[推荐]大黄廑虫丸治疑问杂症

病例观察，由单纯观察其I临床疗效发展到疗效机制探讨;剂型也由单一的丸剂变更为胶囊、片剂、膏剂，使其服用更为方便。然而，我们也注意到有一些问题尚待解决 如，本方并非单纯一活血化瘀方，从方剂中药物组成可 以看出，该方由补虚、活血、逐瘀三部分药物组成，补虚药如地黄、芍药、甘草等，活血药如大黄、桃仁等，逐瘀药如鹰虫、水蛭、蛴螬、虻虫等。因而，本方应为攻朴兼施、缓中朴虚的典型方剂。然而许多临床观察仅仅把本方作为一个单纯的活血化瘀方剂来进行研究，未能对本方的其他功效进行相应的研究;同时(也缺少与其他活血药物或方剂的对照，因而在揭示其配伍机制方面有所欠缺。此外，在观察指标的 选择方面(多局限于西医指标(而对于中医证候指标则观察较少，这对于研究本方确切疗效机制不利在我们对慢性粒细胞性自血病(Chronic Mye1(ogenous Leukemia，cML)的临床研究中发现，cML主要病机在于“虚、毒、瘀”三方面，病程越长，虚证越明显，面血瘀则贯穿于整个病程 (30)，在治疗上当攻补兼施，缓中补虚。文献报道大黄鹰虫丸对于CIML效果较好(尤其对于缩小肝脾效果显著。但未能进, 步阐明其治疗CtML的机制，因此我们拟对大黄廑虫丸治疗CML做进一步的临床研究。在观察指标的选择上，一方面选择一些与CML发病、治疗、疗效有密切关系的客观指标，以 从西医学方面来阐述大黄廑虫丸治疗慢粒的机制;另一方面也要选择中医临床证候指标，以对其中医疗效机制做进一步的探讨。在历代文献当中，对本方的缓中朴虚及其适应证中 的“干血”实质争议较大。所以在临床研究中，应当对其缓中朴虚之确切机制及“千血”实质加以探讨 在对证的研究过程中，虚证 血癖证已有了比较公认的诊断，在临床观察rfl。 加以运用，可以避免一些主观因素的影响。 大黄蛰虫丸的现代作用机制 大黄蛰虫丸 由12味中药组成。本方剂主药主要包括草木药(熟大黄、桃仁、干漆)和虫类药(蛰虫、虻虫、水蛭、蛴螬)。前者可以活血祛瘀，攻热下血，以通血闭;后者则有破血逐瘀，化瘀去积，散脉通经的功效。虫类药与草木药形成双重作用，发挥祛瘀活血，通络营卫的协同功效。而辅药中的地黄、白芍、甘草等又能滋养血脉，缓急止痛。诸药调和，正如著名中医尤在泾在其《金匮心典》中所言:“润以濡其干，虫以动其瘀，通以去其闭”。本方以通为补，祛瘀生新，缓中补虚。主要用于五劳虚极所致正虚而致血瘀之证。现代临床诊治中内外妇儿皮肤各科均有应用，可谓经典的破血逐瘀之圣药。自从上世纪80年代开始，逐渐应用现代研究和技术对其功用及机理进行更为深入的探讨。本文结合当前多方面临床应用的实验，重在总结该方剂的作用机 制。 1 对机体的免疫调节作用 近20余年来的临床报道发现，该方在治疗慢性肝炎、慢性肾炎、糖尿病肾病、骨关节病、子宫内膜异位症、多种恶性肿瘤等多种与免疫失调相关的疾病方面具有明显优势，另对心绞痛、高脂血症、慢性浅表性胃炎、前列腺增生症、慢性阻塞性肺疾病等也有较好的疗效。同时，诸多研究[1-3]认为，活血化瘀疗法有利于调节机体免疫功能。而本方由活血逐瘀、养阴扶正及清热等功效的中药组成(大黄、蛰虫、桃仁、虻虫、水蛭、蛴螬、干漆可活血化瘀;芍药、地黄可养血补虚)，因此可以推测，本方具有直接或间接的免疫调节作用。大量中药药理报道也证实了大黄能增强单核细胞的吞噬功能, 使受损组织重建和修复;黄芩对自身免疫性疾病有抑制作用, 蛰虫有抑制结缔组织增生, 消肿块作用等作用。