干扰素的作用机制

干扰素的作用机制 中华肝脏病杂志2007年11月第15卷第U期ChinJHepatol,November2007,Vol15,No.11?845? 干扰素的作用机制 朱幼芙贺玉凯 【关键词】干扰素类;药理学,临床 MechanismsoftheactionsofinterferonsZHUrou-fu,HEYu一 七口f. [Keywords]Interferons;Pharmacology,clinical [Firstauthor'saddresslDepartmentofInfectiousDiseases, NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou 5lo5l5China Email:zhuyfOll8@163.com 干扰素(IFN)是一种人类和动物细胞在对各种病毒等 因素刺激的应答中产生的具有多种功能的一类蛋白或糖蛋 白,是细胞因子家族中的成员,具有广谱抗病毒及免疫调节等 作用.自1986年,美国先灵葆雅公司的基因工程IFN获得美 国FDA批准应用于临床以来,因其肯定的疗效已被广泛地 用于临床治疗多种疾病,但是就其作用机制和临床应用仍在 不断探讨之中. 一 ,IFN分类 根据IFN生物信号传递途径(受体)的不同,将其分为2 种类型:I型IFN(IFNo【,IFNp,IFNtO和IFNT)和? 型IFN(IFNv).根据组成氨基酸的差异IFNo【又可分为o【 1,o【2等亚型.目前临床应用的IFN分为两型四种:(1)I 型包括IFNo【,IFNp和IFNtO,分别由单核巨噬细胞,成 纤维母细胞及滋养层细胞产生.(2)?型即IFNv,由T细 胞产生,各型之间有众多亚型…1. 二,IFN作用的分子机制 IFN要发挥作用必须经过一系列复杂的过程才能实现, 包括IFN与IFN受体结合,及结合之后信号的转导过程以及 最终激活细胞核内的IFN相关基因,达发挥IFN作用的一 系列蛋白质,这些蛋白质是发挥IFN作用的最终效应分子. 1.IFN受体:IFN发挥生物学作用,关键是与细胞表 面的IFN受体结合.I型IFN受体由IFNAR1和IFNAR2 亚单位组成,其基因均定位于21号染色体,对信号转导起重 要作用.?型即人IFNv受体(IFNvR),其基因定位于 第6号染色体,IFNvR分为IFNvR1及IFNvR2.IFN vR1与IFNv配体结合,IFNvR2在IFNv信号转导中 起重要作用【. 2.IFN的信号传导途径:IFN的信号转导过程是一个 复杂的系统,是多种因子共同作用的结果.IFN与受体结合 后可激活多种信号转导途径.Janus激酶(Januskinase, JAK)2信号转录活化因子(thesignalzhongtransducerand activatoroftranscription,STAT)途径是目前了解最透 作者单位:510515广州南方医院感染内科 朱幼芙,EmaiI:zhuyf0118@163.tom ? 临床精粹? 彻的途径.其信号传导过程分为以下5个:(1)细胞 膜上受体形成二聚体形式.(2)在IFNo【的刺激下,细胞内 部受体酪氨酸磷酸化.(3)被磷酸化的STATs形成二聚体. (4)活化的STATs二聚体进入细胞核.(5)结合IFN诱导应 答元件,激活IFN激活基因转录,编码合成数种抗病毒蛋白. 3.IFN诱导的效应蛋白产生:通过信号转导途径把IFN 的信号转到细胞核内,激活IFN要激活的基因,从而表达出 实现IFN功能的一系列蛋白质.其中重要的有:蛋白激酶 (proteinkinase,PKR),2,5寡腺苷酸合成酶(2,5 oligadenylatesynthetase,OAS)和核糖核酸酶L(RNase L),RNA特异性腺苷脱氨基酶(RNAspecificadenosine deaminase,ADAR)和Mx蛋白(Mx),其中最为重要的为 PKR,OAS等.PKR可以通过引起感染细胞凋亡,发挥抗 病毒的作用【4—1.OAS在病毒dsRNA刺激下,产生一系列 2,5寡腺苷酸(2,5oligadenylate,2-5A),导致病毒和细 胞RNA的降解.更为重要的是:IFN可以刺激感染的细胞 表面产生标记蛋白质,有利于免疫细胞识别感染的细胞,当 机体进入免疫清除期后,将有助于细胞毒性T细胞将感染的 细胞清除,同时将cccDNA一起清除. 三,IFN的临床应用作用机制 IFN之所以广泛应用于临床主要是由于其具有以下几个 重要作用:抗病毒作用,抗细胞增生作用,免疫调节作用和 抗纤维化作用.