北华大学医学硕士论文-食管癌术前术中转移淋巴结显像的解剖学与临床应用研究

北华大学医学硕士论文-食管癌术前术中转移淋巴结显像的解剖学与临床应用研究 北华大学硕士学位论文 学校 代码：11923 研究生学号： 论文分类号： 密 级：秘 密 学 科 、专 业 : 人体解剖学 研 究 方 向 ：组织胚胎学 研 究 生 张同学 2006 届 指 导 教 师 何教授 教授 刘教授 教授 北华大学学位工作办公室 2009年3月17日 1 北华大学硕士学位论文 本人声明 我声明，本论文及研究工作是由本人在导师指导下独立完成的。在完 成论文时所用的资料均已在参考文献中列出。 本人签名： 2009年3月17日 2 北华大学硕士学位论文 目的：研究食管癌术前术中注射亚甲蓝转移淋巴结显像的意义，为临床术 中淋巴结清扫提供基础理论支持。 方法： 实验一 术前注射组实验狗麻醉状态下行食管镜检查分别于胸下段食管粘膜下 注入亚甲蓝注射液5ml。 术中注射组实验狗采用全麻插管，严格无菌操作下，术中分别于下段食 管粘膜下注入亚甲蓝注射液。术式均选择食管胃弓下吻合术。 实验二 本研究28例，男性，均为胸下段食管癌，术前CT 彩超检查区域淋巴结无肿大。 13例术前在癌周12.3.6.9点钟方向食管粘膜下注射亚甲蓝3-5ml。 15例术中在癌周12.3.6.9点钟方向食管粘膜下注射亚甲蓝3-5ml。 结果： 1、实验动物注射亚甲蓝未见周围淋巴结染色。 2、术前注射组14例，术中清除胸下段食管旁淋巴结34枚，胸中段食管旁淋巴结28枚，贲门左淋巴结16枚，贲门右淋巴结10枚，胃左动脉淋 3 北华大学硕士学位论文 巴结12枚，隆突下淋巴结8枚，其中染色淋巴结为胸下段食管旁淋巴结23枚，贲门左淋巴结10枚，贲门右淋巴结5枚，胃左动脉淋巴结5枚。 术中组16例 术中清除胸下段食管旁淋巴结27枚，胸中段食管旁淋巴结 22枚，贲门左淋巴结10枚，贲门右淋巴结10枚，胃左动脉淋巴结7枚，下肺韧带淋巴结15枚，其中染色淋巴结为胸下段食管旁淋巴结17枚，贲 门左淋巴结4枚，贲门右淋巴结6枚，下肺韧带淋巴结3枚。 食管癌区域淋巴结染色为亮蓝色，病理证实为转移。 结论：食管癌转移淋巴结染色，提高转移淋巴结清除率和微小转移淋巴结 清除的准确率，提高手术根治程度。 4 北华大学硕士学位论文 5 北华大学硕士学位论文 序论…………………………………………………………………………..本论………………………………………………………………………….. 1材料与方法………………………………………………………………… 1.2 实验方法……………………………………………………………….. 1.3统计学处理……………………………………………………………. 2实验结果…………………………………………………………………. 3.讨论………………………………………………………………………. 结论…………………………………………………………………………. 论文参考文献………………………………………………………………. 综 述………………………………………………………………. 综述参考文献………………………………………………………………. 英文缩略词………………………………………………………………. 致 谢………………………………………………………………... 6 北华大学硕士学位论文 [1]食管癌是原发于食管粘膜上皮的恶性肿瘤，在我国属于常见恶性肿瘤 之一，年新发病率占全世界一半以上。食管癌的治疗应根据TNM分期和CSCO的治疗指导治疗。在食管癌临床研究中肿瘤侵润深度和淋巴结转 [2]移情况是TNM分期的主要参数。食管起源于胚胎期前肠，以后逐渐分化 为气管起始和咽囊，以及远端内脏（中胚层），随胎儿发育，在气管分叉平 面上下形成食管不同的血液供应和淋巴引流系统。食管粘膜下层的淋巴管 除可横向穿透食管壁引流至附近的淋巴结，还存在着垂直的纵向交通，研 [3]究发现这种纵向淋巴结流量甚至比水平方向的淋巴引流更丰富，因此食管上皮肿瘤在早期侵润至粘膜下层即可发生广泛淋巴道转移，中晚期食管癌 区域淋巴结转移率高，因此准确清除转移淋巴结是提高生存率的重要手段。 