特别是李俊莲[4]在其实验中也证明了该方的免疫增强作用。高峻钰、孔繁林、亓勇等[5-7]认为，在慢性肾病、子宫内膜异位症和肝癌中DHZCW均起到不同程度的免疫调节作用。它不仅影响损伤后胸腺和脾脏重量和结构，可以降低外周血和脾细胞悬液中调节性T细胞亚群CD4+CD25+，发挥免疫调节作用。同时还可以降低胸腺和脾脏组织和淋巴细胞中IL-4mRNA、IFN-γmRNA的表达。此外，蛰虫有促红细胞免疫功能;大黄、白芍可提高巨噬细胞的吞噬作用，而甘草对其具有双向调节作用;干地黄、白芍总苷能促进脾淋巴细胞的增殖。因此，DHZCW可能主要 通过细胞免疫调节，来实现对机体免疫功能的影响。另有报道[8]，DHZCW能清除肝内沉积的免疫复合物，升高白蛋白/球蛋白比例，达到增强免疫功能作用。 目前，DHZCW抗恶性肿瘤作用的研究不断取得进展。主要适用于消化道恶性肿瘤(肝癌、胃癌、食道癌、大肠癌等)、肺癌、白血病以及妇科肿瘤(宫颈癌、子宫肌瘤、葡萄胎等)。刘寒英[9] 、钟志贵[10]等认为，DHZCW治疗恶性肿瘤的主要机理不仅通过增强病人的细胞免疫机能，提高宿主抗肿瘤能力，并减缓肿瘤的发展，增强病人的抗感染能力，减少病人感染次数。恶性肿瘤晚期必然虚极赢瘦，内有干血，符合虚劳瘀血的证治，故可选用DHZCW治之。笔者认为，治疗恶性肿瘤的机制可能是多方面综合作用的结果:?增强机体免疫力，减少机体炎症反应;?重建肿瘤硬变实质，改善周边循环，防止肿瘤扩散;?消除患者加速恶化的症状，缓解心理负担，重建病愈信心等。 2 调节心血管功能作用 张殿增等[11,12]动物实验证明，DHZCW能增加正常小鼠和垂体后叶素诱发的心肌缺血小鼠的心肌血流量，可能具有扩冠脉作用;还可通过抑制血小板聚集和粘附，解除冠脉痉挛。现代药理研究认为，大黄蛰虫草丸中的大黄、黄苓、甘草可降低血压，血清胆固醇及毛细血管通透性;地黄、白芍能增加组织血流量，加强心肌收缩，升高血压;桃仁、干漆、蛰虫、虻虫、水蛭、蛴螬有抗凝血作用;大黄、地黄、白芍又能促进血液凝固。现代 临床研究报道[13-16]，DHZCW有助于治疗高血压、妊娠高血压综合征、高血压脑病等，具体机制尚并不清楚，可能与心肌和血管壁的重构，微循环得以改善通瘀，心血管重新接受血小板等细胞释放的血管活性因子作用等有关。但迄今尚缺乏有力的实验依据。此外，DHZCW也可以改善糖尿病微血管病变和肾小球肾炎所致的血压升高。 3 改善血液流变学作用 张殿增[11,12]、等在血瘀症动物模型上研究大黄蛰虫丸对其微循环影响。结果发现，DHZCW可使血淤证动物肠系膜微血管的血液流态、流速及流量明显改变;血细胞聚集和附壁现象减少;毛细血管开放数及其管径明显增加;血液粘度明显降低，血管壁内膜的通透性亦明显降低。而蛰虫、水蛭、虻虫、大黄、地黄等味药，具有扩张毛细血管，解除小动脉痉挛，降低血液粘度功效。据廖福龙[17]研究发现大黄有抗血小板聚集和抑制TXA2合成的作用;黄芩对TXA2和PGI2合成均有抑制作用，但对TXA2的抑制作用更强;水蛭所含有的水蛭素是特异性 凝血酶抑利剂，有强的抗凝和抗栓作用;地黄、蛰虫、虻虫和水蛭等具活化纤溶系统和祛除陈旧性淤血及血栓的作用。因此DHZCW有可能通过改变TXA2/PGI2的比例，保护和调节内皮细胞，抑制血小板聚集和黏附、促进血栓溶解等过程来改善微循环。佟丽[18]等报道，DHZCW可以显著增高血浆t-PA活性，而对PAI活性不影响，提示在调节纤溶系统功能中发挥重要作用。