射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验的研究（可编辑）

射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验的研究（可编辑） 射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的 临床和基础实验的研究 第二军医大学 博士学位论文 射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基 础实验研究 姓名:郑龙坡 申请学位级别:博士 专业:骨外科学 指导教师:蔡郑东;纪方 20100501射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的 临床和基础实验研究 射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移 性肿瘤的临床和基础实验研究 摘要 一、研究背景 转移性肿瘤在脊柱肿瘤中最常见,往往会伴有病理性骨折和难以 忍受的疼痛感, 其中大部分患者都不适合常规手术治疗而只能采取姑息性治疗。 医学工作者不断探索 各种新的治疗方法和技术,寄希望于在微创条件下尽可能的杀灭转移病灶、又可以尽 量避免病理性骨折、脊髓受压等相关并发症,以减轻肿瘤病灶引起的难以忍受的疼痛、 提高生活质量等。 实时影像学引导下射频消融术 ,是近年开展的肿 瘤微创治疗新技术。在影像学精确定位引导下经皮将射频电极插入病灶,以最小的创 伤最大程度地局部杀灭瘤细胞,可以缓解肿瘤引起的顽固性疼痛,提高生活质量,是 一种有效的局部治疗办法。目前已成熟应用于病灶局限的良性肿瘤如骨样骨瘤、 骨母细胞瘤等的治疗,对脊柱转移性肿瘤的治疗也取得了良好效果。 治疗脊柱转移性病灶时,可以通过选择合适的射频电极和调整进针角度和长 度、射频时间等方式达到最大化杀灭转移性病灶、减轻患者疼痛。然而,应用 也存在着自身的先天性缺陷,其无法保证患者在经过治疗后防止病变椎体病理性 骨折、加固椎体强度以利于患者早期下地活动的目的。随着射频治疗技术的不断进步, 迫切需要研究的课题也不断出现,主要有:一、增强单次治疗有效消融范围的研 究;二、人体组织内部无损测温方式的研究;三、治疗过程中对坏死和残余癌组织的 实时区分;四、病灶内残留癌细胞生物学特性的变化等。在研究这些课题的同时,为 弥补自身的缺陷,联合其他方式治疗椎体转移性肿瘤成为一种技术革新的必然。 二十世纪八十年代中期,在法国出现了经皮椎体成形术 ,,并在欧美国家迅速发展,用于治疗椎体血管瘤、转移瘤、骨质 疏松症引起的压缩性椎体骨折等。近年来,在研究经皮椎体成形术的基础上, 等首先提出了经皮球囊扩张椎体后凸成形术 ,的设第二军医大学博士学位论文 计构想,该产品于年通过美国批准应用于临床,在北美等发达国家逐渐开 展并获得令人鼓舞的效果。技术的应用,在一定程度上弥补了技术的不足, 能够恢复椎体高度,提高了椎体的力学稳定性,并且降低了骨水泥外渗漏率等。 然而无论是还是由改进衍生出来的技术,它们都有各自的局限性。 首先,脊柱转移性病灶本身是不规则的,且肿瘤本身占有一定的体积,很难保证根据 肿瘤病灶破坏范围将骨水泥均匀分布到每一个角落,尤其对于椎体后壁皮质不完整的 病灶,骨水泥分布范围更有局限性;其次,骨水泥自身产热能力有限,且其传热方式 是通过直接和肿瘤接触面传导热量,因肿瘤形状的不规则性及骨组织自身的热阻抗特 性,很难保证将肿瘤组织尽可能的杀死;第三,在一定瘤荷压力状态下,肿瘤细胞或 瘤拴会脱落并通过周围丰富的静脉血管网发生远处转移或和浸润周围正常组织,因此 在撑开病灶和注入骨水泥的过程中,理论上会存在因为增加肿瘤病灶内压力而发生肿 瘤细胞扩散的可能;第四,因为肿瘤血管网的广泛分布,骨水泥在注入后发热期之前 会通过血管网漏出,因而更容易出现毒性反应和对周围正常脏器的损伤等。针对以上 存在的问题,试想如果先进行,可以起到如下作用:一、通过自身产热 原理和术中调整进针角度,可以更大范围杀死肿瘤细胞;二、后肿瘤体积变小, 为骨水泥的填充提供了更大的空间;三、减轻了瘤荷,肿瘤周围血管网在高温下 栓塞,再实施会降低肿瘤经血管网扩散和骨水泥漏出的可能性。 鉴于和在治疗脊柱肿瘤上具有一定的互补性,医学工作者想到了把上 述两种方法结合起来进行临床应用研究,国内外相关文献报道收到了满意的疗效。因 为较具有明显的优点,使我们联想到应用联合探讨治疗脊柱转移性 肿瘤的可能性。由于脊柱椎体前方是重要的脏器及血管、后方是脊髓和神经,其解剖 结构具有一定的复杂性,因此在联合治疗脊柱转移性肿瘤具有显著有效性的 同时,也要保证足够的安全性。如何控制电极周围温度场分布,使之既覆盖住欲加热 的肿瘤组织靶区又不损伤正常组织,是该研究课题的一项重要内容。 应用三维热力学有限元分析方法研究骨肿瘤组织的热场分布和热传导,对形态复 杂的组织热场进行分析和模拟重建,为射频热场研究提供了一种新的方法。目前国内 这个领域的研究水平和深入程度都还有待提高,特别是与之密切 相关的基础数据相当 缺乏。我们利用新鲜猪脊柱骨标本对正常骨组织射频热疗的温度分布进行了测定,并 一.射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 . 以热传导基础理论、方程和生物热传导方程为基础,在 环境下对骨射频消融热场进行热力学有限元模型的传热计算和模拟重建,以期为进一 步研究联合治疗脊柱转移性肿瘤提供实验依据并为临床应用提供有益参考。 