本文探讨应用亚甲蓝使转移淋巴结染色，提高清除转移淋巴结的准确率和 微小转移淋巴结的清除率的方法和意义。 食管壁内黏膜和黏膜下层具有丰富的毛细淋巴管网,并纵向延伸,可直接穿经肌层达外膜,进入淋巴结,其间相互交通,其中纵行淋巴管数目是横 行的6倍。淋巴呈非节段性、双向性引流扩散,主要为纵向引流,其中食管上2/3的引流方向主要趋向近端,下1/3主要趋向远端。 临床上食管癌的淋巴结分区按淋巴结应用解剖、手术名称和清扫范围定义,通常分为颈部区域淋巴结(颈区),包括颈部食管旁、气管旁、颈深、咽后、 颈外和锁骨上淋巴结;胸部区域淋巴结(纵隔区),包括胸上段食管旁和气管 7 北华大学硕士学位论文 旁淋巴结,为位于气管食管沟的喉返神经链淋巴结;胸中段食管旁和肺门,隆突下、主动脉窗淋巴结;胸下段食管旁、膈肌和后纵隔淋巴结;腹部区域淋巴结(腹区),包括贲门旁、胃大小弯、胃左动脉旁和幽门上下淋巴结。 食管癌术前检查对T与M的定期相对比较准确,而对N判定的准确性相对较差,常使临床和病理分期低于实际情况。影响N准确判定的因素为: ?区域淋巴结的部位,尤其上纵隔区及颈胸交界区的解剖位臵深在、隐蔽, [37]检查亦难发现;术野显露不充分,双侧清扫受限,容易漏扫。 ?淋巴结的大小,术前检测淋巴结转移有其局限性,CT、MRI、EUS、PET、体表超声等,通常以淋巴结>10mm为异常的,而<10mm的淋巴结易漏测。淋 巴结的大小并不等于淋巴结有无转移。 ?淋巴结清扫的范围和方法,各家报告不一,即使现代二野和三野清扫,在一定程度上尚难达到规范的要求。通常清扫的范围和数目不足。 ?淋巴结的转移度由于每例淋巴结清除数差异很大。日本学者在二野清扫,平均43个淋巴结,三野90个淋巴结;而我国平均3～16个淋巴结,有的实际上是所见淋巴结的摘除术,因此,很难准确反映淋巴结转移状况,建议每例 [37]送检淋巴结至少15枚。 ?病理检查是确定淋巴结转移的“金标准”。但标本取样,检测方法、范围和淋巴结数及检者经验也是影响检出率的重要因素,可导致病理检出不足,其漏诊率为20%～30%。随着新技术的应用,如脂肪溶解技术、淋巴结连续切 片、免疫组化法和PCR生物技术,可提高淋巴结的检出率。 8 北华大学硕士学位论文 ?淋巴结的亚临床转移和微转移为癌早期播散的标志,实际上等于淋巴结 [37]的转移,但尚未常规检测,可导致N定期的低估。 ?部分?、?期食管癌仅作姑息性切除,未作淋巴结清扫或清扫范围不足,也是影响判定准确性的原因之一。 ?食管癌淋巴结转移是影响患者预后的最重要因素,无淋巴结转移和有淋 巴结转移的5年生存率分别为51.9%和16.6%,差异有显著性,是一个独立的 [37]预后指标。 ?淋巴结转移部位与预后的关系。颈部淋巴结转移常伴其他部位,尤其纵隔和脏器转移,提示颈部淋巴结转移应视为肿瘤进展的标志。下段癌一旦颈部 淋巴结转移预后很差。 ?淋巴结转移度对生存率的影响。食管癌切除淋巴结数<20枚时,转移度为53.6%,?20枚时为70.4%;淋巴结切除?12枚,转移率明显高于<12枚者,差 [37]异有显著性,提示切除数与转移数相关,但5年生存率无显著差异。 ?淋巴结转移数对预后的影响。按0、1～3和?4个转移淋巴结分三级比较,5年生存率分别为88.4%、50.8%和20.8%。随着转移数增加,生存率逐渐下降,>4个预后均不良。在一个解剖区内淋巴结转移数<1个,5年生存率为50.9%,>3个均在3年内死亡。有作者认为以转移淋巴结数量划分N分期,1～ [37]3个为N1,?4个为N2,这是TNM系统分期的发展趋势。因此,淋巴结转移 [37]数是影响预后的一个独立因素,建议作为TNM分期的指标进行调整。 ?淋巴结微转移对预后的影响。食管癌有淋巴结转移和无淋巴结微转移的 9 北华大学硕士学位论文 复发率分别为50%和9%,5年生存率分别为28%和79%,有明显相关性。术后 早期复发与淋巴结微转移有关,是无微转移概率的7倍。 ?脉管和淋巴结癌栓的存在是影响预后的不良因素之一,有、无癌栓者5年 [37]生存率分别为17.6%和43.9%。 ?食管癌根治术后淋巴结转移对预后的影响。食管癌术后50%早期死于局部复发和转移。