这些对于心 血管病、心肌梗死、脑血管病、糖尿病微血管病、妇科病、慢性肝病肾病、肿瘤转移等疾病的疗效，特别是改善血液流变学指标做出了一定的合理解释。 4 护肝及抗组织纤维化作用 邓晓舫[19]通过对264例慢性肝病疗效的观察，发现该药对抗肝损伤作用强大，改善肝功能快，ALT、AST、GGT等稳步下降，白蛋白逐步升高，球蛋白下降，腹胀、腹泻、胁痛等症状迅速减轻或消失，肝脾回缩。胡义杨[20]等报道，DHZCW在抗损伤护肝方面优于秋水仙碱，在抗肝纤维化、抑制肝脏结缔组织增生、降低肝组织胶原方面有一定作用，但逊于秋水仙碱。龙庆华[21]等联合检测126例使用DHZCW治疗的患者肝纤维化的血清透明质酸(HA )，层粘连蛋白(LN ) ，?型前胶原肽(P-?-P) 指标，结果治疗组在应用大黄蛰虫丸1 个月后HA、LN、P-?-P 3 项指标便开始下降，二三个月后继续降低，与对照组比较，有极显著性差异。潘志恒[22]等在使用DHZCW治疗慢性病毒性肝炎、肝硬化半年后，患者血清肝功能、生化和肝纤维化标志物明显改善，反映肝细胞代谢功能的核素肝细胞显像等指标亦明显改善。此外，也有报道DHZCW对脂肪肝、胆汁淤积症等疾病治疗效果较好。 当前DHZCW抗肝纤维化的作用机制主要集中在保肝护肝和促进细胞外基质降解两个方面。笔者综合诸多文献，保肝护肝作用一般包括:?改善肝脏微循环，消退门脉高压、腹水或黄疸;?抗炎抗病毒，抑制组织增生;?改善肝细胞 代谢功能，促进胆汁的分泌与排泄;?抑制胆固醇，甘油三脂合成，阻止胆固醇在肝脏的沉积等。同时清除沉积在肝内的胶原，促进细胞外基质(ECM)的降解，是DHZCW抗肝纤维化，逆转慢性肝病的关键所在。ECM的组成包括胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖和弹性硬蛋白。肝纤维化时，间质内胶原异常沉积，超过正常数倍，因而常会压迫肝血窦而阻碍血流及代谢物排泌，或者激活肝内枯否细胞等炎症细胞，释放大量炎症因子和细胞因子，启动肝星状细胞(HSC)向肌成纤维母细胞(MFB)转化。在肝脏中，IV.C(?型胶原)主要分布于小叶血管和胆管的基底层，而且还分布于汇管区的成纤维细胞周围及正常肝血窦的Disse腔中，是基膜的核心部分,其含量增加表示肝纤维化处于活状态[23]。HA(透明质酸)为糖胺多糖类物质，由间质细胞合成，构成具有组织特异性的细胞外基质。在ECM虽然含量甚微，但主要通过肝窦内皮细胞摄取和降解。肝细胞受损后，多种细胞因子特别是转化生长因子β1(TGF-β1)介导的细胞相互作用激活肝窦内皮细胞，使HA 合成增加。另一方面，肝内皮细胞及基膜上的HA受体数量减少且功能受损，HA清除率下降。随着肝纤维化程度的进展，HA的增高与组织学病变的严重程度呈正相关[24]。LN(层连蛋白)是基膜中特有的一种非胶原糖蛋白，在正常肝组织含量极微，也是基膜的主要成分。肝纤维化时,LN 在肝窦周隙沉积增加,与胶原一起引起肝窦毛细 血管化,从而使门脉压升高。肝窦毛细血管可能是门静脉高压形成的主要物质基础之一，因而血清LN升高在某种程度上反映肝窦毛细血管化的程度及门管区纤维化范围[25]。此外，ECM的降解也与基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物TIMPs有关[26,27]。MMP可以促进胶原的降解，在肝纤维化的逆转中起到十分重要的作用。 