中西医结合治疗脑出血后脑水肿研究进展

中西医结合治疗脑出血后脑水肿研究进展 2011年7月第6卷第19期ChinaPracMed,Jul2011.V01.6.No.19 3体会 早期康复使患者在发病的急性期和恢复早期得到正 规康复,充分挖掘恢复潜能,使日常生活能力(ADL)明显提 高.出院后功能得到巩固和进一步改善,因而在脑卒中瘫痪 患者中进行早期康复护理是至关重要的.根据脑卒中患者肢 体恢复的规律,为患者提高患肢运动功能,应当注意抑制姿势 和反射,促进正常活动形成,故要患者康复过程中均应贯彻循 序渐进,主动运动和被动运动相结合的观念,强调心理护理, 使患者以最佳的生理,心理状态回到社会中去. 参考文献 ? 233? [1]临床技术操作规范.物理医学与康复学分册.中华医学会编 着人民军医出版社. 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通讯作者:梁璐Email:lianglu1974@163.tom ? 综述? 形成和神经细胞死亡.在损伤后最初的24h内,由于血细胞 破坏增加,致使脑水肿进行性加剧.脑出血后血凝块释放凝 血酶的时间持续2周左右,与脑出血后脑水肿持续的时间相 符,也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原因. 1.1.3.2血红蛋白红细胞释放的血红蛋白及其降解产物, 氧自由基的大量生成可引起脑水肿及神经元损伤.血红蛋白 在血红素加氧酶的作用下降解为铁离子.铁离子是含金属的 自由基,毒性作用强,铁离子超载进一步加速氧化应激反应, 加重血脑屏障破坏.研究显示7I,体内铁蛋白含量增高,可 加重血肿周围脑水肿.因此,在ICH后脑水肿形成的中,晚 期,红细胞的内容物,如血红蛋白及其降解产物等起着重要 作用. 1.1.3.3血浆蛋白脑出血后,血肿腔内大量血浆蛋白渗入 到血肿周围脑组织间隙,造成局部高渗环境,导致脑细胞外水 肿.研究【9显示,血肿腔内渗出的血浆蛋白是ICH超早期血 肿周围脑水肿形成的首要条件. 1.1.3.4水通道蛋白水通道蛋白(aquaporin,AQP)是一种 膜蛋白,通过脂质双分子层转运水分子.AQP有多种亚型. 其中AQP-4在脑水肿的形成中起重要作用.ICH能导致 细胞内外渗透压发生改变,激活位于细胞膜上的AQP-4,进而 导致脑细胞水肿. 1.1.3.5补体成分正常情况下,血浆中补体不能通过血脑 屏障进入脑组织.在ICH后,血脑屏障受损,血浆与中枢神 经系统的抗原物质接触时.补体系统可由经典途径,旁路途 径和甘露糖结合凝集素途径激活,从而破坏脑组织内的补体 系统的平衡.补体系统激活后形成膜攻击复合物从而导致脑 细胞溶解和炎性反应,也可直接破坏血脑屏障而加重脑 水肿. 1.1.3.6炎性介质白细胞,血小板等产生的炎性介质如白 细胞介素-1(intcrleukin?1,IL-1),自细胞介素(intedeukin-6, IL-6),细胞间粘附分子(intercellularadhesionmolecule,IC- AIU),肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF),血管内皮生 长因子(vssoula,rendothelialgrowthfactor,ZEBRA),以及内皮 素,5.羟色胺,血管紧张素,激肽类,花生四烯酸及其代谢产物 可引起血管痉挛和血管通透性增加,血脑屏障破坏,脑水肿 形成". ? 234?2011年7月第6卷第19期ChinaPracMed'Ju,:?:1 1.1.4脑组织缺血对脑水肿形成的影响ICH后血肿周围 脑组织局部血流量明显降低,可引起血肿周围组织产生缺血 性损伤.