陈建华报告术后淋巴结转移占74.1%,其0.5、1、2、3、和4 [37]年生存率分别为70%、47.1%、19.8%、12.2%和0。 ?术前放/化疗对淋巴结转移及预后的影响。术前放/化疗可降低术后区域 淋巴结转移率,提高生存率。术前放/化疗组淋巴结转移率为21.7%,单纯手术组为45.7%,5年生存率分别为41.3%和26.1%。 ?术后放/化疗对淋巴结转移及预后的影响。无论淋巴结是否有转移,术后放射治疗均明显降低放疗部位淋巴结转移率,尤其淋巴结阳性放疗组和单 一手术组,其胸内和锁骨上淋巴结转移率分别为21.2%和35.9%,4.4%和19.7%。术后辅助化疗可提高5年生存率为44.8%,优于单纯手术组的 [37]20.7%。 （1）对大多数实体肿瘤来说,影响预后的最主要因素是局部淋巴结状况,因此,尽早发现局部淋巴结转移灶对肿瘤的临床分期以及据此制定合理的 治疗均有极重要的意义。前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是指原发肿瘤的局部淋巴循环中出现的第一个或第一组淋巴结,即淋巴回流最 10 北华大学硕士学位论文 先到达的淋巴结,它首先接纳肿瘤细胞并能够限制其进一步转移,其病理学状态可代表整个区域淋巴结的状态。术中淋巴结示踪 ?染色法:在肿瘤周围注射异硫蓝染料——一种由淋巴循环选择性清除的甲苯染料,术中最先发现蓝染的淋巴管和淋巴结即为前哨淋巴结。此染色法简单、价廉,无放射 [38]性污染,1977年Cabanas等报道了阴茎癌前哨淋巴结的存在,并根据其病理检查结果决定是否进行腹股沟淋巴结清扫。目前,前哨淋巴结在黑色素瘤 及乳腺癌中的应用,使上述疾病的治疗方式及治疗概念发生了革命性变化,合理地缩小了手术范围,提高了治疗效果,并已经纳入标准治疗方案中。在 [39、41]肺癌、食管癌治疗中的应用也在进行中结果令人鼓舞 。 （2）亚甲蓝染色法检测乳腺癌前哨淋巴结临床应用研究： 暨南大学医学院第二附属医院傅建民教授对27例乳腺癌患者进行了亚 甲蓝染色法检测SLN,与腋窝淋巴结切除术(axilary lymph node dissection, [42]ALND)后的淋巴结转移状况进行对比分析。 结果 27例患者中成功检测出SLN 26例,成功率为96%。共检出SLN 56个,每例SLN 1~4个,平均检出2〃2个。本研究共出现1例假阴性结果,未有假阳性,假阴性率为12%,假阳性率为0。26例患者中有10例SLN阳性,阳性率为38%;共检测出SLN22个,其中18个为转移癌,转移率为82%(18/22)。SLNB预测ALN的灵敏度为91%,特异性为100%,准确性为96%。[42]。 结论 亚甲蓝染色法检测乳腺癌SLN经济实用,可以较准确地预测腋 [42]窝淋巴结的转移状况。 11 北华大学硕士学位论文 （3）亚甲蓝染色法检测甲状腺乳头状癌前哨淋巴结的临床研究 广东省增城市荔城医院外科钟国辉教授探讨甲状腺乳头状癌前哨淋巴结 [44]( SN)的检测方法及其对颈淋巴结转移的预测价值。 方法 术中使用亚甲蓝对24例甲状腺乳头状癌患者进行SN示踪,观察冷冻快速切片检查SN转移与常规病理淋巴结转移的符合率,及SN对颈淋巴 [44]结转移的预测价值。 结果 24例中成功检出21例SN,成功率为87. 5%, SN平均每例3枚; 1例假阴性,假阴性率为4. 8% ( 1 /21 );无假阳性。SN对颈淋巴结转移阳 [44]性预测值为83. 3%。 [44]结论 亚甲蓝染色法检测SN可较准确地预测甲状腺乳。 头状癌的颈淋巴结转移状况。 大量事实证明亚甲蓝染色淋巴结安全、准确、廉价有利于术中准确清 除转移淋巴结。 12 北华大学硕士学位论文 1.实验一 1.1 1.2 实验动物为肉食狗，30只。购自吉林大学医学动物实验中心，SPF级、雄性、健康、体重16-24千克，平均20千克。。 材料 亚甲蓝注射液，化学名称为：氯化-3，7-22（二甲氨基）吩噻嗪-5-三水合物，分子量：3373.90。产地： 北京厂家：北京永康 制药厂 1.3实验方法： 术前注射组：15例，实验狗，麻醉状态下行食管镜检查分别于胸下段食管 粘膜下注入亚甲蓝注射液5ml 术中注射组：15例，实验狗，采用全麻插管，严格无菌操作下，术中分别 于下段食管粘膜下注入亚甲蓝注射液。