二、目的 、用有限元方法对脊柱骨射频消融及骨水泥热场进行理论分析和模拟重建; 、研究骨组织单电极射频消融的热场分布情况及消融范围,计算不同位置的骨组织 的比吸收率; 、比较实测热场与模拟热场的差异,探讨有限元法用于热场分析的可行性及前景 、评价影像学引导下联合微创治疗脊柱转移性肿瘤的可行性和临床疗效 分析。 三、方法 、参考生物力学有限元建模方法建立人体腰椎段的三维热力学有限元模型,将实验 中得到的比吸收率及各种材料属性赋予有限元模型上,以热传导基础理论、 方程和生物热传导方程为基础,在给定的边界和起始条件下,用 .有限元分析软件分别对有限元模型在中的热场以及过程中骨水 泥放热的热场进行的模拟计算,并比较模拟热场与实测热场的差异。 、使用美国迈德医疗科技有限公司生产的 .型射频仪及单电极射频针对 例新鲜猪脊柱标本进行射频消融,设置中心温度??,持续,消融中测 量电极两旁范围内骨皮质和骨髓的温度变化,随后观测骨组织内部凝固区形态 和范围,分析电极周围不同部位温度分布的情况,并根据初始瞬间温度的变化计算出 不同位置组织的比吸收率。 、临床选取例共处脊柱转移瘤患者,年龄~岁,平均.岁;病灶在 上的例,上的例,上的例,上的例,上的例,上的例。 对所有患者在全麻下行影像学定位引导联合进行治疗。术中射频消融参数 设定为分钟,治疗温度,射频电极有效治疗直径.~.。所有电 极都准确插入瘤巢中心,对于肿瘤形状不规则病灶调整电极角度和方向多次消融。平 均随访.个月,视觉模拟标度尺作为术前、术后临床疗效评定参数,对数 .?第二军医大学博士学位论文 据进行统计学分析。 四、结果 、成功建立人体腰段的热力学有限元模型。该模型包括椎体内肿瘤、椎体含 松质骨、皮质骨、纤维环、髓核、脊髓、腹主动脉、下腔静脉及周围的结缔组织。 模拟结果: 在单极射频消融场中,达到稳定状态后,越靠近消融电极的节点, 温度越高;在矢状面上,等温线呈以电极为中心的纵椭圆形分布,由内向外温度逐渐 降低,?等温线的长径约.,?等温线的长径约.;在冠状面上,等 温线呈类圆形分布,?等温线最大直径约.,?等温线的长径约.; 在多极射频消融场中,热场分布形态与单极类似,但分布范围更大,在矢状面 上,热场分布呈以电极为中心的纵椭圆形分布,由内向外温度逐渐降低,?等温线 沿电极方向长径约.,?等温线的长径约.;在冠状面上,等温线呈类 圆形分布,?等温线最大直径约.,?等温线的长径约.; 在 椎体后凸成型骨水泥放热过程中,热场分布与骨水泥的分布形态基本一致,分布范围 ‘ 要明显小于射频消融的热场。 、各测量点值与射频功率和测量点距电极的距离有关,射频功率越高,值 越小;距电极越近,值越大,且先期达到较高的饱和温度。在椎体中,分布 场的直径平均.。骨髓凝固区域沿电极呈纵椭圆形,垂直电极方向的横径 .:.,沿电极方向的长径.:.衄,黑黄色,质地硬,边界清晰,中央 轻度碳化。 、所有患者得到成功治疗,术后时观察生命体征并行抗感染治疗,术后天 值明显下降,术后周、月、月、月症状无复发,评分明显降低,有显著统计 学意义.。 五、结论 、有限元法模拟单电极骨射频热场与实测热场在热场分布范围上 有较好的吻合性, 有限元热场分析和模拟基本反映了骨射频消融热场的分布和变化规律。 、有限元分析和计算机模拟为热场研究提供了一种新的有效方法,利用计算机进行 ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 人体三维温度场的实时模拟和重构,有望使临床肿瘤热疗的方案更合理、有效和安全。 、椎体后凸成型骨水泥放热产生的热场分布情况与骨水泥分布的形态有关。 、射频消融产生的热场分布情况与射频电极的功率、作用时间及骨组织的阻抗有关。 、影像学定位引导下联合治疗脊柱转移性肿瘤是一种简单、微创、安全、 有效的技术。术中需要精确定位和多科室协作。 【关键词】 骨肿瘤,椎体肿瘤,转移瘤,射频消融,后凸成型术,热场,热力学, 有限元,热传导,计算机模拟 ..军医大学博士学位论文行 , . . ,,, , .? . ?, . ’勰 , . 弱 ,., , , . ,舔’ . 一射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和 基础实验研究 . : ?; ;; . , 、? , . , . , ., .. . ., . . , ,. . ,, . . , . , , . . ..第二军医大学博士学位论文 ,,, ., :. ,.. ,.. , .、丽..、析 淅. , , ,. 谢 迥 ., . , .. , ? . ,晰 舶. . , . ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和 基础实验研究 、析 、加 . . . . ?’?, . .; . . ?.. ,? 、, ,晰? .., ,. . 、? . .. . ? .. ? , ? . ,..第二军医大学博士学位论文 , 、? . .’, ,、 . . , , ,., ,、,也 . , , .~.. .,笛 ., . .. : ,~ ; , ; ;; ; . : , ,,. , ?.?., 。 . ., , .,。..谢, , . , ? ;.。 ; .. , ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和 基础实验研究 ? .; .., ,. ... 