血肿周围脑组织缺血缺氧,ATP含量下降.脑细胞 能量代谢障碍,膜泵功能失调,细胞内钠水潴留,以及代谢产 物堆积,引起细胞毒性脑水肿u. 1.2中医学认识出血性中风(即ICH)急性期脑水肿,中医 虽无此说,但古人对本病已有了一定的认识,明?王肯堂明确 指出,"瘀则成水","瘀则液外渗,则成水也".从病机上阐述 了本病的发生,先是"瘀于脑府",而后迅速由瘀生水,由瘀热 灼津成痰,瘀,水,痰积于脑府而成脑水肿,其病机虽然复杂, 但总不离"瘀血",瘀是根本病因,水痰是病理产物,水痰为害 可进一步阻碍气机,闭塞清窍,使病情进一步加重.《血瘀 论》中亦说:"瘀血既久,化为痰水","血病不离水,水病不离 血","血积既久,亦能化为火".现代中医研究认为,瘀血 可致气血运行受阻,气机失调,不能正常输布津液,以致痰水 内生,CT显示的血肿高密度阴影周围的低密度水肿带可视为 浊水留滞脑府的客观指征.出血性中风急性期脑水肿,主要 与风,火,痰,瘀密切相关.中风发病初起,风,火,痰,瘀等邪 实之象并不明显,大多数患者在12h内,舌不红苔不黄,身不 热,而在12h之后,舌质由正常转红,苔由薄黄转黄,甚则为 腻苔,此时痰热痰火之象渐进性加重,腑气不通,舌变红绛, 苔变黄燥或黑干,出现意识不清.这一病理变化过程,主要 是由于升降逆乱,气血运行不畅,肝阳上亢,化火动风.同时, CT扫描证实,脑出血发病6h后就有脑水肿发生.一般经过 3—4w治疗,往往痰热渐退,腑气通畅,风火平熄,大多数患者 演化为气阴亏虚,脉络痹阻之证.也就是说,风火痰瘀的盛衰 变化大约需要3—4w的时间.脑CT观察发现,脑出血的脑 水肿,可持续4w左右才消退.由此可见,风火痰瘀的形成,加 重及消退与脑水肿的发生,发展及消退在时间上是基本一致 的.近年来有学者提出脑水肿是颅脑水瘀证,认为其病机是 颅脑瘀血与水湿互阻脑窍为主要病机,以神明失主,肢体失 用,七窍失司为主要表现的一类脑病,其成因有肾精不足,元 气不充,清窍失养,加之肝失疏泄,气机逆乱,或兼脾失运化, 水湿内停,致气滞血瘀水停而成,其病机总属气血流通不畅, 以致脑脉瘀阻,或败血最终导致瘀血内留,水津外渗,水瘀互 结于颅内,胞窍闭塞,脑府失养,神机不运而变证丛生,并提出 水瘀互结乃为导致诸多脑病之病机关键所在.更有学者提出 应从肝阳暴亢,瘀阻脑府,瘀则生水3个方面立论,认为肝阳 暴亢不仅可致气血逆乱,水瘀阻于脑府,还可导致胃肠腑实, 腑实又可使风阳痰火交驰横骜,无开脱之路,更上壅于诸窍, 从而加重意识障碍,水瘀阻于脑府,则先是瘀于脑府,后由瘀 生水,瘀热灼津成痰,瘀水痰积于脑府而成脑水肿,其中瘀是 根本原因,水痰是病理产物,水痰为害可进一步阻碍气机,闭 塞清窍,进一步加重病情.杨光福认为出血性中风多为阳 亢脉破,瘀湿痹阻经络为重要病机,并以"平阳化瘀除湿,通 经活络"法,治疗出血性中风中经络症. 2中西医结合治疗ICI-I后脑水肿的研究 西医对于ICH后脑水肿的治疗仍以药物脱水,降颅压为 主,常用的药物有甘露醇,白蛋白,甘油果糖,利尿剂钙通道拮 抗剂等,必要时外科手术治疗.中医研究中,揭示了造成中风 的主要原因是肝脾肾为病,尤为肝肾阴亏,肝阳暴亢,阳化 风动,血随气逆,挟痰挟火,横窜经隧,蒙蔽清窍.脑水肿 既然由中风而来,其病理产物"水"就离不开中风的各种病 理变化,一方面血瘀,痰浊,热毒随逆乱之气上升,导致清 窍被蒙或脑络破损,形成中风.另一方面,血瘀,痰浊,热 毒阻塞脑络,脑中津液输布失常,停而为水,即导致西医所 称的脑水肿.大量临床和实验研究证实中西医结合治疗ICH 后脑水肿独有优势. 2.1实验研究近年来,对出血性中风脑水肿的实验研究 日益增多,研究方向主要集中于复方,针刺治疗上.