、肺等血供丰富的脏器慢，因此在肌细胞外液与血液之间达到平衡的时间较血供丰富的组织长，而在不同部位肌组织内的肌松药浓度达峰值时间并不一样，受心排血量、心脏至该组织之间的距离和其血流量等多种因素的影响。 3-1 正常人肌松药的药代动力学参数 稳态分布容积 清除率 清除半衰期 蛋白结合率 药名 (ml/kg) (ml/kg ? min) (min) (%) 琥珀胆碱 6,16 200,500 2,8 30 氯筒箭毒碱 200,450 2 ,4 120,200 40,50 氯二甲箭毒碱 400 , 470 1.2,1.3 220,360 35 杜什氯铵 230 2.7 99 28,34 阿曲库铵 180 , 280 5.5 , 10.8 17 , 20 51 顺式阿曲库铵 110 , 200 4 , 7 18 , 27 - 米库氯铵 顺 , 反 146,588 26,147 1,5 - 反 , 反 123,338 112 18,79 55 2,8 2.32 - 191,346 2,5 41,200 顺 , 顺 - 潘库溴铵 150 , 340 1.0 , 1.9 100 , 132 30 哌库溴铵 340 , 425 1.6 , 3.4 100,215 - 维库溴铵 180 , 250 3.6 , 5.3 50 , 53 30 , 57 罗库溴铵 170 , 210 3.4 70 , 80 25 瑞库溴铵 200 , 457 8.5 , 11.1 72 , 88 表 3-2 是肌松药在体内消除代谢的途径。 表 3-2 肌松药在体内消除 排泄 (%) 药名 代谢 肾 肝 琥珀胆碱 1,2 - 胆碱酯酶分解( 90% ) 氯筒箭毒碱 40,60 10,40 -( 90% ) 氯二甲箭毒碱 40 2 -( 90% ) 杜什氯铵 60,80 10,20 <10% 阿曲库铵 10,40 - 霍夫曼消除和酯酶水解(60%,90%) 顺式阿曲库铵 10,15 - 霍夫曼消除(80%) 米库氯铵 <5 - 胆碱酯酶水解(95%,99%) 潘库溴铵 70 30 肝(10%,20%) 哌库溴铵 70 20 肝( 10% ) 维库溴铵 20,30 70,80 肝( 40% ) 罗库溴铵 30 70 肝( 10% ) 瑞库溴铵 <25 - 肝( 50% ) 表 3-3 了各种肌松药代谢(生转化)和消除途径。在列出的非去极化肌松药中，只有潘库溴铵、哌库溴铵、维 库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、美维松及瑞库溴铵 (Org9487) 能代谢或降解。几乎所有的非去极化肌松药都是含有 季铵基的化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪。其亲水性使分子易通过肾小球滤过经尿清除，而不经肾小管的重吸收或分 泌。因此，他们的清除途径基本表现为以原型经尿排泄。 从药代动力学上可以知道一些疾病和药物相互作用可以改变对肌松药的敏感性，以及脏器和代谢功能改变是怎样影响肌松药的时效，这些资料有助于理解肌松药产生的不同反应。但是不可能事先了解任何一个病人药代动力学和药效。因此对药代动力学研究结果只能作为用于临床的指南，对每个病人的具体药量还应在用药过程中小心的根据病人对药物的反应来把握和调节药量。 第三节 影响肌松药的药代动力学常见因素 一、去极化肌松药 曾用于临床的去极化肌松药有短时效的琥珀胆碱(司可林 succinylcholine ， scoline )，中时效的十甲溴铵和长时效的氨酰胆碱。但由于去极化肌松药的药理特性及一些与此有关的不良反应和并发症，使去极化肌松药应用逐渐减少，现在临床应用的去极化肌松药只有琥珀胆碱。 许多生理和病理因素可影响琥珀胆碱作用，从而影响肌松药起效、强度和时效，此外术前及术中应用的许多药可以通过不同途径与肌松药产生相互作用，从而增强和减弱肌松药作用及其不良反应。 ( 一 ) 、 生理因素 1. 年龄 新生儿对去极化肌松药较不敏感。抑制肌颤搐 90% 的琥珀胆碱量新生儿、婴儿、儿童和成人分别为 0.5 ， 0.6 ， 0.35 和 0.29mg/kg 。在健康儿童，常规不持续静脉点滴琥珀胆碱。在一般情况看似无异常的儿童，使用琥珀胆碱后可能出现难逆性心脏骤停，同时发生高血钾，横纹肌溶解，酸中毒，这些尤见于未被发现的肌营养不良。鉴于此，推荐儿童不使用琥珀胆碱，除非需要紧急控制气道的情况。 2. 