、玩 , , . 仃 .. 、杌 ? . ..; .:. 、丽 ; . , ; ; . 一 ., ; ., ; ,... . ? .. 一行 . ? . ? , . ,.. 第二军医大学博士学位论文. . . , , . ?, , , ,, , , ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和 基础实验研究 英文简称及缩略词表 英文略写 英文全名 中文全名射频消融术经皮后凸成形术 后凸成形术经皮椎体成形术 椎体成形术 一 一 计算机体层摄影删 磁共振成像 , 三维 数字减影血管造影术超声成像 骨肉瘤 . 免疫组化 增值细胞核抗原. ?三维有限元 聚甲基丙烯酸甲酯 .椎体血管瘤视觉模拟指数 ..独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所作的任何贡 献已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。 学位论文作者签名:和方签字魄舢年‖月,日 学位论文使用授权书声明 本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的,有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查 阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全部或部分内容编入 有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇 编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书 渤 学位论文作者签名:洳勘李 导师签名:?荤琶百 ‖,一一’ 签字期:功年,月日 签字日期: 年 月 日第二军医大学博士学位论文 前言 脊柱转移瘤是一种危害性很大的疾病,随着我国人口老龄化,寿命的延长,脊柱 转移瘤越来越常见,是脊柱原发肿瘤的倍。多数发生于胸、腰椎,其次是颈椎, 尤其多见于老年患者,但中年甚至青年患者也可见。肿瘤组织可直接破坏脊椎骨质, 损毁脊柱生物力学结构,并常累及脊髓、神经根等重要结构,造成顽固性的颈、胸、 腰背部疼痛症状和神经功能障碍,故脊柱肿瘤的致残和致死率均较高。现代医学技术 的飞速发展,带动了脊柱肿瘤的手术方式的很大进步,各种原发性及单发转移性经过 手术治疗后,也收到了满意的疗效。而脊柱开放性手术相对来说存在创伤较大、对患 者的整体状况要求较高、术中出血往往较多、对于患者的免疫和生理机能是一次很大 的打击,术后患者恢复缓慢、而且花费相对较昂贵等问题,只有在患者存在脊柱神经 结构受压的时候才考开放手术。而相当一部分患者,临床上以顽固性背部疼痛症状为 主,临床体检和影像学检查无神经结构受压表现,即使出现椎体塌陷等病理性骨折的 征象,亦不必行开放性手术治疗。对于这些患者,可针对性选择放疗、化疗或激素治 疗,但这些治疗仅对敏感的肿瘤组织起效,而且化疗往往对全身脏器均有损伤。 放疗虽能针对肿瘤组织进行局部治疗,但可造成病椎骨坏死或骨炎以及放射性脊髓损 伤等,引起脊柱的进一步不稳和神经并发症等。另外,对一些合并脊柱不稳的患者, 选择放疗或化疗效果往往不佳。因此,针对以上问题,脊柱肿瘤的微创治疗逐渐得到 大家的重视,各种微创治疗方式不断在实验研究和临床工作中得到应用和验证,并取 得良好的初步治疗效果,而射频消融和骨水泥成型技术正是脊柱转移性肿瘤微创治疗 的两种热门技术。 骨肿瘤的高温治疗从实验到临床越来越引起广泛的兴趣,高温结合放疗,化疗以 至免疫治疗已经取得初步满意的效果,被誉为一种新的治疗方 式。工程技术手段的局 限被认为是妨碍肿瘤高温治疗进展的主要原因。目前应用高温治疗的方式有聚焦超 声、射频、微波、循环热水等,随着工程技术的不断进步和发展,从设备原理到温度 测控等方面与当初相比,有了极大的改观。 是一种新兴的微创热疗技术,治疗肿 射频消融, 瘤的基本原理与激光、微波及高强度超声相似,是一种热损毁的方法。它是在超声、 ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 、对或形光机等影像学引导下,经皮将针状或多极伞状电极经皮刺入患者肿 瘤部位,通过射频消融仪测控单元和计算机控制,将频率为的射频 电流通过消融电极传送到肿瘤组织内,利用肿瘤组织中的导电离子和极化分子按射频 交变电流的方向做快速震荡,使肿瘤组织本身产生摩擦热。当温度达到.?以上 时,肿瘤组织即产生不可逆的坏死。消融后射频区域周围形成一个反应带,切断肿瘤 血供并防止肿瘤转移。具有操作简单方便、创伤小、疗效确切、适应症广、疗程 短、见效快、并发症少等优点。 高温对肿瘤细胞有直接的细胞毒性作用,是射频消融治疗实体肿瘤的主要机理之 一。在.范围,肿瘤组织对热损伤比正常组织更为敏感。对特定的肿瘤,轻 度高温可启动程序性死亡,即细胞凋亡。高温对血管的损伤产生缺血可造成继发性肿瘤细胞坏死 。实验表明尽管少量肿瘤细胞能在中等高温治 疗后存活并可培养克隆出来,但这些细胞在体内却明显进行性减少,其最可能的原因 是继发于缺血而死。肿瘤组织的血管与正常组织的血管相比,从结构到功能都是不完 善的,更容易受高温损伤,乏氧与缺血坏死是实体恶性肿瘤十分常见的现象。肿瘤组 织能分泌血管生成物质并通过血管生成反应维持其生存与生长。在培养中加入内皮生 长因子,可以增加内皮细胞对高温杀伤的敏感性,提示增生活跃的血管内皮对高温比 正常血管内皮敏感。