[word] 人乳头状瘤病毒疫苗

[word] 人乳头状瘤病毒疫苗 人乳头状瘤病毒疫苗 ? 64?国外医学预防诊断治疗用生物制品分册2004年4月第!鲞箜塑 加剧的肺部病理中起作用.上皮细胞损害 (MGXV组1.4?0.52,对照组2.39? 0.16),支气管周渗液(MGXV组1.76? 0.35,对照组2.47?0.19),肺泡间渗液 (MGXV组1.46士0.23,对照组2.16? 0.11)的半定量测定结果明,与对照组相 比,MGXV能显着减少细胞渗液和上皮细胞 损害.这些结果证实接种预防RSV感染的 这可能是因为 MGXV能显着减轻炎症, MGXV能够降低病毒滴度,从而限制感染的 传播和由此引起的炎症. 3MGXV的保护机理 MGXV免疫的保护作用机理正在研究 中.现有的RSV感染的免疫病理学知识预 示,保护作用的产生可能是因中和抗体产生, RSV特异性CTL活性和IFN一7产生增加而 减少RSV的复制. 小鼠研究发现,与裸DNA疫苗组和未免 疫对照组相比,MGXV能显着增加血清IgG (比裸DNA对照组高3log)和粘膜IgA抗体 (比裸DNA对照组高1log)水平.这至关重 要,因为在动物和人体中被动给予血清中和抗 体能降低RSV病的危险性.由于RSV是作 用于上下呼吸道的专性胞内粘膜病原体,所以 很可能是粘膜IgA通过阻止病毒进入粘膜和 /或抑制RSV的细胞一细胞合胞体传播来提供 预防严重RSV病的保护作用. 被动转移的RSV特异性T细胞能有效 人乳头状瘤病毒疫苗 陈敏编译史久华审校 清除RSV.与裸DNA组(在效应细胞一靶细 胞比值为100时CTL应答<1O%)相比, MGXV能产生显着增强的CTL应答(在效 应细胞一靶细胞比值为100时CTL应答达 3O%).这些结果证明疫苗诱生的CTL在病 毒清除中起作用.产生CTL应答是DNA疫 苗的独有特性.以前认为亚单位疫苗能产生 强烈的体液免疫应答和较弱的抗原依赖性 CTL应答.因此,MGXV能同时诱导对RSV 的体液和细胞免疫,这些对预防严重RSV感 染是合乎需要的. 最后,MGXV能够显着增加IFN一7产生 (在BAL中增加两倍),从而诱导RSV—RNA 裂解,并由此限制RSV复制.用抗CD3抗体 刺激MGXV免疫小鼠的脾细胞产生的IFN一 7多于对照组.一些研究表明,CTL抗细胞 病变病毒的保护作用依赖于细胞因子(如 IFN一7)的产生.IFN一7产生的增加对刺激天 然杀伤细胞和CD8CTL的溶细胞作用尤为 重要,在人类和小鼠模型中,这些细胞对控制 RSV感染起至关重要的作用. 参考文献 1MohapatraSS.PediatrInfectDisJ,2003,22:S100一 S104. 2BeheraAKeta1.JBiolChem,2002,277:25601— 25608. 3MatsuokaTeta1.ClinExpImmunol,2002,130:386— 392. (收稿日期:200306—24) 【摘要】人乳头状瘤病毒(HPV)感染在有性活动的男女中极其普遍,且与湿疣(生 殖器疣)和宫颈癌间存在因果关系.有关HPV复制的遗传学和对HPV免疫应答的 新资 料促进了预防性和治疗性HPV疫苗的研制,可望在5,1O年内获得疫苗.本文概 述了 HPV的病毒学和流行病学,HPV疫苗及其应用. 【关键词】HPV;疫苗;病毒学;流行病学 国外医学预防诊断治疗用生物制品分册20芏旦箜!