研究发 现,中医治疗不但对脑水肿具有拮抗作用,而且对诸如自由 ' 基,神经生化,促进血肿吸收,神经元电生理等几个方面都 产生影响.常富业等"观察以开通玄府,利水解毒法组方的 利开灵对大鼠实验性ICH脑水肿的效应,采用胶原酶肝素钠 尾状核注射法复制脑出血脑水肿模型,观察在不同药物干预 下,水通道蛋白4(AQP4)的表达变化.结果:利开灵能有效 抑制ICH大鼠AQP4的表达.周庆博等研究黄芩苷对大 鼠ICH后神经组织的保护作用及其机制.采用胶原酶?诱 导大鼠ICH模型,结果与ICH模型组比较,黄芩苷治疗组的 大鼠脑组织PAR-1表达和TUNEL阳性细胞数明显减少,脑 水肿减轻,认为黄芩苷对ICH大鼠有保护作用,可能参与抑 制ICH后脑组织PAR.I表达,减少细胞凋亡,从而减轻脑水 肿症状.吴林等引探讨逐瘀安脑颗粒对大鼠脑水肿及铁离 子的影响.观察每组大鼠给药前后的神经功能缺损评分及其 脑组织的含水量,铁离子含量的变化,并与假手组对照.发现 逐瘀安脑颗粒对大鼠ICH后脑水肿有良好的治疗作用.常 富业等"研究以开通玄府,利水解毒法组方的利开灵对大鼠 实验性ICH脑水肿的效应.采用胶原酶/肝素尾状核注射法 制备ICH脑水肿模型.观察大鼠神经行为,脑系数,脑含水 量及脑组织Na+,K+,Ca2+的含量变化.结果发现利开灵 能有效改善大鼠神经功能缺损及脑水肿的程度,降低不同时 相的脑血管通透性,脑组织含水量,调整Na+,K+,Ca2+含 量,对急性ICH大鼠脑水肿有可靠干预效应.樊永平等观 察B.七叶皂苷钠对大鼠ICH后脑水肿的影响.采用新鲜自 ,观察大鼠脑含水量以及 体血注入大鼠尾状核建立ICH模型 血肿周围组织肿瘤坏死因子,白细胞介素-6(IL-6),基质金属 蛋白酶-9(MMP-9)的表达.发现B-七叶皂苷钠有抗ICH后 脑水肿的作用,其作用途径可通过抗炎性损伤来实现.党全 伟等"研究镇肝熄风汤对急性ICH大鼠的抗脑水肿作用. 采用注射胶原酶于大鼠大脑苍白球,建立急性ICH模型,观 察镇肝熄风汤对ICH大鼠神经缺损症状,脑指数,脑组织含 水量,脑组织丙二醛(MDA>含量和超氧化物歧化酶(sOD)活 性,血浆及脑组织内皮素(NT)含量的影响.发现镇肝熄风汤 可显着降低ICH大鼠的神经缺损症状积分,脑含水量和脑指 数,显着降低大鼠脑组织中MDA含量,提高SOD活性,显着 降低大鼠血浆和脑组织中ET含量.认为镇肝熄风汤可缓解 急性ICH大鼠的脑水肿症状,作用机制可能与提高机体抗氧 自由基及缓解脑血管痉挛有关.张国威等探讨针刺对 ICH急性期脑损伤及脑水肿拮抗作用的机理.选取Wistar大 鼠制备ICH模型,针刺患侧"百会"透"曲鬓"穴.在光镜和电 镜下观察各组大鼠脑组织形态学改变;测定各组大鼠脑水含 量."百会"透"曲鬓"在ICH急性期能明显减轻神经细胞损 伤及超微结构的破坏,减少炎性细胞浸润,降低血肿周围脑组 织脑水肿程度,提示对脑组织损伤及脑水肿有拮抗作用. 2.2临床观察近年来,运用中医药对出血性中风急性期 脑水肿进行了较多的临床研究,也取得了较满意的疗效.但 是对于出血性中风脑水肿的中医辨证论治,众人都有不同的 看法,综合近年中医临床研究,主要集中在瘀(血瘀),痰, 2011年7月第6卷第19期ChinaPracMed,Ju12011.Vo1.6.No.19 热,水(病理产物),清窍蒙蔽等几个方面.相应采取的治法 则是化瘀,化痰,清热解毒,利水消肿,醒脑开窍等. 2.2.1活血化瘀现代研究证实脑出血急性期血液相对黏 稠,与中医瘀血证密切相关,瘀血是ICH急性期瘀血重要的 病理变化,从而为活血化瘀的应用提供了实验依据.