临床资料也表明肿瘤血管比正常组织血管更容易受高温损伤。 射频热消融的基本目的是在肿瘤组织范围内达到均匀的治疗温度,而使周围正常 组织的温度保持在安全的水平。的射频治疗技术可使局部组织温度超过,使 肿瘤组织及周围的实体组织发生凝固性坏死,同时肿瘤周围的血管组织凝固形成一个 反应带,使之不能断续向肿瘤供血和防止肿瘤转移,组织的微循环系统完全破坏而导 致血管栓塞。而大血管因血流较快,可迅速带走射频产生的热量,不会导致血管温度 升高而损伤血管。热能将使电极周围组织产生一个边界清楚的球形坏死区,使被此区 覆盖的肿瘤组织破坏死亡。电极周围组织因过热而发生炭化,增加.了组织的阻抗,降 低射频能量的释放,最终热能导致坏死区的大小与射频电流的平方称为射频能密度 成正比,单极射频针产生的能量与距电极的距离平方成正比递减。因此,传统的单极 射频针所致的凝固性坏死区直径最大仅能达到.枷,新近研制出的多极射频针具 有多枚弧形电极,电极的绝缘外鞘进入肿瘤时,电极缩于鞘内,在实时超声的引导下, 一?第二军医大学博士学位论文 电极在肿瘤内放射状菊花形弹开,形成一个直径..电极丛,从而加大了射频 消融毁损肿瘤的范围,一次可使组织凝固性坏死范围达左右。但在临床上,温 度呈梯度分布,很难在肿瘤组织内达到均匀的治疗温度,几乎不可避免某部分肿瘤组 织在治疗温度或治疗剂量以下,除非肿瘤范围小而位置浅表。除了上述原因,肿瘤组 织内的血管也会带走一部分热量而起到冷却作用。 椎体转移性肿瘤最多见的骨转移性病损,与之伴随的疼痛症状严重影响患者的生 活质量。因为椎体特殊的解剖结构和复杂的生物力学因素,完全彻底的行手术切除非 常困难,放疗会导致脊髓放射性疾病,针对对化疗药物不敏感的转移瘤而言,无法通 过化疗的办法达到控制肿瘤继续发展和缓解局部疼痛的目的。国外相关文献表明,椎 体转移性肿瘤经射频消融治疗后获得理想的治疗效果。..等人的工作已 经证实,可以通过选择合适的射频电极和调整进针角度和长度、射频时间等方式 达到最大化杀灭转移性病灶、减轻疼痛。大多数解剖位点可以采取此种治疗方式,包 括椎体和椎旁组织,根据需要可以重复治疗。 脊髓神经组织的安全性,是高温热消融治疗椎体转移性肿瘤首先考虑的问题。神 经组织对高温的敏感性直接影响对肿瘤组织的温度剂量。相关试验表明,?对狗 或。 的坐骨神经可造成严重的损伤,小鼠脊髓的半数反应剂量为. .们。狗脑组织的耐热限度为或 们。因此,临床上应尽可 能使重要的神经组织温度在?以下,不宜超过?。为明确射频热消融在脊柱肿瘤 中的热传导对于脊髓神经元和神经根的影响,以及椎体内实行射频热消融的可行性评 估,相关体外模型试验表明,松质骨有减缓热传导的作用,而相应的皮质骨有部分隔 热作用,这为开展此项技术提供了实验依据。 随着射频治疗技术的不断进步,迫切需要研究的课题也不断出现,主要有:. 增强单次治疗有效消融范围的研究;.人体组织内部无损测温方式的研究;.治 疗过程中对坏死和残余癌组织的实时区分;.病灶内残留癌细胞 生物学特性的变化 ?等。同时,单纯治疗脊柱转移性肿瘤存在的自身缺陷是其无法保证患者在经过 治疗后防止病变椎体病理性骨折、加固椎体强度以利于患者早期下地活动的目的。 因此,为弥补自身的缺陷,联合其他治疗方式治疗椎体转移性肿瘤成为一种技术革新 .射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 的必然。 经皮椎体成形术 ,幻于二十世纪八十年代中 期在法国出现,并在欧美国家迅速发展,用于治疗椎体血管瘤、转移瘤、骨质疏松症 引起的压缩性椎体骨折等。法国大学的和等于年通过 经皮穿刺的方法注射骨水泥聚甲基丙烯酸甲酯?,成 功治疗了例颈椎体血管瘤患者,开创了经皮椎体成形术的先河。法国里昂大学附属 医院的神经放射科和神经外科医生给例患者椎体内注射骨水泥,其中例为椎体 血管瘤 ,,例是脊椎转移性肿瘤,例患者有骨质疏松 性、椎体压缩性骨折。结果例患者的近期疼痛缓解,良例,优例。 年 等报道采用该技术资料椎体转移瘤,例椎体转移瘤患者中取得显著疗效,例 无效,有例出现并发症,有作者认为,疼痛性溶骨性椎体转移瘤不伴有椎弓根周围 侵犯时经皮椎体成形术最佳的手术适应症之一。 年经皮椎体成形术被弗吉尼亚大学率先介绍到美国,该技术成为一 种治疗疼痛性椎体疾病的常用方法。近年来的应用逐渐推广,除了脊椎血管瘤、 骨髓瘤、溶骨性转移瘤外,更多应用于骨质疏松性椎体压缩骨折伴有顽固性疼痛的患 者。随着肿瘤转移患者的生存时间延长,他们在生活质量和疾病的最后阶段能够活动 的要求也随之提高。在脊柱转移瘤患者中,据报道能够缓解疼痛并且在结构上加 强被溶骨破坏的椎体,使得患者的痛苦减轻而且能够继续日常的负重活动。欧洲人的 经验重要集中在治疗与肿瘤有关的疼痛包括良性和恶性,而美国人的经验主要集 中在治疗与骨质疏松压缩骨折有关的疼痛。 经皮椎体后凸成形术是经皮椎体成形术的改良与发展,等首先 提出了经皮球囊扩张椎体后凸成形术 ,的设计构想,于 年通过美国批准应用于临床。该技术采用经皮穿刺椎体内气囊扩张的方法使 椎体复位,在椎体内部形成空间,这样可见效注入骨水泥时所需的推力,而且骨水泥 置于其内不易于流动。这种方式和常规方式比较,两者生物力学性质无区别,临床应 用现示其不仅可解除或缓解疼痛症状,还可以明显恢复被压缩椎体的高度,增加椎体 的高度和刚度和强度,使脊柱的生理曲度得到恢复,并可增加胸、腹腔的容积及改善 ..第二军医大学博士学位论文 脏器功能,提高患者的生活质量。 