鲞箜塑 【中图分类号]R373.9【文献标识码】A【文章编号]1ooo一6591(2004)02—0064 —03 1人乳头状瘤病毒(HPV)的病毒学和流行 病学 HPV是乳多空病毒科的成员,由包于无 包膜55nm核壳内的环状双链DNA基因组 组成.基因组分为两个功能区,早期区含编码 早期蛋白(El,E2,E4,E5,E6和E7)的6个 开放读框,早期蛋白控制病毒复制,转录和细 胞转化.在与癌症相关的HPV类型中.E6和 E7蛋白干扰细胞周期调控,通过与肿瘤抑制 基因产物p53和成视网膜细胞瘤蛋白结合并 灭活这些蛋白而使细胞增殖失控.晚期区编 码病毒核壳蛋白L1和L2. 感染人类的HPV至少有8O个型,有> 3O个型的HPV感染人体生殖器,基于其是 否与癌症相关,可进一步分为低危型和高危 型,虽然各型HPV感染通常均能自动消退, 但低危型(如6和11型)持续感染与生殖器 疣和喉乳头状瘤病相关,而高危型持续感染 与宫颈上皮肉瘤形成(CIN)和宫颈癌相关. 高危型包括16,18,33,35,45,51,52,56,58, 68和其他型,但多数宫颈癌由16和18型引 起.在大多数宫颈鳞状上皮损害(SIL)和宫 颈癌中可发现高危险型HPVDNA,mRNA 和蛋白.HPV在宫颈癌成因中的作用使 HPV感染成为疫苗预防的主要目标. HPV感染是全球最常见的性传播感染 之一.在美国,1O,2O的15~49岁人群 有感染的分子证据.在有性活动的青少年和 年轻妇女中流行率为3O9,5,5O.小部分的 HPV感染妇女发展成轻度,中度或重度宫颈 发育异常(CIN1,2或3),原位癌和宫颈癌. 虽然发达国家的宫颈癌发生率已显着降低, 但它是筛检有限的发展中国家癌症相关 死亡的主要原因.宫颈癌在全球妇女最常见 癌症中占第二或第三位,每年的新病例为37 万,死亡率为5O.免疫抑制是一个重要的 生物学危险因素. ?65? 2HPV疫苗 开发HPV疫苗的理论基础是HPV感 染能诱导体液和细胞免疫,这通常与HPV 感染病程不发展并最终消退相关.然而, HPV疫苗的研制最初受到病毒在组织培养 中不生长,动物模型缺乏和HPV感染免疫 学知识有限的阻碍.另外,天然感染后HPV 特异性免疫力有限,可能因为HPV感染表 浅,大多数病毒基因低水平表达.然而在过去 10年中,开发了在小抗原剂量时具有高度免 疫原性并能诱导基因型特异性中和抗体的 HPV疫苗.目前的HPV疫苗针对16和18 型(引起大多数人宫颈癌),和/或6和11型 (引起大多数人湿疣). 接种的目的是预防或治疗.的预防 性疫苗是预防原发性HPV感染.在二十世 纪九十年代初期,研究者发现通过在真核细 胞培养中诱导主要HPV衣壳蛋白L1(伴有 或没有L2)的表达可能产生HPV病毒样颗 粒(VLP).VLP在形态学上与HPV毒粒完 因此它能诱 全相同,但缺乏病毒DNA核心, 导抗体应答而无感染或致癌的危险性.在动 物中HPVVLP免疫接种诱导的中和抗体滴 度比天然感染高100倍,且与保护作用相关. I和?期HPVVLP人体试验显示其耐受性 良好且安全.最近了VLP16疫苗预防 HPV感染的首次试验.在2000多名年轻妇 女中,接种能100预防持续HPV16感染和 HPV16相关的CIN,但不能预防其他型 HPV.正在评估的其他VLP疫苗包括 HPV16和18双价疫苗及HPV6,?,l6和 18四价疫苗.