糖皮质激素对晚期消化管肿瘤患者内源性皮质醇水平的影响

糖皮质激素对晚期消化管肿瘤患者内源性皮质醇水平的影响 糖皮质激素对晚期消化管肿瘤患者内源性 皮质醇水平的影响 肿瘤2009年12月第29卷第12期Tunlc)rVo1.29.No.12.December,2009?I163? DOI:10.3781/j.issn.1000—7431.2009.12.013ClimcalExperience?临床经验 糖皮质激素对晚期消化管肿瘤患者内源性皮质醇水平的影响 葛乃建,杨业发,申淑群,梁军,吴孟超 (第二军医大学东方肝胆外科医院放射介入一科.上海200438) [摘要]目的:观察晚期消化管肿瘤患者体内血清支质醇水平,以叉外源性糖皮质激素治疗对患者恶性症状和血清皮质醇 水平的影响:方法:31倒晚期消化管肿瘤患者(其中食管贲门癌8例,胃癌12例,结直肠癌1l例)接受每日40mg甲强龙治 疗,连续5d;男选择30例健康成人怍为对照呆羽皮质醇放射免夏测定试剂盒测定晚期消化管肿瘤患者和健康成的血清 皮质醇水平,并观察患者的生活质量变化.结果:31例消化管恶性肿瘤患者血清皮质醇水平高干健康对照者,分别为 (312.39?57.64)和(144.64?52.20)g/L,差异有统计学意义(P<0.01).食管责门癌,胃癌和结直肠癌患者血清支质醇水 平均较健康对照组高,差异有统计学意义(P<0.05),其中尤以胃癌患者的血清皮质醇升高更为显着(P<0.01).经外源性 糖皮质激素治疗后,晚期消化管肿瘤患者的食欲,精神,睡眠,疲乏和疼痛这5项指标均有所改善,未发生严重并发症;血清皮 :晚期消化管质醇水平在外源性糖皮质激素治疗前后无显着变化(P>0.05):倍论恶性肿瘤患者血清内源性皮质醇水平较 正常健康成人升高,中等剂量短期糖皮质激素治疗对内源性血清皮质醇水平的影响不大. [关键词]消化系统肿瘤;氢化可的松;糖皮质激素类;姑息疗法 [中图分类号]R735;R730.53[文献标志码]A[文章编号]1000—7431(2009)12— 1163-04 Effectofglucocorticoidsonthelevelofendogenouscortisolinpatientswithadvancedgastrointestinalcancer GENai—jian,YANGYe—fa,SHENShu—qun,LIANGJun,wUMeng— than(TheFirstDepartmentofInterventionalRadiology, EasternHepatobiliarySurgeryHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200438,China) [ABSTRACT]Objective:Toobservethelevelofendogenousconisolinpatientswithadvancedgastrointestinalcancer,andtoevalu— atetheeffectofexogenousglueoeorticoidstreatmentonpatient'smalignantsymptomsandserumcortisolleve1.Methods:Thirty—onepa. tientswithadvam?edgastrointestinalcancerwhoweregiven40mg/dmethylprednisoloneforcontinuous5days.Thepatientsincluded8 patientswithesophagealandcardialcancel",12patientswithgastriccancer,and11patientswitheoloreetalcancer.Atthesametime, 30heahhvaduhswereseleetedascontrolgroup.Thecortisolradioactiveimmunoassaykitwasusedtodeterminethelevelofserunlcorti— solinthegastrointestinalcancerpatientsandcontrols.Thelifequalitychangesofgastrointestinalcancerpatientswereevaluated. Results:Theserumcortisollevelof31advancedgastrointestinalcancerpatientswashigherthanthatofheahhyvolunteers[(312.39? 