一直以 来,临床上多采用活血化瘀法治疗缺血性中风,而对出血性中 风的活血化瘀药物治疗多停留在理论上的探讨,对活血化瘀 法治疗ICH可否导致血肿扩大或再发出血心存疑虑,限制了 活血化瘀法在急性ICH患者中的应用.近几年来,研究结果 已趋向一致,认为ICH是脑络破损,瘀血阻于脑窍所致,只有 及时应用活血化瘀药,祛除瘀血,改善血液循环障碍,才能从 根本上控制ICH.采用活血化瘀或破血逐瘀药物为主治疗 ICH,可以收到较好的临床效果. 中药注射液近年来在临床中得到广泛应用,并取得较好 的临床效果.研究表明在常规治疗基础上应用丹参注射 液,复方丹参注射液,血栓通注射液J,灯盏细辛注射 液,舒血宁注射液等治疗急性ICH患者,与对照组相 比,疗效显着,一些中药复方在临床应用也取得较好的临床效 果,如补阳还五汤…,逐瘀化痰汤,抵当汤通过不同机 制发挥效用而取得较好的临床效果. 2.2.2开窍醒脑醒脑静脉推注射液是由温病名方安官牛 黄丸为基础改制的水溶性注射液,主要由麝香,冰片,栀子,郁 金等组成,具有醒脑开窍,化痰通络,清热泻火,平肝息风的作 用.临床研究表明醒脑静脉推注射液能通过血脑屏障,直接 作用于中枢神经系统,可有效降低血脑屏障通透性,减轻脑水 肿,降低颅内压,使神经细胞的损伤减轻,具有改善组织细胞 耐缺氧能力及对中枢系统的平衡调节作用.同时亦可退热, 改善毛细血管通透性,减轻炎症反应.廉全荣等多家研 究证实了这一作用. 2.2.3平肝熄风熊新贵等副研究证实提出平肝熄风汤针 对ICH急性期风,火,痰,瘀4邪,平肝熄风,凉血泻火,滋 阴潜阳,祛痰行瘀,能显着改善患者神经功能缺损积分和主 症积分,降低NSE浓度,促进脑水肿吸收,说明该方对急性脑 出血神经元损伤具有良好的保护作用. 2.2.4凉血活血中医认为"离经之血即为瘀血",应用凉 血活血双重作用的复方丹参液可减轻脑水肿,促进脑血管侧 支循环的形成,清除氧自由基,恢复神经细胞的功能.目前大 量临床观察证实了复方丹参液的治疗脑水肿的临床功效J. 2.2.5利水逐瘀逐瘀利水汤三七,大黄活血止血,有化瘀 生新而不致诱发再出血的优点;泽泻渗湿利水而不伤阴,共奏 逐瘀利水之效.袁洛平等观察颅内血肿微创清除术配合 逐瘀利水方治疗急性脑出血的疗效,发现可显着提高临床疗 效,改善神经功能缺损,促进脑水肿吸收. 3展望 中西医结合治疗ICH后脑水肿,无论是动物实验,还是 临床疗效观察,都具有降低脑水肿,促进血肿吸收的作用. 但这些研究还都处于单一,孤立的局面,都存在小样本和重 复率低,可信度低等问题,加上中药成分复杂,干扰因素较 大,中药剂型单一是广泛使用中药治疗出血性中风脑水肿的 瓶颈,尚待进一步解决.对中西医结合治疗进行大样本,多 中心的实验及临床研究,使其可信度得到验证,对于改善 IcH的临床治疗效果具有重要的意义. 参考文献 『11MayerSA,RinconTreatmentofintracerebralhaemor- ? 235? rhage..LancetNeural,2005,4(1O):662-672. 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BMP载体的运载系统及其分类的研究进展 马悦蒋卉男官文征陶琳 【摘要】骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP),作为转化生长因子B(TGF.B)超家族的成 员,是一类多功能细胞因子.BMP能诱导未分化间充质细胞向骨和软骨发生不可逆转化,在细胞增殖, 凋亡,分化和形态遗传方面具有重要作用.但是,目前BMP在临床应用上存在困难,主要因为单纯种植 BMP易在体内扩散稀释,难以在新骨形成过程中充分发挥其诱导成骨作用,因此需要合适的载体在发挥 支架作用的同时使BMP得到缓慢释放.