DHZCW抗组织纤维化作用，不仅表现在抗肝硬化，缩小肝癌结节，也表现在抗肾间质纤维化[28]，促进子宫内膜异位症和子宫腺肌病纤维结节包块的吸收[29]。在其它慢性增生性疾病如动脉粥样硬化、慢性胃炎、慢性前列腺炎、慢性胆囊炎、慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、乳腺增生症、增生性皮肤病和恶性肿瘤等疾病中，都有减少纤维组织增生，阻止纤维化发展，促进纤维组织降解的作用。 5 降血脂及抗动脉粥样硬化作用 DHZCW抗动脉粥样硬化作用，已得到肯定[12，31]。张殿增等研究发现，大黄蛰虫丸能降低高脂血症患者和实验性高脂血症动物的TG和TC，但对血清HDLc无显著影响;也可能通过抑制胶原合成代谢使动脉粥样(As)斑块减少或促进其消退。黄焱明等[30]在观察研究大黄蛰虫丸对高脂血症患者及家兔实验性高脂血症的降脂作用实验中证明，DHZCW能降低高脂血症患者血清甘油三酯、总胆固醇， 同时能使全血比粘度、全血还原粘度和纤维蛋白原水平下降。降低家兔实验性高脂血症血清总胆固醇、甘油三酯、β-脂蛋白的含量及全血比粘度、血 浆比粘度。对高密度脂蛋白及其亚类的影响不明显。最近李静莉等[31]动物实验结果显示，与模型对照组相比，大黄蛰虫丸组TG、apoB水平轻度降低，apo AI水平升高，但统计学无显著性差异(P>0(05);TC、LDL(C、HDL-C水平无明显变化，说明大黄蛰虫丸对As模型家兔血脂无明显影响，但能降低As模型家兔血清MDA(丙二醛，反映体内脂质过氧化水平)水平。认为高脂本身不足以促发AS，脂蛋白被氧化修饰后才具有明显致病作用，尤其是LDL被氧化为OX,LDL。OX,LDL具有细胞毒作用，损伤内皮细胞，刺激内皮细胞释放趋化因子、黏附因子等，刺激VSMC增殖和迁移。这提示抑制脂质过氧化可能是DHZCW抗AS的机制之一。但对于降脂作用是否能在慢性肾病和肾病综合症中发挥作用，尚未统一认识[32，33]。 大黄蛰虫丸中单昧药药理研究表明:水蛭粉能显著降低高脂血症患者的TC、TG， 防治实验性高脂血症，促使As斑块消退[34];大黄能明显降低高脂血症患者TC 和TG[35];蛰虫亦具有调脂作用，使血浆HDLc/TG比值显著增高 [36]。因此DHZCW降低血脂和血液粘度的功效，可能是诸药协同作用的结果。 6 DHZCW的其它作用 除以上药理机制外，DHZCW还有其它诸多的功效。?化痰平喘:卢立广[37]通过对大黄蛰虫丸加减治疗支气管哮喘46例临床观察，认为该方剂有通腑逐瘀、理气化痰、扶正平喘之效，是方中大黄、桃仁、白芍、黄芩通腑活血、泄热平喘;地鳖 虫破血逐瘀;麻黄、杏仁宣肺平喘;薤白、柴胡行气通阳;黄芪益气补肺以及甘草调和诸药的结果。?清热抗炎抗病毒:体外试验证明，大黄煎剂对乙肝表面抗原(HBsAg)有明显抑制作用，在体内可激发机体产生干扰素，提高抗病毒能力.王为群等[38]用中医药大黄蛰虫丸配合除湿解毒、健脾益肾的中草药治疗276例HBsAg携带者发现，能显著抑制乙肝病毒的复制，促使乙肝病毒指标HBsAg、HBeAg、HBV DNA、抗-HBc IgM 转阴.?镇静镇痛抗惊厥:现代研究方中干地黄、白芍、甘草、桃仁有滋阴养血、缓急止痛作用;黄芩有抗菌消炎、镇静、解热作用。除了这些药物组分可能直接发挥效应外，DHZCW各组分间的协调作用，也间接消除了神经系统功能的紊乱。本方已在治疗急性脑中风和脑梗塞方面取得了一定的经验和研究成果。