温度 低温影响肌肉和肝肾等血流量，影响肌松药代谢、消除和酶活性和肌松药与蛋白结合，以及影响对肌松药的敏感性。 ( 二 ) 、病理因素 1. 血浆胆碱酯酶量或质的异常 琥珀胆碱为血浆胆碱酯酶分解，血浆胆碱酯酶量和活性的因素均可影响琥珀胆碱的药效。胆碱酯酶通过控制琥珀胆碱到达、离开神经肌肉接头后药物的水解而影响其起效和作用维持时间。 ?血浆胆碱酯酶质的异常 血浆胆碱酯酶由两个等位基因控制着酶的活性。血浆胆碱酯酶质的异常是由于异常基因而形成非典型血浆胆碱酯酶。人群中有 3%~5% 该酶由非典型基因组成，只有在静注一次常用量的琥珀胆碱产生异常延长的 af肌松作用时才被发现。该酶的异常基因已知有不典型的酶基因( E )和氟化物敏感基因( E )。两个正常酶基因( E uuuuau)组成纯合子( E E )的酶，分解琥珀胆碱正常。如果该酶由正常酶基与异常基因组成杂合子，如 E E ，或 E E faf ，琥珀胆碱时效轻度延长。如果该酶由这两种异常基因的杂合子组成( E E )或由两个不典型的酶基因的纯合子组 aa成如( E E )，则琥珀胆碱的作用异常延长，可达数小时。 ?血浆胆碱酯酶量和活性的异常 酶活性指单位时间被水解的底物分子(μ mol )，通常用国际单位 IU 表示。血浆胆碱酯酶由肝脏合成，严重肝脏疾病使该酶合成减少。血浆胆碱酯酶在肝硬化、高龄、妊娠、烧伤、严重营养不良等情况下其血浆浓度降低。有许多药可抑制血浆假性胆碱酯酶活性，如口服避孕药、单胺氧化酶抑制剂、有机磷杀虫剂，治疗青光眼的二乙氧磷酰硫胆碱和治疗重症肌无力的抗胆碱酯酶药、抗肿瘤药如氮芥，环磷酰胺以及肌松药如潘库溴铵等，这些药均可延长琥珀胆碱时效。 ( 三 ) 、神经肌肉疾病 重症肌无力是一种体内有抗体致乙酰胆碱受体功能降低的自家免疫性疾病，对琥珀胆碱相对不敏感，使用时易发生?相阻滞和肌张力恢复延缓。 肌强直综合征有三类，即营养不良肌强直、先天性肌强直和强直性肌痉挛病。肌强直病人应用琥珀胆碱可引起持续肌痉挛性收缩，持续 2 分钟 ~5 分钟，影响通气，其程度与琥珀胆碱用量有关，这类病人禁用琥珀胆碱。 肌营养不良症为 X 染色体短臂序列基因缺陷所致，常染色体显性遗传。此类患者对去极化和非去极化肌松药均敏感且拮抗药无效，尤其是琥珀胆碱应禁忌使用。有报道假肥大性肌营养不良病人应用琥珀胆碱可致心搏骤停，故应避免应用琥珀胆碱。 烧伤、上运动神经元和下运动神经元损伤以及神经脱髓鞘病变等均可引起该神经支配肌肉的神经肌肉接头以外的乙酰胆碱受体大量增生，对去极化肌松药敏感，有引起高钾血症等危险。 二、非去极化肌松药 非去极化肌松药目前在国内外临床上应用较多的有短时效的米库溴铵和瑞库溴铵，中时效的维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵和顺式阿曲库铵，长时效的潘库溴铵、哌库溴铵和杜什氯铵。影响非去极化肌松药作用的因素如下。 ( 一 ) 、 生理因素 1. 年龄 如新生儿对非去极化肌松药较敏感。老年人的神经肌肉可能出现退行性变，接头前乙酰胆碱储存和释放减少、接头下间隙距离增加、运动终板皱褶变平、接头后膜受体减少、肌组织量减少，脂肪组织相对量增加，和肌肉张力减退、细胞外液量减少和肌松药分布容积变小。 2. 肥胖 肥胖病人非去极化肌松药的药代动力学是否会有改变，报道不尽相同。虽然潘库溴铵作用持续时间不受病人体重影响，但肥胖病人杜什氯铵、维库溴铵或罗库溴铵肌松恢复慢，这表明这些药物清除率降低。肥胖者肌松药用量 不应该根据病人实际体重计算，否则可能会导致药物的相对过量。 3. 温度 温度的变化会引一系列的生理代谢及器官功能的改变，影响肌松药的代谢和时效。低温延长非去极化肌松药作用时间。 ( 二 ) 、 病理因素 1. 血浆胆碱酯酶量或质的异常 美维松也是血浆胆碱酯酶分解，该酶量的减少和质的异常均可影响美维松的代谢。 2. 肝和肾疾病 肝功能和肾功能严重损伤影响肌松药的药代动力学。 3. 神经肌肉疾病 重症肌无力病人对非去极化肌松药异常敏感。肌强直综合征对非去极化肌松药反应正常，但用新斯的明拮抗时可出现肌强直，故这类病人可选用阿曲库铵，但术后让肌张力自然恢复，避免用抗胆碱酯酶药拮抗。 ( 三 ) 、其他 包括肌松药之间及与其它药之间的相互作用 ( 如抗菌素、抗心律失常药、吸入麻醉药等 ) 、电解质与酸碱失衡等。 Reference 1 Kopman AF, Klewicka MM, Neuman GG. 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