骨水泥对病变椎体的机械稳定作用可能是和止痛的最主要的原因。由于 肿瘤溶骨性作用,导致椎体内微骨折形成,椎体内部稳定等对痛觉神经刺激导致疼痛 症状发生。在椎体内注射骨水泥能恢复椎体的力学性能,加固和稳定椎体内微骨折碎 片,防止骨折椎体的微动,故而缓解疼痛症状。在肿瘤椎体注入骨水泥后,其机械作 用可使局部血流中断,使椎体的痛觉神经末稍和指体内的肿瘤组 织坏死。具有 细胞毒性,在距河过程中释放的聚合热可使肿瘤组织及其周围组织的神经末梢坏死而 达到止痛的效果,甚至在某种意义上讲具有一定程度的杀死肿瘤细胞的作用。等 于年的研究报道指出成骨细胞暴露于?的温度中分钟即可发生细胞凋亡, 因此推论聚合过程中的可导致细胞凋亡和政治抑制。 与此同时,单纯或治疗椎体转移性肿瘤存在的问题相当突出,在注入骨水 泥或撑开肿瘤侵蚀的椎体的同时,在瘤巢内达到一定物理压力的情况下,极有可能导 致肿瘤细胞脱落后经椎体静脉系统发生转移,而骨水泥有限的产热情况下对于肿瘤细 胞的杀伤能力也很有限。 鉴于和都各自存在自身的不足,且两者具有很好的互补性,很多学者尝试 着联合两者治疗脊柱转移性肿瘤。 等叼通过研究认为之所以采用两 种方法的联合主要是因为和骨水泥成形术治疗效果可以相互叠加,具有协同效应。 在椎体成形术前施行弓起局部的组织离子激发及随后的摩擦生 热,导致局部凝固 性坏死,达到破坏肿瘤组织的目的,消融所形成的血栓栓塞了椎旁静脉丛,减少了骨 水泥渗漏的机会,同时也减少了肿瘤在一定压力下经脊椎静脉网的血运转移等相关的 并发症。他们的初步探索表明此联合治疗方法对于恶性骨肿瘤的治疗既可行又有效从 而减少了各自的并发症。,等刀在年采取上述联合治疗方法 后,随访周患者疼痛的缓解率分别为%%与%一%,他们的初步探索表 明此联合治疗方法对于恶性骨肿瘤的治疗既可行又有效。 等羽在年报道联合骨水泥成形术在缓解骨肿瘤患者疼痛方面较单 纯应用术的疗效更明显。 等巩?通过研究则认为采用术和 骨水泥成形术的联合治疗可以使骨水泥在瘤骨内的分布更均匀,从而引起肿瘤细胞的 ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 凝固性坏死,骨水泥的沉积更符合骨的力学结构,由于在注射骨水泥之前选择了 治疗,消融所产生的热量可以促使骨水泥弥散分布更均匀。 考虑至相比所具有的优点,参考国内外相关文献,我们想到了应 用联 合治疗脊柱转移性肿瘤。该技术的应用和推广首先考虑的是安全性和有效性,因 此,我们针对这两个主要矛盾展开了一系列的基础和临床应用研究。 深入研究骨肿瘤射频消融热场对提高临床疗效和安全性有重要意义。利用合理的 生物传热模型进行生物体三维温度场无损重构的做法被认为是测量生物体内不同位 置的温度场分布比较有效的方式。随着计算机技术的发展,利用计算机进行人体三维 温度场的实时模拟和重构这一成果,已逐步应用于发展迅速的肿瘤热疗过程的温度预 示和控制。有限元法作为一种数值计算方法,将一些复杂的问题简单化,现已广泛应 用于力、热、电磁、流体等工程分析中,特别是在生物力学方面的成熟应用,极大地 促进了生物力学和医学的发展,现已被学术界广泛认可。 在工程热力学的研究中,有限元法已得到广泛应用,但在生物热力学方面的研究 却相对发展滞后,基于断层扫描的三维模型直接应用于临床问题的研究尚属少见。 国外学者已用有限元分析法初步研究了肝、肺、肾、乳腺等软组织肿瘤射频热疗的热 场分布,得与实测较为一致的结果‘粕。国内万柏坤蚓等应用有限元法求解电 磁场方程和生物传热方程,通过遗传算法选代修正加热物理参数,使目标函数达到极 小值,获得达到热疗理想热场分布的优化解,并以两电容射频热疗装置为例,使用基 于人体光断层扫描的非均质组织模型,经仿真计算获得了较满意的优化结果。梁萍 ,等用有限元分析方法,研究了单电极及双电极微波热疗肝组织的热场分布,结 果表明模拟热场与实测热场有较好的吻合性。目前,有限元分析方法尚处于理论分析 阶段,在射频治疗温度场的分析中,人体组织结构复杂、血液循环和体液循环对传热 过程的影响、治疗病灶的不规则形状及人体热物性参数受温度影响等因素是亟待解决 的难点。可以预见,用有限元法针对生物体真实形状的三维温度场进行分析计算 和模拟重建,可望使临床肿瘤热疗的方案更合理、有效、安全。 本研究首先应用新鲜猪脊柱骨标本对正常骨组织射频消融过程 中不同位点连续 温度监测和消融范围进行测定,计算猪脊柱骨射频消融过程中的比吸收率,再以热传 .环境下用 导基本理论、方程和生物热传导方程为基础,在 ..第二军医大学博士学位论文 有限元方法对人腰椎转移性肿瘤病灶单电极射频和多电极射频热疗联合后凸成型术 中骨水泥产热的热场进行初步分析和模拟重建,通过实际测温和模拟结果的比较,研 究脊柱骨射频热场的分布特点,并探讨用有限元法进行热场研究的可行性和应用前 景。同时,临床随机选择例脊柱转移性肿瘤患者进行联合进行治疗, 法作为临床疗效评价指标,对该治疗方式进行安全性、有 效性和可行性分析。 ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 参考文献 . ,? , , : ..,, :? . .. . , ,: . . ., , , . ? , ,: ., , , . .,,: . . , ,,’ . ,, :一 . .只 , , :., ,: . , , , . . : ,,: . ., , ; , : . ., , , ; : . ., , ; , :? .马宽生,董家鸿.