此外还有抗新血管增生,促进细胞凋亡等多 种功能. 1.抗病毒作用机制:IFN最重要的临床应用之一是治 疗病毒性疾病.最近用基因芯片的方法研究发现受IFN刺激 的基因有300多种【6I,其中有8个受IFN刺激的抗病毒基因, 它们是IFNAR1,IFNAR2,PRKR,GBP2,MX1,MX2, SCYA5和OAS2.在这8个由IFN激活的抗病毒基因中,MX 蛋白能够抑制不同种类的RNA病毒的转录,而对DNA病毒 的作用极小.而OAS则代表了一个受IFN诱导的蛋白家族, 并涉及到IFN抗病毒作用机制.在被双链RNA激活后,OAS 家族中的蛋白将ATP聚合成pppA(2cp5cA)n(n=1或 n>1)寡聚体,进而激活潜在的核糖核酸酶L(RNAseL), 被激活的RNAseL裂解单链RNA而使病毒的mRNA降解, 起到抗病毒的作用n—I. 2.免疫调节作用:IFN具有很强的免疫调节作用,它 可以调节T,B淋巴细胞的免疫功能,小剂量起促进作用,大 剂量起抑制作用.IFNo【/p主要是通过对淋巴细胞和巨噬细 胞的调节或诱导MHCI型分子的表达起免疫调节作用的. 近年来研究发现,IFNo【/p在先天性免疫与获得性免疫的转 变过程中起主要的作用.IFNo【/p这一主要功能以树突状细 胞的产生和激活为纽带.IFNv的免疫调节作用与IFNa/p 相比更为强大.IFNv可诱导单核细胞,巨噬细胞,树突状 ' 846'中华肝脏病杂志2007年l1月第l5卷第ll期 ChinJHepatol,November2007,Voll5,No.1l 细胞,皮肤成纤维细胞,血管内皮细胞等MHCII类抗原的 识别过程;IFNy可使静止的CD4T淋巴细胞分化为Thl 细胞,并抑制Th2细胞的增殖,可促进CD8CTL的成熟及 杀伤活性;IFNY可作用于B细胞,促使其增殖分化,产生 抗体,并诱导IgG2a和IgG3的类型转换;IFNY还是一种主 要的巨噬细胞激活因子(MAF),介导T细胞对巨噬细胞的 激活,直接诱导参与呼吸暴发的酶的合成,从而增强巨噬细 胞的杀伤能力;IFNY还可增强NK细胞识别结构的表达, 并上调NK细胞合成细胞毒性因子,促进NK细胞的杀伤活 性等[912I. 3.抗肿瘤作用机制:IFN除了具有抗病毒的作用外,其 在抗肿瘤,血液病等方面的应用也越来越受到重视.实验表 明,在体内外IFN都能控制肿瘤生长和抑制肿瘤的复发和转 移.研究发现IFN刺激的基因中包括4个肿瘤抑制基因,l9 个程序性凋亡基因【6I.IFN通过激活这些基因起到抑制细胞 增生诱导分化,促进细胞凋亡的作用【lI. 4.IFN的抗纤维化作用:国内外大量I临床和基础研究 证实IFN具有确切的抗纤维化作用【lI.如:IFN0【一方面有 直接的抗纤维化疗效;另一方面通过其抗病毒作用间接起到 抗纤维化作用.IFN具有翻译前水平的直接抗纤维化作 用:能直接抑制肝星状细胞的增殖,分化,胶原合成和分泌; 用IFN0【治疗CC1从复制的肝纤维化模型大鼠,结果显示 制肝星状细胞数量明显减少,凋亡指数增加,肝组织学明显 改善,纤维化程度减轻,提示IFN还能促进制肝星状细胞凋 亡的作用. 随着人们对干扰素研究的不断深入,尤其是在其分子生 物学方面的研究,干扰素的分子结构,理化特性,生物学特 性,产生和作用机制不断得到阐明,各种干扰素基因现已得 到克隆和表达.一系列干扰素的新剂型不断上市应用于I临 床,使人们对干扰素的应用前景充满了希望和期待.然而, 目前对干扰素确切的作用机制了解的还不够详尽,对怎样使 用干扰素才能取得最佳疗效以及使用干扰素治疗的最佳疗程 还不是很清楚,有待进一步的研究,探讨. 参考文献 【1】Chelbi—AlixMK,WietzerbinJ.Interferon,agrowingcytokinefamily: 50yearsofinterferonresearch.Biochimie,2007,89:713?718. 【2】HuangYX,ChenXY,LiZ.Therelationshipbetweenthegenepoly? morphismofantiviralproteininducedbyinterferonandtheantivi— raleffectiveness.GuojiBingduxueZazhi,2007,14:1-4. 黄雁翔,陈新月,李卓.干扰素诱导抗病毒蛋白的基因多态性与抗 病毒疗效的关系.国际病毒学杂志,2007,14:卜4. 