本文就构成天然,无机,合成和复合材料载体的条件,载体的特 性进行综述,进一步拓展BMP的临床应用范围,并对BMP载体的应用前景进行简要分析. 【关键词】BMP;载体;骨组织工程 骨形态发生蛋白(BMP)在骨组织再生和修复中发挥着 重要的作用J,在临床上应用广泛.同时,BMP在骨再生过 程中作用巨大,但其具体机制尚不明确,仍需更进一步的研 究.然而,由于BMP的一些特有的性质限制了它的进一步应 用,所以其运载系统的研究成了BMP研究的主要方向之一, 旨在突破这些限制以开拓其更加广泛的应用空间. 1BMP载体及其运载系统 因为BMP具有水溶性,且半衰期比较短,所以BMP容易 弥散在体液中,从而不能有效地发挥其生物学活性.因此 BMP需要与其控释载体相结合【2J.BMP的合适载体不仅能 保持蛋白质在充足的时间内在其应用位置引导骨生成j,而 且应该保持蛋自质结构的完整性和生物活性. 一 个合适的载体应当满足以下条件:?生物相容性:使宿 主不发生或仅发生轻微的炎症反应,使骨诱导的干扰因素最 小化.?生物降解性:在体内以水解的方式降解,使其与周围 的组织形成一个界面或者完全降解并完全侵入愈合组织,从 而提供适当的孔隙,而使细胞能够吸附以及在新骨中形成血 管.?可吸收性:使残余载体对于骨修复生物机制特性的影 响最小化.?方便操作性:载体应该是方便消毒,便于操作, 在受限的储存条件下保持稳定,适于商业化大规模生产,并被 监管机构的批准. 临床上可用的rhBMPs(recombinanthumanBMP-2,人基 因重组骨形成蛋白)运载装置不是很理想,因为需要消耗大 量的BMP才能达到预期的成骨效果J.为了开发出最佳的 运载系统,使其能够降低rhBMPs的消耗,并能够保持一个稳 定的释放模式,具有良好的骨引导性,科学家们也在努力探寻 作者单位:110001沈阳,中国医科大学学生处 通讯作者:陶琳E—mail:hkcmu@sina.corn 有效,简单,便宜的运载系统.目前的运载系统主要可分为四 大类: 1.1天然载体,如纤维蛋白凝胶,玻尿酸,纤维素,硫酸软骨 素,蚕丝和琼脂糖等,其中最普遍使用的是牛胶原J.这些 材料的优点是具有良好的生物相容性,缺点是天然来源,可能 传播疾病,具有免疫原性"J.其中值得一提的是煅烧骨 (SB),主要成分为羟基磷灰石(HA),作为BMP载体,它具有 明显的优点:它保留天然骨组织较均匀的三维立体孔隙.网架 结构,存在着较大的三维空间和表面积,有利于成骨细胞的黏 附,增殖;孔隙大小适合肉芽组织长入和骨,软骨的分化形成, 并可以被机体吸收降解.在BMP/SB复合材料中,BMP赋予 sB诱导能力,SB可充当BMP的载体和缓释系统,能与BMP 进行良好的复合,使材料内部的BMP分布更为均匀,并可为 新骨的形成提供支架和场所.所以它是BMP天然的良好 载体. 1.2无机材料,如钙磷酸盐,钙硫酸盐和生物活性玻璃,可以 模仿天然骨结构,做成各种形态,其网状微观结构有助于 BMP附着和BMP与靶细胞接触,能使BMP缓释的载体发挥 支架作用,便于应用.而作为BMP载体材料的一种,生物 无机材料则以它良好的生物相容性和骨传导性成为人们研究 的热点.单纯BMP被种植人体之后,会被组织液稀释及蛋白 酶分解,在局部保持有效浓度的时间非常有限,不能有效发挥 其骨诱导作用.必须有合适的载体材料与其复合,起到令其 缓释及提供骨细胞生长支架的作用. 1.3复合材料,是上面提到的材料的一种结合,这些材料取 长补短,发挥最大作用.理想的复合材料应结合成骨(细 胞),成骨诱导(生长因子)和骨传导(结构)的特性,以促进组 织再生.目前已研制出几种最新应用载体技术:陶瓷,BMP 与胶原或纤维蛋白黏合剂复合;Ot一聚酯的复合;在仅聚酯与 1』1卯勰?虬 r}}