射频消融治疗肝肿瘤的现状和展望.中国微创 外科杂志,。... . , , ,. .. ,: .. , , : 【. : , , . . , , ,.?第二军医大学博士学位论文【. ,,: . . , :.,,: . , , . :.. , , . :. ; . , . . : . ,:;:. .., : ?.,; ...,; :. .. ,. ? .,:..? . ,,: . , , , : . . .,: ., , , : . ?.,“:? .万柏坤,朱欣,程晓曼.射频电容热疗温度场的参数优化研究,;: .梁萍,董宝玮,于晓玲.双电极植入式微波辐射三维热场的研究. 中华超声影像学杂志,, : .梁萍,董宝玮,于晓玲.超声引导下微波凝固治疗肝癌微波热场 的动物实验及临床研究.中 ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的,临床和 基础实验研究 国超声医学杂志,, : .刘静,王存诚,生物医学热物理的若干重要研究方向和课题,,:. ??第二军医大学博士学位论文 第一部分 联合治疗脊柱转移性肿瘤的三维热力 学分析 .联合三维热力学的理论与实验研究 .三维热力学有限元分析 目前射频治疗肿瘤在临床研究方面已取得了较大的进展,但在热物理方面所做的 理论研究还较少。在射频热疗研究中,能否使有效温度覆盖整个肿瘤是决定局部热疗 疗效的关键。近年来,随着计算机技术的发展,利用有限元分析和计算机模拟的方法 进行人体三维温度场的重构已逐步用于发展迅速的肿瘤热疗过程的研究。为了更好地 指导临床实践,对射频治疗肿瘤的过程进行描述,有必要对射频消融建立有限元模型, 通过分析计算得到组织内部在治疗过程中的电场和热场信息。通过比较理论计算结果 和实验结果,可验证模型的合理性。 有限元方法的基本思想是将连续的求解区域离散为一组有限个、 且按一定方式相 互联结在一起的单元组合体,用每个单元内假设的近似函数来表示未知的场变量,那 么通过有限元素离散化过程便把问题简化为求解有限个未知数的问题,由于单元能够 按不同的联结方式进行组合,且单元本身又可以有不同的形状,因此可以模型化研究 几何形状复杂的求解域。 有限元方法属于近代偏微分方程数值方法,是基于变分原理提出的?。作 为一种数值计算方法,它可对形态复杂的组织热场进行分析和模拟重建,将一些复杂 的问题简单化,现已广泛应用于力、热、电磁、流体等工程分析中,特别是在生物力 学方面的成熟应用,极大地促进了生物力学和医学的发展,已被学术界广泛认可。有 限元方法的基本步骤可分为三个阶段:.预处理阶段:建立求解域离散化有限个单 元、描述单元物理属性、建立单元刚度方程、构造总体刚度矩阵、应用边界条件和 初值条件并施加载荷;.求解阶段:求解线性或非线性微分方程组,得到节点值,例 如:不同节点上热传导问题中的温度等;.后处理阶段:得到其他重要信息,例如: .?射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 热通量、电场强度等。 利用有限元分析软件 .,以提出的生物热传导方程为基础, 对射频消融及骨水泥热场建立有限元模型。通过电.热场耦合分析,模拟手术过程中的 电、热场分布,预测热损伤区域的温度场分布,对离体、活体实验及临床手术均有重 要的指导意义。 目前,国内外针对射频消融治疗肝肿瘤的有限元分析研究,采用各不相同的实验 数据。国外学者已用有限元分析法初步研究了肝、肺、肾、乳腺等软组织肿瘤射 频热疗的热场分布,得到了与实测较为一致的结果。.等对 建立有限元模型,研究射频能量在不同加载方式单极同步与双极异步、加热 条件下,对组织热场分布的影响。研究表明,单极同步方式更易实现对组织温 度的精确控制。国内万柏坤等应用有限元法求解电磁场方程和生物传热方程,通过 遗传算法选代修正加热物理参数,使目标函数达到极小值,获得达到热疗理想热场分 布的优化解,并以两电容射频热疗装置为例,使用基于人体光断层扫描的非均质组 织模型,经仿真计算获得了较满意的优化结果。梁萍等用有限元分析方法,研究了 单电极及双电极微波热疗肝组织的热场分布,结果表明模拟热场与实测热场有较好的 吻合性。影响射频热传导的因素主要有:新陈代谢、血流、组织灌流、组织运动。导 致实验数据不准确的另一种可能是,这些模型均假设其组织的电特性参数始终不变。 这种假设可以将计算电场与热场温度分布的问题简化为单向耦合的电.热场问题。若 假设组织的电导不变,必须假设电场强度与电流密度也不变。但深入考虑,温度场的 计算依赖于电场强度的计算,而电场强度却不受温度场变化的影响,是不准确的。 本实验根据人体脊柱骨的组织特性,将人体各生物组织热.电参数在建模过程中纳 入计算,模拟椎体内有一转移病灶,给于一定的射频消融治疗参数和已知的骨水泥发 热温度等条件,比较之前采用不同的电极针行消融有效范围和安 全范围的 变化,以及单纯骨水泥产热有效范围和安全范围的变化,并对各 种结果进行分析和比 较,以验证该治疗方法的安全性和有效性。 .热分析基础知识 ..热分析基本定律 .第二军医大学博士学位论文 热分析用于计算一个系统或部件的温度分布及其它热物理参数, 如热量的获 取或损失、热梯度、热流密度热通量等。 热分析遵循热力学第一定律,即能量守恒定律: 对于一个封闭的系统没有质量的流入或流出 一‖ 式中:一一热量; 一一作功; ?一一系统内能; 斌一一系统动能; 削氇一一系统势能; 对于大多数工程传热问题:似; 通常考虑没有做功:形,则:; 对于稳态热分析:,即流入系统的热量等于流出的热量; 对于瞬态热分析::,即流入或流出的热传递速率等于系统内能的变化。 