嵌合VLP与VLP相似,但还 包含与主要(L1)或次要(L2)衣壳蛋白连接 的早期病毒蛋白,如E6或E7.正在研究基于 不同基因构建体的两种疫苗HPV一16L1/ L2一E2一E7和HPV一16L1一E7.其他疫苗策略 包括基于DNA,蛋白,肽,病毒和细菌载体及 ? 66?国外医学预防诊断治疗用生物制品分册2004年4月第27卷第2期 细胞的疫苗. 设计的治疗性疫苗是阻止HPV感染进 程或低度SII到高度损害,使CIN或湿疣完 全消退,或消除残存癌症.治疗性疫苗的主要 重点是HPVE6和E7,因为它们在细胞转化 和肿瘤发生中起作用.HPVVIP疫苗作为 治疗性疫苗可能不成功,因为晚期蛋白在产 生湿疣和SIL的基层上皮细胞中不能可靠 地表达.然而,实际上由于E6和E7可在所 有SIL和宫颈癌细胞中表达,因此正在探寻 具有预防和治疗潜能的其他疫苗,如嵌合 VLP(含衣壳蛋白及E6和E7).成功的治疗 性疫苗应能加强天然免疫介导的肿瘤防御机 理,还能将对特异性肿瘤抗原的免疫应答作 为目标.在晚期宫颈癌患者中的临床试验不 是很成功,但今后的试验将包括较少晚期损 害的妇女,以检测各种疫苗对持续HPV感 染,CIN和早期宫颈癌的效力. 3HPV疫苗应用的特有问 几个重要的问题需进一步研究以保证成 功的HPV疫苗应用.首先,担忧接种对行为 的不良影响.如果疫苗接受者相信他们能抵 抗HPV感染和宫颈癌,他们可能会从事高 危性行为,并忽略常规妇科保健.然而,他们 不能抵抗不包含于疫苗中的其他型HPV的 感染,保护作用的持续时间可能较短,而因为 其他理由[如其他性传播疾病(STD)检查和 性教育]而进行妇科检查非常重要. 其次,任何疫苗的效力都主要取决于适 当的应用.HPV疫苗的主要目标人群很可能 是学龄儿童和青少年.对这一人群接种可能 有一些障碍.对暴露隐私的担忧或缺乏易受 感染的意识可能阻碍接种.父母可能不愿意, 因为他们不认为他们的孩子处于STD的危 险中.临床医生可能担忧疫苗的安全性和效 力,或按优先考虑顺序把HPV疫苗排在其 他疫苗(如乙型肝炎疫苗)后面.最后,有经济 上的考虑,尤其是需要预防的发展中国家.对 于发展中国家,目前处于临床试验的VLP疫 苗可能太贵,因此不得不开发其他疫苗来接 种这些人群. 在5,10年内,将得到HPV疫苗?期 试验的结果,从而阐明这些疫苗在降低全球 湿疣和宫颈癌负荷中的作用. 参考文献 1KahnJAeta1.PediatrInfectDisJ,2003,22:443 445. 2KoutskyLAeta1.NEnglJMed,2002,347:1645 1651. 3DaSilvaDMeta1.JCellPhysiol,2001,186:169—182. (收稿日期:2003—12-30) A群与B群链球菌疫苗研制近展 黄雪萍编译刘晶星审校 【摘要】本文介绍了开发A群与B群链球菌疫苗的主要障碍,设计策略,正在进 行临床试验的疫苗和诸多候选疫苗. 【关键词】A群链球菌;B群链球菌;疫苗 【中图分类号]R378.12【文献标识码】A【文章编号11ooo一6591(2004)02—0066 —05 1A群链球菌疫苗 开发A群链球菌(GAS)疫苗的最大障 碍是要克服自身免疫应答,其依据是链球菌 表位同宿主组织(包括L-脏,肾脏,关节软骨 和大脑基底神经节)之间存在着免疫学交叉 反应性.交叉反应性抗体在GAS病(尤其是