吲哚美辛

吲哚美辛 以直链淀粉为载体制备吲哚美辛靶向及控释制剂 摘要 一系列的前体药物是由吲哚美辛与直链淀粉在室温条件下合成的，其化学结构经红外光谱和核磁共振氢光谱测得。结果明，吲哚美辛与直链淀粉是通过酯键结合。由紫外光谱测得，前体药物中吲哚美辛含量分别为含1.8，2.7，4.8，12.0，15.6和21.6毫克/克。在体外实验中，模拟胃和小肠是分别是含有猪胰酶的氯酸溶液(pH 1.2)和钠磷酸盐缓冲液(pH 6.8)。发酵系统被用来模拟结肠条件。结果表明，吲哚美辛在模拟胃液环境中几乎无法释放，但利用α-淀粉酶和脂肪酶水解前体药物可实现在模拟小肠和结肠条件下的控释。药代动力学表明T该时间下达到最大血药浓度，吲哚美辛为2.1h。但前体药物却延长为max 5.2-8.8h。与此同时，血浆中药物最大浓度由吲哚美辛的25.8微克/毫升下降至前体药物为0.5 - 7.0微克/毫升。它进一步证明前体药物可实现吲哚美辛的控释。 关键词 前体药物 直链淀粉 吲哚美辛 释放 一 引言 吲哚美辛作为典型的非甾体类抗炎药镇痛药，具有显著的解热镇痛作用，如用于治疗胃溃疡、胃穿孔。因此，实现吲哚美辛的缓控释放，以减少胃损伤和实现药物临床的可持续性，尤其是在减轻睡眠时疼痛具有重要的作用。近年来，药物设计中企图运用化学前体药物战略为生化方法克服药物传递中的重重障碍，如对组织和黏膜的破坏，水溶性差，吸收过快或排泄迅速。在这项工作中，对吲哚美辛从吲哚美辛直链淀粉前体物中的释放进行了研究。直链淀粉是一种重要的低毒性，具有良好的生物相容性和生物降解性的多糖。它在胃液中稳定，可以通过α-淀粉酶在肠道水解。因此使用直链淀粉作为吲哚美辛肠道内运输的载体。 二 材料与方法 材料 直链淀粉，DCC，DMAP和吲哚美辛，猪胰酶。 前体药物的合成与表征 直链淀粉(1.0 g)溶于50毫升二甲基亚砜(DMSO)。然后分别加入吲哚美 辛，DCC和DMAP。在室温下反应24 h后，将反应混合物过滤。用200毫升的乙醇过滤，将滤液离心。产物置于70 ?真空干燥箱24 h后得到固体产品。其化学结构经红外光谱和核磁共振氢谱分析测得。紫外分析前体药物中载药量。 药物体外释放 对胃和小肠中模拟分别是均含有猪胰酶氯酸溶液(pH 1.2)和磷酸钠缓冲液(pH 6.8)。发酵系统被用来模拟结肠条件。前体药物在不同媒介中均通氮气保护并在37?下缓慢搅拌。根据事先确定的时间间隔，紫外分析测定吲哚美辛含量。 药代动力学研究 25雄性Sprague - Dawley鼠，体重300-350克，分为5组(n = 5)。含药量为3.6毫克/千克的前体药物和吲哚美辛分别灌入老鼠胃中，在预定的时间间隔，使用肝素化注射器采自尾静脉血液。血浆通过离心收集，样品在-20?下保存直到分析。 分析方法 红外光谱测量是红外光谱仪使用KBR方法。核磁共振实验在室温下，用二甲亚砜作为溶剂进行了核磁共振光谱仪测试。紫外分光光度计是在380nm处测量的。用高效液相色谱法(HPLC)系统是用于血浆中吲哚美辛的浓度。 三 结果与讨论 吲哚美辛直链淀粉前体药物的结构分析 通过红外光谱和核磁共振光谱对前体药物的化学结构进行了表征。红外光谱吸收在1736厘米的峰是酯键的特征峰，表明了吲哚美辛与直链淀粉的连接方式。在核磁共振氢谱(图1)，它显而易见，随着吲哚美辛的增加信号从6.0增到8.0。以吲哚美辛和直链淀粉装载重量比(毫克/克)定义为吲哚美辛的载药量，由紫外光谱测得。因此，6份前体药物分别被命名为前药-1.8，前药-2.7，前药-4.8，前药-12.0，前药-15.6和前药-21.6。前体药物代号表示载药量。 药物体外释放 前体药物缓缓加入模拟胃媒介中在在37?下搅拌3小时，所有前体药物的 释药量均大于2,。另一方面，前药37?下在模拟中的小肠和结肠中分别缓慢释放6和36小时。累计释放的前体药物，除了前药-21.6在模拟环境中均有30-90,和10-65,释药量。这些结果表明前药在模拟胃中几乎无法释放，但利用α-淀粉酶和脂肪酶在模拟小肠和结肠条件下水解可以控制吲哚美辛的释放。这不仅有利于减少胃损伤，而且还实现了药物临床的持续性。另一方面，它说明吲哚美辛的释放程度依赖前药的肿胀，受限于吲哚美辛低水溶解度。结果表明，前药良好的溶胀性能很容易遭到α-淀粉酶和脂肪酶的破坏，然后释放吲哚美辛。 药代动力学研究 药代动力学研究是根据血浆中前体药物和吲哚美辛的浓度进行有关的毒性和有效性研究。药代动力学曲线在如图5，部分药代动力学见表1。结果表明，吲哚美辛达到峰浓度的时间为2.1小时。前体药物-1.8 ，前药-2.7，前体药物-4.8和前体药物-12.0分别被延长至5.3，6.1，8.8和5.2小时。同时，最大血药浓度由吲哚美辛的25.8微克/毫升分别下降至前体药物的7.0，3.6，2.2和0.5微克/毫升。它进一步证实了前药可实现吲哚美辛的控制释放。由前体药物-1.8的AUC值几乎具有吲哚美辛相等的良好溶胀性，这意味着它们的生物利用度几乎是一样的。 四 结论 这一系列的前体药物是在室温下合成的。根据红外光谱和核磁共振氢光谱表明吲哚美辛与直链淀粉是通过酯键结合的。根据紫外光谱测得前体药物中吲哚美辛的含量分别为1.8，2.7，4.8，12.0，15.6和21.6毫克/克。在体外实验表明吲哚美辛在模拟胃液中几乎无法释放，但可以在模拟小肠和结肠中控制释放。药代动力学分析进一步证明，前药可实现吲哚美辛的控制释放。因此，吲哚美辛直链淀粉前药适用于肠道的靶向及控释。 致谢 这项工作得到了中国国家自然科学基金会的(20574089，20676155)及来自归国华侨科学基金研究会国家教育部中国学者的支持。 参考文献 1. Hardman J G, Gilman A G, Limbird L E (1996) The pharmaceutical basis of therapeutics. McGraw-Hill, New York 2. Zhang Y, Chu C C (2002) Biodegradable dextran–polylactide hydrogel networks: Their swelling, morphology and the controlled release of indomethacin. J Biomed Mater Res 59: 318-328 3. Ye S, Wang C, Liu X, Tong Z (2005) Deposition temperature effect on release rate of indomethacin microcrystals from microcapsules of layer-by-layer assembled chitosan and alginate multilayer films. J Control Release 106: 319-328 4. Stella V J, Himmelstein K J (1980) Prodrugs and site-specific drug delivery. J Med Chem 23: 1275-1282 5. Lambert D M (2000) Rationale and applications of lipids as prodrug carriers. Eur J Pharm Sci 11: S15-S27