讲 ..热分析涉及到的三种热传递方式 ...热传导 热传导可以定义为完全接触的两个物体之间或一个物体的不同部分之间由于温 度梯度而引起的内能的交换。热传导遵循付里叶定律:一一七,,式中,,为热流 密度/’,七为导热系数/.?,“.’’表示热量流向温度降低的方向。 ...热对流 热对流是指固体的表面与它周围接触的流体之间,由于温差的存在引起的热量的 .射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 交换。热对流可以分为两类:自然对流和强制对流。热对流用牛顿冷却方程来描述: 。一瓦,式中为对流换热系数或称膜传热系数、给热系数、膜系数等, 五为固体表面的温度,五为周围流体的温度。 ...热辐射 热辐射指物体发射电磁能,并被其它物体吸收转变为热的热量交换过程。 物体温度越高,单位时间辐射的热量越多。热传导和热对流都需要有传热介质, 而热辐射无须任何介质。实质上,在真空中的热辐射效率最高。 在工程中通常考虑两个或两个以上物体之间的辐射,系统中每个物体同时 辐射并吸收热量。它们之间的净热量传递可以用斯蒂芬一波尔兹曼方程来计 算: 。巧:彳一刁,式中为热流率,占为辐射率黑度,仃为斯蒂芬 一波尔兹曼常数,约为.× ’/.,为辐射面的面积,互为由辐 射面到辐射面的形状系数,互为辐射面的绝对温度,正为辐射面的绝 对温度。由上式可以看出,包含热辐射的热分析是高度非线性的。 ..稳态传热和瞬态传热 ...稳态传热 如果系统的净热流率为,即流入系统的热量加上系统自身产生的热量等于流出 系统的热量:漉入生鹿漉出,则系统处于热稳态。在稳态热分析中任一节点的温 度不随时间变化。稳态热分析的能量平衡方程为以矩阵形式表示 式中:【】为传导矩阵,包含导热系数、对流系数及辐射率和形状系数; 力为节点温度向量; 为节点热流率向量,包含热生成: ..第二军医大学博士学位论文 利用模型几何参数、材料热性能参数以及所施加的边界条件,生成【】、以及 ...瞬态传热 瞬态传热过程是指一个系统的加热或冷却过程。在这个过程中系统的温度、热流 率、热边界条件以及系统内能随时间都有明显变化。根据能量守恒原理,瞬态热平衡 可以表达为以矩阵形式表示: 【】?纠 式中: 【】为传导矩阵,包含导热系数、对流系数及辐射率和形状系数; 【】为比热矩阵,考虑系统内能的增加; 为节点温度向量; 于为温度对时间的导数; 为节点热流率向量,包含热生成。 .联合治疗椎体肿瘤的三维热力学有限元热分析 有限元热分析可分为三个步骤: ?前处理:建模 ?求解: 施加载荷计算 ?后处理:模拟结果 本研究整个有限元法的分析过程都利用美国.版有限元程序完成。 建模方法参考了先前生物力学有限元模型建立方法隅,并根据实际问题需要做了部 分改进,使得模型更好模拟生理条件下椎体肿瘤的状态。 ..射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 .建模?一腰椎节段热力学有限元模型的建立 在当前逆向工程产业中,对于物体三维几何数据的精确采集主要采取非接触式测 量法来实现,相关设备如三维激光扫描仪、工业等。采集所得的原始数据为大量 的、可以代表物体空间几何形状的特征点,称之为点云。随后在逆向工程软件中,追 寻点一面一体这种自下而上的建模方法对物体的空间几何构象进行还原,达到三维重 建的目的。 根据点云构建非均匀有理样条曲面。曲面具有光顺的外表、 精确的表达以及可分析性和可加工性,还能实现曲面局部几何特性的精确计算,在有 限元网格划分时也能更大程度防止畸形单元产生。本文采用曲面进行模型表面 的拟合,拟合后的模型表面由连续的封闭曲面构成,从而形成三维实体模型。 如上所述,本研究采用逆向工程的基本思想,对下腰椎的实体逆向建模也分为两 个步骤来实现:其一为点云阶段,其二为曲面模型即实体模型阶段。 ..下腰椎点云的构建 在本院影像科的工作站中调阅因血管病变行检查的资料,排除腰椎病变, 选择一套完整的腰椎图像,扫描范围包括整个下腰椎,扫描仪器为 扫描机,层厚为 ,保存为格式的图像。查阅病历资料,该患者为男性, 岁,体质量埏。 再利用软件比利时,公司读取格式的图像,根 据骨组织灰度值的差异,通过阈值化及相应的擦除操作,提取.椎体等结构的相 关信息,由于肿瘤组织一般位于椎体内,并且热力学分析时椎体 附件的影响不大,因 此在建模时忽略了椎体附件的结构信息。然后在软件中利用编辑功能填充/ 和/的椎问盘组织、脊髓、椎体前方的腹主动脉和下腔静脉如图,构建得到 下腰椎的三维几何模型如图。将模型输出为点云文件。 ..第二军医走学博士学位论丈 ? 一 图.软件中腰椎各结构信息的提取图.卜腰椎三角网格模型 ..实体模型的构建 将采集的点云文件输入逆向工程软件,在其中模型经历点阶段 、多边形阶段 、成形阶段 等三个处理阶段。在点阶 段,对输入的点云数据进行清理.清除由于图片处理失误造成的杂乱数据。十净的点 云自动形成角面片进入多边形阶段。在多边形阶段,运用基于曲率的孔填充,光顺 等操作对三角面片进行编辑,并根据软件强大的视觉效果,构建实体外形。成形阶段 实体是模型构建的中心环节。对曲面域基于随率划分最后将生成的曲面转 化成连续的非均匀有理样条曲面如图。 ..有限元模型形成 。 从罩生成的实体模型文件,可以导入有限元分析软件 中通过对骨皮质及其松质骨进行布尔操作,得到二者相互联系的实体模 在 型。