57.64)US(144.64? 52.20)I,P<0.O1.TheaverageSel3dmeortisollevelsinthepatientswithesophagealcancer,gastriccancer andcolorectalcancerwerehigherthanhealthycontrols(P<0.05).Theserumeortisollevelingastriccancerpatientswasthehighest amongthethreetypesofgastroiutestinalcancers(P<0.01).Afterbeingtreatedwithexogenousglueoeorticoids,thefiveparameters suchasappetite,spiritsleeping,fatigueandpainingastrointestinalcancerpatientswereimprovedsignificantly.Duringthecourseof exogenousglueoeonicoidtreatment,therewerenoseriouscomplications.Theserumeortisol levelsafterexogenousglueoeortieoidtreat— menldidnolchangesignificantlyinthepatientswithesophagealcancer.gastriccancerandeol orectalcancer(P>0.05).Conclusion: Endogenousserumeortisollevelsofgastrointestinalcancerpatientsweresignificantlyhighe rthanthoseofhealth)adults.Short—term treatmentwithmediumdosageofexogenousglueoeortieoidshadlittleeffectontheendogeno usserumcortisolleve1. [KEYS]Digestivesystemneoplasms;Hydrocortisone;Glucocorticoids;Palliative care 『Tumor,2009,29(12):1163.11661 早在l9世纪70年代早期,糖皮质激素(glu— cocorticoid,GC)就用于儿童白血病的诱导缓解和治 疗.随后的研究发现GC可以诱导造血系统恶性细 胞的凋亡,所以一直被用来治疗白血病,多发性骨髓 瘤等一些造血系统恶性肿瘤GC除直接用于非实 体肿瘤的化疗外,目前也已广泛应用于肿瘤内科的 抗肿瘤辅助治疗.GC可有效防治肿瘤放:化疗不良 Correspondence1o:YANGYe—fa(畅业发) E—mail:gelarge@163.conl 反应以及控制肿瘤相关并发症,如防治化疗相关性 恶心和呕吐,预防紫杉类药物过敏反应,减轻肿瘤局 部水肿,缓解疼痛,改善恶液质及提高生活质量 等] 内源性皮质醇是机体内固有存在的一种必需的 生物活性物质,有调节生长发育,新陈代谢,抗炎,免 疫抑制等作用.文献报道,肿瘤患者内源性皮质醇 水平的升高可能会促进恶性肿瘤的进展:使用 GC是否会对恶性肿瘤患者内源性皮质醇水平产生影 响,令人颇感兴趣.本研究采用前瞻性研究方法,选 肿瘤2009年l2月,第29卷 择消化管肿瘤患者作为研究对象,了解Gc治疗前后 患者内源性皮质醇水平的变化,并与健康人进行比 较,以期为临床使用GC提供进一步的线索. 1材料与方法 1.1临床资料收集2009年1月1日—2009年5 月31日第二军医大学附属长海医院肿瘤内科未接 受化疗的31例晚期消化管肿瘤患者.所有患者均 经病理组织学和(或)细胞学检查确诊为恶性肿瘤; 排除内分泌系统疾病和(或)接受影响皮质醇水平 的药物治疗;无糖尿病,活动性出血或严重感染等 GC治疗禁忌证.31例患者中男性l9例,女性l2 例;中位年龄54.5岁(33,78岁);食管贲门癌8 例,胃癌12例,结直肠癌11例;临床分期均为?, ?期.所有患者均接受GC姑息治疗,而未接受化 学治疗(表1).随机抽取门诊体检30例健康成人 作为对照,其中男性17例,女性l3例;中位年龄53 岁(37,72岁).