【3】StarkGR.Howcellsrespondtointerferonsrevisited:Fromearly historytocurrentcomplexity.CytokineGrowthFactorRev,2007, l8:4l9—423. 【4】Chelbi—AlixMK,VidyA,E1BougriniJ,eta1.Rabiesviralmecha— nismstoescapetheIFNsystem:theviralproteinPinterfereswith IRF一3.Statl,andPMLnuclearbodies.JInterferonCytokineRes, 2006,26:271-280. 【5】TanSL,KatzeMG.Theemergingroleoftheinterferon—induced PKRproteinkinaseasaapoptoticeffecter:anewfaceofdeath.J InterferoncytokineRes.1999.19:543—554. 【6】deVeerMJ,HolkoM,FrevelM,eta1.FunctionMclassificationof interferon—stimulatedgenesidentifiedusingmicroarrays.JLeukoc Biol,2001,69:912—920. 【7】YeS,GuoQ,TangJP,eta1.Could25一oligoadenylatesynthetase isoformsbebiomarkerstodifferentiatebetweendiseaseflareand infectioninlupuspatients?Apilotstudy.ClinRheumatol,2007, 26:l86一l90. 【8】HovnanianA,RebouillatD,MatteiMG,eta1.Thehuman2,5一 oligoadenylatesynthetaselocusiscomposedofthreedistinctgenes clusteredonchromosomel2q24.2encodingthel00一,69一,and 40kDaforms.Genomics.l998.52:267—277. 【9】GabrieleL,OzatoK.Theroleoftheinterferonregulatoryfactor (IRF)familyindendriticcelldevelopmentandfunction.Cytokine GrowthFactorRev.2Oo7,l8:503—5l0. 【l0】RymanKD,MeierKC,GardnerCL,eta1.Non—pathogenicSindbis viruscauseshemorrhagicfeverintheabsenceofalpha/betaand gammainterferons.Virology,2007,【Epubaheadofprint]. 【ll】ChinsangaramJ,PicconeME,GrubmanMJ.Abilityoffoot—and— mouthdiseasevirustoformplaquesincellcultureisassociatedwith suppressionofalpha/betainterferon.JViro,1999,73:9891—9898. 【l2】LeBonA,ToughDELinksbetweeninnateandadaptiveimmunity viatypeIinterferon.Curr(3pinImmunol,2002,14:432-436. 【13】GresserI.Theantitumoreffectsofinterferon:apersonalhistory. Biochimie,20o7.89:723—728. 【14】WengHL,CaiWlVl,WangBN,eta1.Clinicalstudyofanti2hepatic fibrosiseffectofIFN2vinpatientswithchronichepatitisB. ZhonghuaYixueZazhi,20o3.83:943.947. 翁红雷,蔡卫民,王宝恩,等.重组干扰素Y治疗慢性乙型肝炎肝纤 维化临床研究.中华医学杂志,2003,83:943—947. (收稿日期:2007—08—28) (本文编辑:袁平戈)