术式均选择食管胃弓下 吻合术。 4 实验动物注射亚甲蓝未见周围淋巴结染色。 13 北华大学硕士学位论文 14 北华大学硕士学位论文 2.实验二 2.1 2.2 临床资料 资料来源：2007-2008吉林省肿瘤医院，胸外科，食管癌术前术中注射亚甲蓝转移淋巴结显像病例。 术前注射组：14例，男性，均为胸下段食管癌，术前CT 彩超检查区域淋 巴结无肿大。不合并其他部位的恶性肿瘤。术前均未接受放疗、 化疗治疗。术后病理均证实为食管癌。 术中注射组：16例，男性，均为胸下段食管癌，术前CT 彩超检查区域淋 巴结无肿大。不合并其他部位的恶性肿瘤。术前均未接受放疗、 化疗治疗。术后病理均证实为食管癌。 材料 亚甲蓝注射液，化学名称为：氯化-3，7-22（二甲氨基）吩噻嗪-5- 三水合物，分子量：3373.90。产地： 北京厂家：北京永康 制药厂 2.3 术前食管镜检查时，先用碘伏将肿瘤染色，确定肿瘤的边界，分别于瘤 周12.3.6.9点钟食管粘膜下注入亚甲蓝注射液（将3-5ml 活性蓝染料注入癌组织周围粘膜下）。见图（1、2） 注射亚甲蓝前食管镜下照片 注射亚甲蓝后食管镜下照片 15 北华大学硕士学位论文 图1 图2 术中游离食管确定肿瘤边界，在瘤周12.3.6.9点钟食管粘膜下注入亚甲蓝染料3-5ml。 术中正在注射亚甲蓝见图3 图3 16 北华大学硕士学位论文 转移淋巴结染色情况见图（4、5） 图4 17 北华大学硕士学位论文 图5 术前注射组14例，术中清除胸下段食管旁淋巴结34枚，胸中段食管旁淋巴结28枚，贲门左淋巴结16枚，贲门右淋巴结10枚，胃左动脉淋巴结12枚，隆突下淋巴结8枚，其中染色淋巴结为胸下段食管旁淋巴结23枚，贲门左淋巴结10枚，贲门右淋巴结5枚，胃左动脉淋巴结5枚。 术中组16例 术中清除胸下段食管旁淋巴结27枚，胸中段食管旁淋巴结 22枚，贲门左淋巴结10枚，贲门右淋巴结10枚，胃左动脉淋巴结7枚，下肺韧带淋巴结15枚，其中染色淋巴结为胸下段食管旁淋巴结17枚，贲门左淋巴结4枚，贲门右淋巴结6枚，下肺韧带淋巴结3枚。 经病理学证实术前术中染色淋巴结均为转移淋巴结。但术中注射组未染色 61枚淋巴结中经病理证实转移为2枚。 染色并经病理学证实为转移的淋巴结与未经染色病理证实为非转移淋巴 （见图6.7） 18 北华大学硕士学位论文 染色并经病理学证实为转移的淋巴结与未经染色病理证实为非转移淋巴 图6 19 北华大学硕士学位论文 染色并经病理学证实为转移的淋巴结与未经染色病理证实为非转移淋巴 图7 转移是恶性肿瘤最主要的特征之一,也是影响患者生命及治疗效果的重要 [45]原因。食管癌术前术中注射亚甲蓝使转移淋巴结显像提供了一个以最小 的创伤来获取较长生存期的新思路。其作用在于:?勾画出所有可能发生淋 巴结转移的淋巴引流环;?找出异常的淋巴引流途径;?在一系列淋巴结中 显示并定位出前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN）（是指原发肿瘤的 局部淋巴循环中出现的第一个或第一组淋巴结,即淋巴回流最先到达的淋 巴结,它首先接纳肿瘤细胞并能够限制其进一步转移,其病理学状态可代表 [6、49]整个区域淋巴结的状态）;?显示转移淋巴结的数目。 食管癌病人术后死亡的原因可归结于:(1)癌的复发;(2)淋巴结的转移;(3)重要脏器的转移。第一点目前外科加长食管切除长度行次全食管切除颈部 吻合已基本控制。第二点目前外科手术无能为力,只能做到相对根治。因此 对于第二点的预防及治疗是目前提高食管癌术后生存期的主要手段及方法;众所周知,食管癌外科治疗与其他恶性肿瘤的外科治疗一样,在于彻底切除原发肿瘤及其转移病灶,包括受累的淋巴结和其他组织,达到肉眼和显微镜 [45]下无肿瘤残留的根治切除(UICC-RO)。日本许多单位已将?野清扫列为常 规术式,理由为胸段食管癌上、中、下段分别计算其颈部转移率,约占40.0%、 [47]30.0%、20.0%。清除这些淋巴结5年生存率34.0%。