儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗

儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗 ?儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗郑州大学第一附属医院盛光耀噬血细胞综合征 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 卸二是一组单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。本症以儿童病例最多。临床上以发热、肝脾肿大、黄疽、出血、全血细胞减少、肝功能异常和凝血障碍、骨髓和其他组织中可发现噬血细胞为特征的临床综合征。分为两型一是原发性噬血细胞综合征又称家族性噬血细胞综合征二是继发性噬血细胞综合征。文献中报道的儿童巨噬细胞活化综合症 多属于继发性噬血细胞综合征。一、病因和发病机制一原发性噬血细胞综合征为常染色体隐性遗传病其发病和病情加剧常与感染有关。部分患儿找不到家族史。目前国际上已确定种基因缺陷与此综合征有关主要是穿孔素口血基因以及基因和基因。病理生理特点为细胞毒细胞和巨噬细胞增殖与活化、以及高细胞因子血症而杀伤细胞和细胞功能缺陷。穿孔素基因是一种与细胞、细胞杀伤靶细胞有关的细胞蛋白质。穿孔素插入效应细胞膜中使其穿孔并激发和促进细胞毒细胞、巨噬细胞自身凋亡。当穿孔素基因的发生突变时造成细胞毒细胞和巨噬细胞增殖与活化、凋亡受阻、因而造成细胞毒细胞和巨噬细胞大量聚集形成细胞因子风暴加细胞因子主要有—、一、一仅、几一、几一和一受体拮抗物等。几乎全部临床征象和实验室改变均可归咎于细胞因子的生物学作用。—【和其他一些因子可引起发热及器官损害同时—【、—又可激活巨噬细胞导致噬血现象发生引起血细胞减少。、细胞激活辅助细胞释放趋化因子既活化巨噬细胞又活化细胞和细胞从而形成白分泌链导致巨噬细胞持续活化以致病情逐步加重。二继发性噬血细胞综合征通常分成以下三型?感染相关性噬血细胞综合征疵—锄 大多由病毒感染引起故又称为病毒相关噬血细胞综合征也可由细菌、真菌、原虫等感染引起。?肿瘤相关性噬血细胞综合征 —可发生于恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中多见于急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等。?其他原因如幼年性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、某些药物等又称巨噬细胞活化综合征。继发性噬血细胞综合征的病理生理与家族性噬血细胞综合征一样但对其发病机制了解相对较少继发因素造成机体免疫功能紊乱至关重要。近有研究显示感染后的膜潜伏蛋白表达增强也有研究发现感染后出现儿一也结合蛋白一之间失衡几一见达以上。上述原因均可导致机体细胞毒细胞和巨噬细胞凋亡受阻细胞毒细胞和巨噬细胞增殖与活化细胞功能缺陷细胞增高诱生大量的细胞因子。二、病理国际组织细胞协会协作组将组织细胞疾病分类如下级细胞组织细胞增生症级非细胞组织细胞病包括两类即原发性嗜血细胞综合征和继发性嗜血细胞综合征级与组织细胞相关的恶性疾病如急性单核细胞白血病、树突状组织细胞肉瘤、单核细胞相关性组织细胞肉瘤、恶性组织细胞病等。这种分类对于认识嗜血细胞综合症的发病机制和指导临床诊断与治疗有重要的意义。本症病理改变主要是单核一巨噬细胞系统中发现良性的淋巴组织细胞浸润组织细胞呈吞噬现象噬血细胞吞噬最多的是红细胞也可吞噬血小板和白细胞。????受累器官为肝、脾、淋巴结、骨髓、中枢神经系统此外甲状腺、胸腺、肺、心脏、小肠、肾脏和胰腺等器官亦可受累。三、临床表现早期多有发热热型波动而 持续可自行下降肝、脾明显肿大且呈进行性约有一半患者有淋巴结肿大甚至为巨大淋巴结约的患者可出现一过性皮疹多伴高热无特异性还可出现黄疽、腹水等。中枢神经系统症状晚期多见但也可发生在病程早期。表现为兴奋抽搐婴儿前囟饱胀颈强直肌张力增高或降低第或第?对颅神经麻痹共济失调偏瘫或全瘫失明和意识障碍颅内压增高等。其他可有寒颤、乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等。