两组的年龄和性别差异无统计学 意义 表131例晚期消化管肿瘤患者的临床特征 Table1Characteristicsofthirty-onepatientswith advancedgastrointestinalcancer [N=31,n(%)] Gcnder Male Female Age/yr ?65 >65 Weight,m/kg ?60 >60 Clinicalstaging ? ? Cancertype Esophagocardiacancer Gastrieeaneer Colorectalcancer Karnofskvscore ?70 <70 19(61.3) 12(38.7) 18(58.1) l3(4L.9, 21(67.7) 10(32.3) 8(25.8) 23(74.2) 8(25.8) 12(38.7) 1l(35.5) 10(32.3) 21(67.7) 1.2试验分组和治疗方法本研究包括2组:晚期 消化管肿瘤组和健康对照组.晚期消化管肿瘤组患 者接受GC治疗,每日40mg甲强龙静脉滴注, 连续5d. 1.3血清皮质醇水平测定采用上海生物制品研 究所提供的血清皮质醇放射免疫测定试剂盒,在第 二军医大学放射免疫中心检测和分析血清游离皮质 醇.于甲强龙治疗前或使用甲强龙治疗后24h内 抽取患者外周静脉血,每次4mL,连续抽血6d.健 康对照组于体检当El上午6:00,8:00抽取外周 静脉血.操作方法按照试剂盒说明书进行. 1.4疗效按照欧洲癌症研究和治疗组 织生命质量调查表.C30(EuropeanOrganizationfor ResearchandTreatmentofCancerQualityofLife Questionnaire—C30,EORTCQLQ-C30)评估晚期消 化管肿瘤患者GC治疗前后生活质量的变化. 观察患者的食欲,精神,睡眠,疲乏和疼痛这5 个方面的情况,按照由差到好的顺序按5分制进行 记分,最后计算每一名患者用药前后各项指标的差 值.若用药后评分减去用药前评分的差值为正数 时,表明患者生活质量得到改善;正值越大,表示改 善越明显;如果差值为零,则表示用药前后患者生活 质量无改善;若该差值为负数时,则说明病情加重. 1.5统计学分析采用SPSS13.0软件进行统计 学分析.首先进行计量资料的正态性检验,符合正 态分布的数据用?s表示;多组间均数比较采用方 差分析,两组比较采用t检验.以P<0.05为差异 有统计学意义. 2结果 2.1血清皮质醇水平的比较31例晚期消化管恶 57.64) 性肿瘤患者血清皮质醇初始水平为(312.39?L,健康对照组30例健康成人血清皮质醇水平 为(144.64--4-_52.20)L,2组差异有统计学意义 (P=0.009). 进一步分析发现,食管贲门癌,胃癌和结直肠癌 患者血清皮质醇初始水平均高于健康对照组(P< 0.05),其中以胃癌患者的血清皮质醇水平最高(P< 0.O1);而不同肿瘤类型之间血清皮质醇水平比较 ). 差异无统计学意义(表2 2.2糖皮质激素的疗效采用EORTCQLQ-C30 评估31例晚期消化管肿瘤患者用药前后的生活质 量,并进行评分.结果显示,大多数消化管肿瘤患者 接受甲强龙治疗后一般情况得到明显改善,食欲,精 神,睡眠,疲乏和疼痛这5项指标的改善率分别为 58.06%,61.29%,54.84%,45.16%和50.00%. 改善2级或2级以上者(即用药后评分减去用药前 第12期.葛乃建,等.糖皮质激素对晚期消化管肿瘤患者内源性皮质醇水平的影响 评分差值?2分)分别占19.35%,29.03%, 35.48%,25.81%和16.67%(表3). 所有患者在用药过程中均未发生严重感染和活 动性出血等严重不良反应和并发症,无药物相关性 死亡.结合血清皮质醇水平,所有患者均排除异源 内分泌综合征可能.6例患者在用药过程中出现低 血钾,其中1例胃癌患者伴有低血钙,停药后上述症 状自行缓解.1例患者用药时出现带状疱疹,给予 抗病毒治疗1周后痊愈. 2.3糖皮质激素治疗前后晚期消化管肿瘤患者血 清皮质醇水平的比较GC治疗前31例晚期消化管 肿瘤患者血清皮质醇水平为(3l2.394-57.64) (3l1.304-66.09)L,治疗前后比较 L,治疗后为 差异无统计学意义(P>0.05).