但该术式创伤大,手术时间长(平均为7~8小时),呼吸道并发症多,特别是喉返神经损伤率高 20 北华大学硕士学位论文 (30~80%),术后发现吞咽困难和误吸,以及创伤性休克,增加了手术死亡率, 而微小转移淋巴结及癌变常常在清扫过程中漏掉。本组中清除染色的淋巴 结最小为0.2cm×0.3cm,病理证实为转移淋巴结。而未染色中有的淋巴结为 1.0cm×0.3cm,病理证实非转移淋巴结。两组中术前注射组转移淋巴结染色 明显高于术中注射组,这可能与注射亚甲蓝至清除淋巴结的时间间隔短有 关,因此我们认为术前应用正电子射线扫描(PET)加CT提高对非淋巴结转移 [48]灶的检出率及应用亚甲蓝术前注射,使转移淋巴结染色便于术中对微小 转移淋巴结及病灶的准确清扫, 食管癌术前术中注射亚甲蓝使转移淋巴结 显像的应用是肿瘤外科学的一个新进展,也符合近年来外科学的变化,即: 以微创手术替代部分传统手术,减少患者创伤,改善生活质量,改变外科根治肿瘤一定要大面积广泛切除,患者要作出功能牺牲的传统概念。相信在不 远的将来, 食管癌术前术中注射亚甲蓝使转移淋巴结显像技术会进一步完 善,并成为肿瘤分期的金标准。本文从解剖学的层次研究食管癌术前术中应 用亚甲蓝使肿瘤淋巴结显像的意义，为临床手术能够达到更好的根治，提 供一个有益的参考，提高手术根治程度,才能使中晚期食管癌病人的生存期 得到大幅度提高。 21 北华大学硕士学位论文 术前、术中食管癌转移淋巴结染色，可提高转移淋巴结清除率和微小转移 淋巴结清除的准确率，提高手术根治程度。 22 北华大学硕士学位论文 SLNB sentinel lymph node biopsy 哨兵淋巴结活检 SLN sentinel lymph node 前哨淋巴结 23 北华大学硕士学位论文 [l]JemalA，MurrayT，WardE，etal.Cancerstatistics， 2005[J].CACancerJClin，2005，55(1):10一30. 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食管癌具有广泛淋巴结转移倾向。肿瘤一旦突破基底膜可沿淋巴管纵 轴呈区域、双向、连续,向远处转移,通常是以肿瘤段食管旁淋巴结为第1站首先转移,其后,转移至邻近段食管旁或周围淋巴结为第2站,远处食管旁或周围淋巴结为第3站,超过第3站为第4站,无论何段食管癌多属第2站 [2]转移,占转移病例的62.7%。上段食管癌多沿气管食管沟向上至颈部淋巴 结;中段食管癌沿支气管至隆突下淋巴结,也可上行至气管旁向颈部淋巴结 转移,向下至腹腔淋巴结;下段食管癌常向胃贲门旁、胃左动脉旁及腹腔丛 31 北华大学硕士学位论文 [3、4、5]淋巴结转移。上、中、下段食管癌的颈部淋巴结转移率分别为46.3%、 [6]29.2%、27.0%,腹部淋巴结转移率分别为12.2%、39.9%、74.0%。有报道 [2,3]上段无腹腔转移,下段无颈部转移。食管的淋巴引流不受分段局限,进入淋巴管内的癌细胞可随淋巴引流运行至远处的淋巴结而构成“跳跃式转移”, [2]约为24%。当癌细胞侵入黏膜深层和下层可形成食管壁内跳跃式转移占 10%～39%,侵入食管壁外的淋巴结,可形成壁外的跳跃式转移占20.7%～ [5]40%,上、中段食管癌常跳跃转移至颈部淋巴结,提示之间存在“直接通路”, [2]这是食管癌淋巴结转移的又一特点。有报道局部型转移为23.4%,跳跃型转移为35.9%,连续型转移为40.6%;淋巴管和毛细血管癌栓发生率为5.1%～ [7][2][7]10.59%,也有占41%,其与淋巴结转移数目相关。食管癌淋巴结转移,无论任何部位、病变大小和浸润深度,均以上行转移较多见,引起气管食管沟 [4][8]与喉返神经同行的淋巴结链转移,占31.3%,有的高达80%,其中90%左右在气管及食管与肩胛舌骨肌及锁骨下动静脉所围成的颈气管旁三角区内,而且右侧发生率高于左侧,转移率达36.04%,其中颈段、上段、中段和下段 分别为66.67%、45.45%、34.19%和15.79%,显示该区域淋巴结转移与清扫 [9]的重要性。 [10]目前,食管癌基本按1997年AJCC进行TNM分期,其中N的状况对准确定期具有重要作用。常用的检测方法有以下几种。 ?X线检查:尚难判断淋巴结转移。 ?CT扫描:图像上胸腔淋巴结直经?10mm,锁骨上淋巴结>6mm,腹腔淋巴 32 北华大学硕士学位论文 [11]结>8mm为阳性标准,其敏感性、特异性、准确性分别为48.0%、81.48%和63.38%[12]。对颈部、纵隔和腹部淋巴结转移的敏感性和特异性分别为61% [11]和96%、8%和75%以及60%和98%。有报道CT对气管食管沟淋巴结转移有 [8]特异性作用,符合率达97.83%。因此,食管癌CT扫描应常规包括下颈至膈 下、胃底周围和腹腔干区域。 ?核磁共振(MRI)检查:通常以淋巴结大小6～8mm为正常,>1cm为异常,其敏 [13]感性、特异性和符合率分别为50%、95%和88%,适合判断上腔静脉旁和主 [14][12]动脉窗淋巴结,对食管旁<10mm淋巴结难以明确显示。 [14]?腔内超声(EUS)检查:超声图上淋巴结的判定以形状、回声、边界、短 轴径四个特征区别是否转移。EUS对淋巴结分期判断的准确性、敏感性和特 异性分别为73%～89%、75%～92%和70%～84%,在颈段、胸段和腹段食管的 准确性分别为87.0%、91.5%和36.5%。超声导引下行纵隔淋巴结穿刺活检,准确性高达95%～99%,是一种准确、安全、简便、实用的检查方法。 ?体表超声检查:常用于腹腔淋巴结的检测。颈部超声可测定颈部淋巴结的 大小(长径?10mm)和形态(短径/长径比>0.5)作为判定淋巴结转移的指标, [15]其敏感性和准确性分别为82%和95%,明显高于体检触诊。超声定位下穿刺活检可提高准确性,方便易行,费用低廉,在分期和治疗选择中有重要价 值。 ?正电子发射计算机断层显像(PDG-PET)及PET/CT图像融合技术:PDG-PET对转移淋巴结呈热显影,Ci/Cp(60)>2.0作为诊断标准,可提高淋巴结定期判断的特异性,但不能测出直径<1cm的转移灶,有时不准确,且费用贵,不能 33 北华大学硕士学位论文 [10]推广和普及。PET/CT是有较高空间和密度分辨率的新兴无创检查手段, [16]淋巴结转移的敏感性、特异性、准确性分别为93.9%、91.2%、91.8%。 ?胸腔镜或腹腔镜的微创外科(MIS)定期:可提供更为准确的N定期,准确性为91%～94%,敏感性、特异性和阳性预测率分别为62.5%、100%和100%,必 [10,11]要时可以采用。其对胸、腹淋巴结及活检可相当准确地进行综合评价, [10]对分期有重要意义,开创了直视下对食管癌进行术前评价的新时代。 ?淋巴结微转移(MM)的检测:淋巴结经常规HE染色病理学检查无转移,而免疫组化染色显示单个或成簇恶性肿瘤细胞,或阳性基因表达时可诊断为淋 [11,12][10]巴结微转移,其漏诊率为20%～30%,也有报告高达55.5%微转移现象。通常使用BerEp4和细胞角蛋白(CK-AE1/AE3)免疫组化染色,检出率分别为61.8%和17.2%～77%,以及使用实时快速RT-PCR技术,检出率为48%～ [17]85.7%。有研究人员使用黏蛋白1(mucin1,MUC1)基因mRNA检测,诊断的灵 [18]敏度和特异度分别为90%和100%。淋巴结标本连续切片及免疫组化检查 可降低MM的漏诊率,提高TNM分期的准确性,改善病理分期。 [9]?淋巴结显像示踪技术:通常使用蓝染料注射法,放射性同位素淋巴结显 像法或微粒子活性炭淋巴结显示剂法,将显示的淋巴结切除进行冷冻切片 [6]或印片细胞学快速病理检查,提示转移范围,减少清扫盲目性。 ?前哨淋巴结(SLN)检测:按食管癌淋巴结转移的有序理论,原发肿瘤区域淋巴结引流的第一个淋巴结为下一站的前哨淋巴结,或称第一站淋巴结术 中活检,可预测区域淋巴结的转移情况和指导清扫范围。胸段食管癌的前哨 [6]淋巴结多位于颈胸结合部和胃周围区域,有人认为喉返神经旁淋巴结和右 34 北华大学硕士学位论文 [9]颈气管旁三角区淋巴结为颈部淋巴结的前哨。目前CT和EUS是食管癌术前TNM分期的主要手段,再根据需要和可能作相关检查,可提高淋巴结定期 [10]的特异性,病理检查是确定pTNM分期的金标准,应重视隐匿性微转移的检 测,有人建议分期标准中包括这一要素,使食管癌的临床和病理定期更为准 确。 （11）亚甲蓝食管癌区域淋巴结染色为亮蓝色，病理证实为转移。食管癌 转移淋巴结染色，提高转移淋巴结清除率和微小转移淋巴结清除的准确率， 提高手术根治程度。 [3]文献报道食管癌淋巴结转移率为31.7%～70.0%尸检发现淋巴结转移率为 44.7%～75.0%。影响淋巴结转移的相关因素为: ?肿瘤部位:食管癌淋巴结转移率为50.3%,其中,上、中、下段转移率分别 [3]为50.0%、47.6%和57.1%,差异不明显。但肿瘤部位与淋巴结转移的区域 [2,3,6,7]和范围有相关性。 ?肿瘤长度:<5cm和?5cm的淋巴结转移率分别为41.8%和64.6%,差异不明[3]显。目前认为长度不是食管癌手术的禁忌证和预后的指标,但其转移度分 [4]别为9.0%和28.8%,差异有显著性。 ?肿瘤浸润深度:T1、T2、T3和T4淋巴结转移率分别为12.5%、45.7%、37.2% [19]和61.0%,有显著性差异,提示肿瘤一旦穿破肌层达纤维膜层,淋巴结转移率明显增高,而且范围广,程度重,数目多。 ?肿瘤肉眼类型:蕈伞型、髓质型、溃疡型、缩窄型,淋巴结转移率分别为 35 北华大学硕士学位论文 [3]47%、53.5%、41.3%、60%无明显差异。 ?肿瘤生长方式:团块型、细条型、弥漫型,淋巴结转移率分别为46.7%、56%、 [3]70%,无明显差异。 ?肿瘤细胞类型:鳞癌淋巴结转移率为45.3%,腺癌为50%～75%,小细胞未分 [5,19]化癌为100%,类癌和癌肉瘤为0。 ?肿瘤分化程度:高、中、低分化的淋巴结转移率分别为43.5%、49.3%、81.8%, [3]差异明显,表明分化程度越低,恶性程度越高,也越易淋巴结转移。 ?多原发癌:多原发癌的淋巴结转移率为78.9%,其中颈部、上纵隔、中下纵 隔和腹部淋巴结转移率分别为42.1%、36.8%、36.8%和42.1%;转移淋巴结 [20]数?3个,占60%,提示多原发癌淋巴结转移率高、数目多、范围广。 [21]?年龄:有淋巴结转移与年龄呈负相关。食管癌淋巴结转移主要与由肿瘤 细胞的生物学特性决定的肿瘤浸润深度和分化程度,以及肿瘤部位相关,其可预示淋巴结转移的状况和清扫范围。 食管癌术前检查对T与M的定期相对比较准确,而对N判定的准确性相对较差,常使临床和病理分期低于实际情况。影响N准确判定的因素为: ?区域淋巴结的部位,尤其上纵隔区及颈胸交界区的解剖位臵深在、隐蔽, [8,9,21]检查亦难发现;术野显露不充分,双侧清扫受限,容易漏扫。 ?淋巴结的大小,术前检测淋巴结转移有其局限性,CT、MRI、EUS、PET、体表超声等,通常以淋巴结>10mm为异常的标准,而<10mm的淋巴结易漏测[11-16]。淋巴结的大小并不等于淋巴结有无转移。 36 北华大学硕士学位论文 ?淋巴结清扫的范围和方法,各家报告不一,即使现代二野和三野清扫,在 [18]一定程度上尚难达到规范的要求。通常清扫的范围和数目不足。 ?淋巴结的转移度由于每例淋巴结清除数差异很大。日本学者在二野清扫,平均43个淋巴结,三野90个淋巴结;而我国平均3～16个淋巴结,有的实际 [18]上是所见淋巴结的摘除术,因此,很难准确反映淋巴结转移状况,建议每 [17]例送检淋巴结至少15枚。 ?病理检查是确定淋巴结转移的“金标准”。但标本取样,检测方法、范围 [1]和淋巴结数及检者经验也是影响检出率的重要因素,可导致病理检出不足, [18]其漏诊率为20%～30%。随着新技术的应用,如脂肪溶解技术、淋巴结连续 切片、免疫组化法和PCR生物技术,可提高淋巴结的检出率。 ?淋巴结的亚临床转移和微转移为癌早期播散的标志,实际上等于淋巴结 [1,18]的转移,但尚未常规检测,可导致N定期的低估。 ?部分?、?期食管癌仅作姑息性切除,未作淋巴结清扫或清扫范围不足,也是影响判定准确性的原因之一。 ?食管癌淋巴结转移是影响患者预后的最重要因素,无淋巴结转移和有淋 巴结转移的5年生存率分别为51.9%和16.6%,差异有显著性,是一个独立的 [19]预后指标。 ?淋巴结转移部位与预后的关系。颈部淋巴结转移常伴其他部位,尤其纵隔 [15,22]和脏器转移,提示颈部淋巴结转移应视为肿瘤进展的标志。