四、实验室检查血象多为全血细胞减少以血小板计数减少最为明显白细胞计数减少程度较轻观察血小板计数的变化可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时首先可见到血小板计数上升而在病情恶化时则首先见到血小板计数下降。骨髓象早期为增生性骨髓象噬血细胞现象不明显常表现为反应性组织细胞增生无恶性细胞浸润。该病的极期除组织细胞显著增生外红系、粒系及巨噬细胞系均减少可有明显的吞噬血细胞现象。晚期骨髓增生度降低这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞胞体延长如马尾或松粒状这可能是的一种特殊类型的淋巴细胞。血液生化检查血清转氨酶、胆红素、甘油三醋、、中性粒细胞碱性磷酸酶可增高。在全身感染时可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血功能在疾病活动期可有血浆纤维蛋白原减低纤维蛋白降解产物增多部分凝血活酶时间延长。在有肝损害时凝血酶原时间也可延长。免疫学检查抗核抗体和抗人球蛋白试验试验可呈阳性。在疾病活动期伍水平增高一浓度也多增高。家族性常有自然杀伤细胞及细胞活性降低。脑脊液检查细胞数增多主要为淋巴细胞可能有单核细胞但很少有噬血细胞蛋白质增多但有的患者即使有脑炎的临床表现其脑脊液亦可能正常。病理学检查受累器官病理活检在单核巨噬细胞系统发现良胜的淋巴组织细胞浸润组织细胞呈吞噬现象以红细胞被吞噬最多有时也吞噬血小板和白细胞。五、诊断由于缺乏特异性实验室诊断方法诊断有时非常困难因而误诊和漏诊者较多。家族性与继发性二者很容易混淆。一般认为在岁前发病者多提示为家族性而岁后发病者则多考虑为继发性。在岁之间发病者则要根据临床表现来判断如果还难肯定则应按家族性处理。但成年人发病也不能完全排除家族性。年国际组织细胞协会对原诊断指南重新修订如下符合以下中项可作出的诊断分子生物学诊断符合朋符合以下诊断标准条中的条和初诊标准临床标准?发热持续时间?天最高体温???脾大肋下实验室标准?血细胞减少外周血可有系或系受累不是由于骨髓增生减低或增生异常所致血小板×中性粒细胞×?高甘油三脂血症和或低纤维蛋白血症甘油三脂空腹儿或增高?正常值?个标准差纤维蛋白原?或降低?正常值?个标准差?组织病理学骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞存在增多无恶性病变证据新诊断标准?细胞活性降低或完全缺少?血清铁蛋白?可溶性几一受体注诊断几必须符合诊断条件并且有阳性家族史父母近亲婚配作为支持诊断的条件六、治疗治疗主要决定于疾病的类型。病因治疗继发性的治疗应以基础病与并重。病毒或细菌感染常可诱发并加重病情因此抗生素的正确应用是必要的。对于肿瘤相关性如发生于治疗前的免疫缺陷患者则治疗主要是抗感染及抗肿瘤如果发生于化疗后而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗同时抗感染用肾上腺皮质激素及。化学药物疗法常用的化疗药物长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用亦可应用反复的血浆置换或或与肾上腺皮质激素合用。有的应用、肾上腺皮质激素鞘内注射氨甲喋吟及头颅照射治疗取得良好效果。免疫治疗有报道用大剂量丙种球蛋白、环胞菌素等治疗可取得满意效果。同样用抗胸腺细胞球蛋白 亦可诱导缓解。的病理生理机制中高细胞因子血症是重要的致病环节抗细胞因子治疗可以中和明显增高的细胞因子达到减轻病情的作用。一为抗抗体即抗几一受体的人源化单抗一达利珠单抗商品名赛尼派另一为抗肿瘤坏死因子【单克隆抗体一英夫利昔单杭。造血干细胞移植原发性的根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。年等首先报告了用骨髓移植治愈家族性患者。难治性采用上述治疗后如能控制病情还应及早进行异基因骨髓移植以达到彻底治疗。七、预后噬血细胞综合征预后多不良。家族性肿病程短、预后差未经治疗者中位生存期约个月不到的患者生存期年。有的患者经过化疗后可存活年以上。异基因造血干细胞移植使治愈家族性成为可能。由细菌感染引起者预后较好病毒所致者预后最差其他病毒所致者其病死率一般在左右。肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率几乎为。的出现往往标志着疾病恶化主要死亡原因有出血、感染、多脏器功能衰竭和弥漫性血管内凝血。????