其中,食管贲门癌, 胃癌和结直肠癌患者在GC治疗前血清皮质醇水平 与治疗前比较,差异均无统计学意义(P>0.05, 表4) 表2血清皮质醇水平测定的结果 Table2Serumcortisollevelsindifferentgroups (x?,g/L) 表331例晚期消化管肿瘤患者生活质量的评估 Table3Assessmentofqualityoflifeinthirty?onepatients withadvancedgastrointestinalcancer Symptomtomimp ( r % ove )ease/.r , /case/n(%)(%) 表4糖皮质激素治疗前后晚期消化管肿瘤患者血清皮质醇水平的比较 Table4Comparisonsofendogenousserumcortisoilevelsinpatientswithadvancedgastroint estinalcancerbeforeand afterusingglucocorticoids 3讨论 3.1恶性肿瘤患者内源性皮质醇水平升高的机制 正常人每日分泌l5,30mg皮质醇,90%以上与蛋 白质结合,其余为游离状态.血浆总皮质醇的浓度 呈昼夜周期性波动,以上午血清皮质醇水平最高, 5:O0,9:00为90,240g/L,午夜为最低.体内 外多种因素如手术,外伤,感染和肿瘤等可引起下丘 脑一垂体.肾上腺皮质轴发生变化,导致血清皮质醇 水平升高.皮质醇水平升高是一种适应应激状态的 反应,机体发生炎症是启动这些变化的关键因素之 一 .目前对于恶性肿瘤患者内源性皮质醇升高 的机制尚未完全明确,目前大多认为由于恶性肿瘤 产生具有促肾上腺皮质激素或促.肾上腺皮质激素释 放素的活性物质,可刺激垂体和肾上腺分泌过量皮 质醇导致内源性皮质醇水平升高.文献报道恶 性肿瘤患者体内皮质醇水平升高,以肺癌最为多见, 尤其是燕麦细胞癌(约占50%),其次为消化管肿 瘤,胸腺癌,甲状腺癌,泌尿生殖系癌以及起源于神 经组织的肿瘤.本研究观察了31例晚期消化管 恶性肿瘤患者与3O例健康成人的血清皮质醇水平, 结果发现晚期消化管肿瘤患者血清皮质醇水平较健 康成人明显升高,而健康成人血清皮质醇放射免疫 法测定值为(144.644-52.20)L,与文献报道的 范围基本一致J..入选的31例晚期消化管恶性肿 瘤患者的血清皮质醇水平为(3l2.39?57.64)I,zg/ L,较健康成人显着升高(P<0.05),其中尤以胃癌 升高最为显着(P=0.007),与国内文献报道的 肿瘤2009年l2月,第29卷 结果相似. 3.2糖皮质激素对肿瘤患者生活质量的改善作用 恶性肿瘤本身产生和分泌的物质可能破坏患者神经 内分泌系统和免疫系统的平衡,从而引起恶性症状. 有关恶液质的研究提示炎症因子可导致这些症状, 包括食欲减退,乏力和恶心等,并更多地介导恶性症 状的进展.应用糖皮质激素可有效地抑制这些 细胞因子的活性"'j,从而缓解晚期恶性肿瘤患者 的恶性症状.2000年由法国12个姑息治疗中心共 58例晚期肿瘤患者参加的研究结果显示,甲强龙可 以提高60%以上患者的生活质量131.2006年Sand 等?开展的非对照研究结果显示,接受地塞米松或 泼尼松治疗后患者自觉食欲,乏力或健康状态明显 好转.本研究中,本课组观察了GC对晚期消化 管肿瘤患者生活质量的影响,并采用评分的方法进 行评估.研究结果显示,经甲强龙治疗后患者一般 情况均有所改善,食欲,精神,睡眠,疲乏和疼痛这5 个方面的改善率均在50%左右.用药后改善2级 或2级以上者占19.35%,35.48%.在GC用药过 程中,少数患者出现可逆性的轻度低血钾或低血钙, 考虑与GC的不良反应有关,个别患者还出现带状 疱疹也与GC导致的机体免疫力降低有关. 3.3糖皮质激素对内源性皮质醇水平的影响肿 瘤负荷可诱导慢性应激,导致一些细胞因子水平升 高,这些细胞因子反过来刺激下丘脑-垂体.肾上腺 皮质轴产生内源性皮质醇以对抗这些细胞因子的作 用.应用GC可有效抑制这些细胞因子的活性,从 而通过反馈调节下丘脑和垂体前叶,抑制肾上腺分 泌皮质醇,继而影响内源性皮质醇的水平,但这与使 用GC的剂量和持续时间有关.本研究中,31例 晚期消化管肿瘤患者接受每1340mg甲强龙,连续 治疗5d,治疗前血清皮质醇水平为(312.39? 57.64)g/L,治疗后为(311.30?66.09)g/L,治疗 前后比较差异无统计学意义.将这31例患者进一 步细分为食管贲门癌,胃癌和结直肠癌,患者的血清 皮质醇水平在治疗前后均无明显变化,由此提示短 期应用GC对晚期消化管肿瘤患者体内的皮质醇水 平影响很小.上述结果同时也表明,GC对肿瘤患者 恶性症状的改善作用可能不是通过改变内源性皮质 醇水平来实现的.当然,今后还需开展大样本,包括 更多肿瘤类型的随机对照临床研究,以获得更为可 靠的结论来指导临床用药. 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