下段癌一旦 [6]颈部淋巴结转移预后很差。 37 北华大学硕士学位论文 ?淋巴结转移度对生存率的影响。食管癌切除淋巴结数<20枚时,转移度为53.6%,?20枚时为70.4%;淋巴结切除?12枚,转移率明显高于<12枚者,差 [23]异有显著性,提示切除数与转移数相关,但5年生存率无显著差异。 ?淋巴结转移数对预后的影响。按0、1～3和?4个转移淋巴结分三级比较,5 [21]年生存率分别为88.4%、50.8%和20.8%。随着转移数增加,生存率逐渐下降,>4个预后均不良。在一个解剖区内淋巴结转移数<1个,5年生存率为 [22]50.9%,>3个均在3年内死亡。有作者认为以转移淋巴结数量划分N分期,1～3个为N1,?4个为N2,这是TNM系统分期的发展趋势。因此,淋巴结转移数是影响预后的一个独立因素,建议作为TNM分期的指标进行调整。 ?淋巴结微转移对预后的影响。食管癌有淋巴结转移和无淋巴结微转移的 [17]复发率分别为50%和9%,5年生存率分别为28%和79%,有明显相关性。术 [18]后早期复发与淋巴结微转移有关,是无微转移概率的7倍。因此,微转移也是一个独立的预后因素,建议作为一个要素列入TNM分期。 ?脉管和淋巴结癌栓的存在是影响预后的不良因素之一,有、无癌栓者5年 [1,23]生存率分别为17.6%和43.9%。 ?食管癌根治术后淋巴结转移对预后的影响。食管癌术后50%早期死于局部 [6]复发和转移。陈建华报告术后淋巴结转移占74.1%,其0.5、1、2、3、和 [23]4年生存率分别为70%、47.1%、19.8%、12.2%和0。 ?术前放/化疗对淋巴结转移及预后的影响。术前放/化疗可降低术后区域 淋巴结转移率,提高生存率。术前放/化疗组淋巴结转移率为21.7%,单纯手 [24]术组为45.7%,5年生存率分别为41.3%和26.1%。 38 北华大学硕士学位论文 ?术后放/化疗对淋巴结转移及预后的影响。无论淋巴结是否有转移,术后放射治疗均明显降低放疗部位淋巴结转移率,尤其淋巴结阳性放疗组和单 一手术组,其胸内和锁骨上淋巴结转移率分别为21.2%和35.9%,4.4%和 [22]19.7%。术后辅助化疗可提高5年生存率为44.8%,优于单纯手术组的 [25]20.7%。 转移是恶性肿瘤最主要的特征之一,也是影响患者生命及治疗效果的 重要原因。食管癌病人术后死亡的原因可归结于:(1)癌的复发;(2)淋巴结的转移;(3)重要脏器的转移。第一点目前外科加长食管切除长度行次全食 管切除颈部吻合已基本控制。第二点目前外科手术无能为力,只能做到相对根治。因此对于第二点的预防及治疗是目前提高食管癌术后生存期的主要 手段及方法;众所周知,食管癌外科治疗与其他恶性肿瘤的外科治疗一样,在于彻底切除原发肿瘤及其转移病灶,包括受累的淋巴结和其他组织,达到肉眼和显微镜下无肿瘤残留的根治切除(UICC-RO)。日本许多单位已将?野 清扫列为常规术式,理由为胸段食管癌上、中、下段分别计算其颈部转移率,约占40.0%、30.0%、20.0%。清除这些淋巴结5年生存率34.0%。但该术式创伤大,手术时间长(平均为7~8小时),呼吸道并发症多,特别是喉返神经损伤率高(30~80%),术后发现吞咽困难和误吸,以及创伤性休克,增加了手术死亡率,而微小转移淋巴结及癌变常常在清扫过程中漏掉。本组中清除染色 的淋巴结最小为0.2cm×0.3cm,病理证实为转移淋巴结。而未染色中有的淋 巴结为1.0cm×0.3cm,病理证实非转移淋巴结。两组中术前注射组转移淋巴 39 北华大学硕士学位论文 结染色明显高于术中注射组,这可能与注射亚甲蓝至清除淋巴结的时间间 隔短有关,因此我们认为术前应用正电子射线扫描(PET)加CT提高对非淋巴结转移灶的检出率及应用亚甲蓝术前注射,使转移淋巴结染色便于术中对 微小转移淋巴结及病灶的准确清扫,提高手术根治程度,才能使中晚期食管癌病人的生存期得到大幅度提高 [1]黄国俊.外科手术在胸部恶性肿瘤治疗中的地位[J].中华外科杂 志,2003,41(6):401-403. 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