戴高中等[39]发现中药大黄蛰虫丸治疗脑出血模型组的Glu(谷氨酸)、Asp(天冬氨酸)和GABA(γ-氨基丁酸)含量明显降低于脑出血模型组，提示大黄蛰虫丸能抑制兴奋性氨基酸(Glu、Asp)的释放，纠正兴奋性氨基酸(EAA)/抑制性氨基酸(IAA)失衡，从而达到减轻脑组织损害的作用。?除腐生肌除瘀生新:DHZCW不仅可以活血破瘀，祛瘀生新，促进瘀血肿块的消散和吸收;还可以祛腐生肌，有效控制创面感染，促进创面愈合。一般用于外伤骨折、恶性肿瘤手术前后等，? 降血糖:DHZCW可用于糖尿病并发症的防治。仝小林[40]认为中医降糖首先是直接 降糖，苦寒的中药有效，比如黄连、黄岑、黄柏等;其次是间接降糖，清热源、畅气机、糖络并治。通过降血压、降血脂和降低血液粘滞度，而达到益气健脾、疏肝解郁、化痰通腑、活血化瘀等而消解虚劳至极。因此，DHZCW不仅可以用来预防糖尿病慢性并发症，还可以治疗晚期并发症。 7 研究问题及展望 DHZCW在临床各科的广泛应用，不仅为古方新用药方提供了广阔应用的前景，也为利用现代科学技术逐渐深入研究中医中药机理奠定了良好的基础。目前，中医药研究存在的问题还很多，使单方或复方药的研究进展十分缓慢。中、西医理论的不可弥合，使发源于西方的大量现代科学技术无充分的用武之地;基于国内医药研究人员比较分散、独立操作较多，导致大量研究缺乏延续性和继承性;由于科研经费的贫乏和科研条件的简陋，导致研究常常难以深入，跨年度大资源浪费严重等等。这些问题的存在，致使现代中医药的研究更易限于临床的观察和表浅的探讨，所得的结论缺乏足够而较全面的有力证据。而另一方面，无法坚持的盲目趋鹜又屡屡出现，不仅造成大量资料的重复，更阻滞了科学研究的创新发展。对于DHZCW的机制研究，目前还处于表浅探讨或者宏观认识的阶段，或者是限于体外和动物实验阶段，还有很多问题未曾解决。它究竟在机体内有哪些成分在发挥效应,复方中的各种组分间在机体内如何进行协调作用,它们有什么样的靶点又是如何达到靶点等等,因 此，继续利用现代生物学技术和方法，结合西医理论成果，探索DHZCW药物的具体作用机制，进一步拓展DHZCW的广泛临床应用前景，依然是今后科研的重要任务。 大黄蛰虫丸出自《金匮要略?虚劳》，言:“五劳虚极赢瘦，腹满不能饮食，食伤，忧伤、饮伤，房室伤，饥伤，劳伤，经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目暗黑，缓中补虚，大黄蛰虫丸主之。”本方组成共12味药物，以地黄、芍药、甘草和养其虚;大黄 (蒸)、桃仁、干漆、虻虫、水蛭、蛴螬、蛰虫大队活血消瘀;配杏仁、黄芩，服法依原书所载“上十二味，末之，炼蜜和丸小豆大，酒饮服五丸，日三服。” 从条文看,此虚劳病人主要的症状是腹满不能饮食、肌肤甲错、两目黯黑。而此病虚实夹杂,虚劳为本,瘀血为标。虽急则治其标,但又不能用骤泻法,故提出“缓中”二字。即缓其瘀血在里之急。一个“缓”字体现了四个方面的意义:一是言治法,要缓而图之;二是言组方,攻逐瘀血而不可太过;三是言剂型,丸者缓也;四是言服药方法,小剂量服用。此时在以活血祛瘀为主的同时,不能忘记补虚,故大黄蛰虫丸中,又以干地黄、芍药、甘草等养血补血,虚实并治,不像下瘀血汤、抵挡汤、抵挡丸等纯以攻逐瘀。 所以虚劳病是指脏腑元气虚损、阴阳气血俱虚的一类慢性衰弱性疾患,现代医学的许多疾病如尿毒症、慢性肝硬化、再生障碍性贫血、白血病、结核病、恶性肿瘤后期等皆可表现虚劳现象。