对这两部分分别采用实体热单元三维节点四面体热实体,特别适 合于对不规则的模型划分网格,可用于三维的热电耦合分析以及热稳态或瞬态分析问 题进行网格划分。有限元模型共个单元, 个节点。如图射频消爵联合经皮后凸成彤术治疗椎体转穆性肿瘤的临床和基础实验研究 图.腰椎实体模型 图.~节段腰椎三维热学有限?模刑 .求解一三维热力学有限元模型的传热计算 ..边界条件及初始条件加载 在温度场分析中,主要采用了如的假设以及相应的初始条件和边界条件 ?忽略组织与外界环境发生的对流换热和辐射换热 ?加热前初始温度为?,不同部位骨组织及其它组织温差忽略不计 ?流入每一啦元的动脉血温度总是保持?,流出每一单元的静脉 血温度总是 与单元的组织温度相同; ?假定射频仪频率,功:簪消融温度为,时问; ?假定椎体后突成型时甘水泥放热为均匀分布,骨水泥温度为 一?,平均 ?,时』。 ..材料属性第二军医大学博士学位论文 表.生物组织电学和热学参数 热导率 密度 介电 电导率 比热 血液灌流量 组织 常数 / /‘? /‘ /‘? . . . . . .. 骨皮质 . . . . .. 骨松质 髓核 . . . . . . . .. 纤维环 .. . . 血液 ..射频温度场的计算 在射频加温作用下,温度场求解包括电磁场和温度场问题。前者是求解拉普拉 斯方程得到生物组织中的电场分布;后者求解生物热传输方程得到组织中 电场加热导致的温度分布。因为射频辐射的波长远远大于人体深度尺寸,可采用稳态 电场来描述人体电场。定义标量电势?,其值由下述方程决定: 一 ? 式中 为生物组织的介电常数,随人体组织构成变化,由电势的分布可解得电 场强度 ? 在生物组织中引起射频电流,产生力热效应,单位体积组织所吸收的热量 电场能称为比吸收率, .记为,由下式给出. 加热区域内组织温度分布一般由下述生物传热方程决定 ‰ :鲁一叫射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性肿瘤的告床和基础实验研究 式中仃,,,,墨分别为组织电导率、密度、比热和导热率。为生理产热项, 为外加物理能量产热项即上述,为血流灌注散热项,一般情况下远小于 和,可略去,由下式描述: : 互 式中兄为组织 流灌注量,,为血液密度和比热,乃为灌注血液温 度,一般定为。。本实验计算中假定:凡为不随加热温度变化的常量。 根据热传导基本定律、方程和生物传热方程,在给定的初始条件 和边界条件下,采用有限元法求解以上~式,热疗装置为单电极射频加热系统, 表为计算时所需生物电、热参数?引。整个有限元法的计算过程包括前处理.空间离 散、有限元方程的推导和后处理.进一步参数计算、数据输出、表格及曲线图的绘制 等都利用美国 .版有限元程序完成。结果通过彩色云图及矢量图显示。 根据文献,模型中消融范围以?等温线以内区域为消融凝固区,长径和横径分别以 沿电极方和垂直电极方向最大距离为准。 ..传热温度场的计算 骨水泥的放热可将其简化认为是一个热传导的瞬态过程。根据能量守恒原理,瞬 态热平衡可以表达为以矩阵形式表示: 【】【】乃 式中:圈为传导矩阵,包含导热系数、对流系数及辐射率和形状系数; 【】为比热矩阵,考虑系统内能的增加; 乃为节点温度向量; 于为温度对时间的导数; 为节点热流率向量,包含热生成。 .模拟结果 对于椎体肿瘤的热疗来说,杀灭肿瘤组织的同时又要尽量避免损伤临近的脊髓等 组织。组织凝固坏死的温度一般为?左右,但脊髓的安全温度是不超过?。因 ..牡二军医太学博士学位论正 此需要同时了解这两个临界温度的分布情况。 在单电极射颡消融的况,模型在矢状血和匹状面的分别以?和?作为 临界温度时的二维热场分布情况如图、图。 在多电极射频消融的.酣下,模型在矢状面和冠状而.的分刖以和作为 临界温度时的二维热场分布情况如图、。 在椎体后凸成型骨水泥放热的:况,模型欠状面和冠状而的分刖 以?取 作为临界温度时的:维热场分布情况如图,图。 图.单电极射频消融的热场分布示意图等温线 图.单电极射频消融的热场分布目意图?等温线射频消融联合经皮后凸成形术浩疗椎体转移性肿瘤的临床和基础实验研究 图吼骨水泥放热的热场分布示意刳等温线第二军医大学博士学位论文 圈仉骨水泥放热的热场分布示意图等温线 .结果分析 从图、图可以看出,在椎体肿瘤病灶有效射频温度和时问恒定的情况下,进 行单投射频电极消融时,射频热可向肿瘤以外的组织传导。在不考虑循环血管带走部 分热量的前提下,可以保证椎管内、硬膜外温度控制在的安全范围,而肿瘤组 织边缘可以达到有效治疗温度?以上。 从圈、图可以看出,在同样射频参叛条件下,多极射频电极产生的热消融范 围人干单极射频电极, 等温线范围明显大于但电极等温线范围。等温线范围, 多极电极也人于单极电极,但因为椎体皮质骨对热传导的衰减,有效消融范围? ?仍然控制在椎体之内。 从图、图可以看出,单纯骨水泥放热在椎体内的传热范围皆小于单极和多极 射频电极消融范围,’等温线和有效清疗温度等温线都不超过椎体皮质骨外。 讨论 有限法作为一种数值计算方法,将一些复杂的问题简单化,现己广泛应用于力、 热、电磁、流体等工程分析中.特别是在生物力学方面的成熟应用,极大地促进了生 物力学和医学的发展,现己被学术界广泛认可。但是有限元法应用于生物热力学方面 的研究却相对发展滞后,基于断层扫描的?维模型直接应用于临床问题的研究尚 届少见。国内外学者下在进行各种研究,也耿得了一定的进展。国外学者?“已用有 限元分析法初步研究了肝、肺、肾、乳腺等软组织肿瘤射频热疗的热场分布,得到了射频消融联合经皮后凸成形术治疗椎体转移性